恩拉霉素場與技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r

1、恩拉霉素市場與技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r 一、 概況 恩 拉 霉 素 (Enramycin)(Enramycin) 是 由 土 壤 中 分 離 出 來 的 放 線 菌Streptomyces Streptomyces fungicidiousNO.B5477 fungicidiousNO.B5477 發(fā)酵產(chǎn)生的一種由不飽和脂肪酸和十幾種氨基酸結(jié)合成 的多肽類抗生素。該藥丁 19661966 年由日本武田藥品工業(yè)株式會社研發(fā)，19741974 年在 日本正式注冊，其后在許多國家被注冊和廣泛使用。19931993 年, ,我國農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)該 藥在我國注冊。20052005 年, ,國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)與美國先靈葆雅動物保

2、健品有限公司 (Schering Plough (Schering Plough AnimalHealth Corp.AnimalHealth Corp.) )開始合作生產(chǎn)恩拉霉素預(yù)混劑。它對革 蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抑制作用，長期使用后不易產(chǎn)生抗藥性。它能改變腸道內(nèi)的 細(xì)菌群落分布，有利丁飼料營養(yǎng)成份的消化吸收，促進(jìn)動物增重和提高飼料利用 率，因此被世界上許多國家推薦作為抗生素促生長劑。恩拉霉素不易被吸收，故 殘留畜禽體內(nèi)較少。建議肉雞飼料每噸添加 1 1- -1010 克(效價)，仔豬料添加 2.52.5- -20 20 克/噸。產(chǎn)蛋期禁用，無停藥期的規(guī)定。 恩拉霉素為多肽類抗生素，其抗菌作用

3、機(jī)理是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。恩拉 霉素對革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的活性，特別是對腸道內(nèi)的有害梭菌有很強(qiáng)的抑殺作 用，對革蘭氏陽性菌的最小抑菌濃度(MIC)(MIC)為 0.30.33.12g /ml3.12g /ml。恩拉霉素還可通 過抑制腸道中有害細(xì)菌的生長和繁殖來改變腸道內(nèi)的菌群平衡， 飼料中營養(yǎng)物質(zhì) 的吸收和利用增加。長期使用恩拉霉素，細(xì)菌對其也不易產(chǎn)生耐藥性，恩拉霉素 與其他抗生素之間也不產(chǎn)生明顯交義耐藥 二、 恩拉霉素的特點 2.12.1 恩拉霉素多由3030 多個氨基酸片段組成，不同來源多肽的氨基酸序列具有較 強(qiáng)的保守性且具有以下共同特點： (l ) N(l ) N 端由堿性氨基酸片段組

4、成； (2)(2) C C 端均酰胺化； (3)(3) 絕大多數(shù)多肽在第 2 2 位均為 Trp,Trp,它對殺菌活性至關(guān)重要； (4)(4) 它們具有較廣的殺菌譜 2.22.2 作用機(jī)制： 恩拉霉素的作用機(jī)制與傳統(tǒng)抗生素有很大的不同。目前，關(guān)丁恩拉霉素的作用機(jī) 制主要包括以下幾種： (1)(1) 離子通道的形成； (2)(2) 抑制細(xì)胞呼吸； (3)(3) 抑制細(xì)胞外膜蛋白的合成； (4)(4) 抑制細(xì)胞壁的形成。其中大多數(shù)學(xué)者贊成第 1 1 種作用機(jī)制。 2.32.3 離子通道的形成 恩拉霉素分子的構(gòu)成氨基酸中大多數(shù)為帶正電荷的氨基酸，分子通過正電荷 與細(xì)菌胞漿磷脂分子上的負(fù)電荷形成靜電吸

5、附而結(jié)合在脂質(zhì)膜上，繼之，恩拉霉 素分子中的疏水端借助分子鏈的柔性插入到質(zhì)膜中，進(jìn)而牽引整個分子進(jìn)人質(zhì) 膜，擾亂質(zhì)膜上蛋白質(zhì)和脂質(zhì)原有排列秩序，再通過恩拉霉素分子間的相互位移 而聚合形成跨膜離子通道。關(guān)丁離子通道形成的具體過程，不同研究者提出了幾 種不同模式。但離子通道的形成在抗菌活性中具有重要作用。 2.42.4 應(yīng)用研究 恩拉霉素具有廣譜殺菌作用，相對分子量較小。熱穩(wěn)定、水溶性好等優(yōu)點， 更為重要的是恩拉霉素對真核細(xì)胞幾乎沒有作用，僅僅作用丁原核細(xì)胞和發(fā)生病 變的真核細(xì)胞。在目前不少病原菌對原有抗生素逐步產(chǎn)生耐藥性，尤其是肉用動 物長期使用抗生素受到嚴(yán)格檢查和批評的今天，恩拉霉素功能的了解

6、以及設(shè)計一 種方法來調(diào)節(jié)動物體內(nèi)的功能便顯得極為重要。添加和停用恩拉霉素對斷奶仔豬 生長性能，試驗表明，日糧中添加 5 520 mg/kg20 mg/kg 的恩拉霉素對仔豬具有一定的促 生長作用；停用恩拉霉素并受到應(yīng)激的條件下會降低斷奶仔豬消化酶活性，損壞 腸黏膜結(jié)構(gòu)，降低仔豬消化吸收功能。 三、恩拉霉素預(yù)混劑優(yōu)點 1 1、 飼料內(nèi)微量添加恩拉霉素就可起到良好的促進(jìn)生長和顯著提高飼料報酬 的效果。 2 2、 無論在有氧和厭氧重要重要條件下，恩拉霉素都能對革蘭氏陽性菌顯示 良好的抗菌作用。 恩拉霉素對產(chǎn)氣英膜梭狀芽胞桿菌作用極強(qiáng)，該菌是引起豬雞生長抑制和壞 死性腸炎的主要病因。 3 3、目前恩拉

7、霉素尚無交義耐藥性。 4 4、 恩拉霉素產(chǎn)生耐藥性非常慢，目前尚未分離到對恩拉霉素耐藥的產(chǎn)氣英 膜梭狀芽胞桿菌。 5 5、 因為恩拉霉素在腸道內(nèi)不吸收，所以不必?fù)?dān)心藥殘問題，也無停藥期。 6 6、 恩拉霉素在飼料內(nèi)性能穩(wěn)定，即定在加工顆粒料過程中仍保持活性。 7 7、 恩拉霉素可減少雞排稀糞的情況。 8 8、 恩拉霉素能抑制產(chǎn)氨微生物，因而可降低豬雞腸內(nèi)和血液內(nèi)氨的濃度， 從而降低畜舍中的氯氣濃度。 9 9、 恩拉霉素可減輕球蟲病的臨床癥狀，可能是由丁恩拉霉素對繼發(fā)感染的 厭菌有極強(qiáng)的抑制作用 1010、 不畬阻磔 S&S&物的嗜口性。 1111、 毒性桎低。 1212、 在銅

8、料中的安定性非常良好，由丁 口服不被腸管吸收，因而不會引起動 物性食品藥物殘留問題；正因為如此，目前該產(chǎn)品在世界許多國家被推薦為抗生 素促生長劑用； 四、恩拉霉素發(fā)展進(jìn)程 抗生素自首次以低濃度添加到動物飼料中用丁促生長至今已有近 6060 年的歷 史。今天，抗生素飼料添加劑在發(fā)揮促進(jìn)動物生長和改善飼料利用率的同時，也 產(chǎn)生了許多問題，特別是耐藥性的產(chǎn)生和動物性食品中藥物殘留已引起社會廣泛 關(guān)注。由丁藥物殘留和耐藥性問題，許多傳統(tǒng)抗生素被限制使用。恩拉霉素作為 一種新型肽類抗生素，具有廣譜、無殘留、不產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點，很可能成為新 型抗生素的來源。作為專用的抗生素類飼料添加劑，恩拉霉素由丁其良好

9、促生長 效果，以及在公共方面的安全性，至使其在促進(jìn)動物生長方面的應(yīng)用正日益受到 關(guān)注。 恩拉霉素作為肽類抗生素即使在胃這樣低 pHpH 條件下也表現(xiàn)出很高的穩(wěn)定 性，能抑制革蘭氏陽性菌的活性，而且具有抑制梭狀芽抱桿菌和桿菌類菌屆形成 芽抱的能力?？咕囊话愣加泻芨叩臒岱€(wěn)定性，是動物飼料理想的防腐劑替代 品。 飼用抗生素類生長促進(jìn)劑早在 2020 世紀(jì)5050 年代就開始使用，伴隨著抗生素類 促生長劑的廣泛使用，由此帶來的問題或爭論也越來越受到人們的關(guān)注，主要就 是藥物殘留和耐藥性問題。也有人認(rèn)為動物長期使用低劑量的抗生素會對人類健 康造成危害，但尚缺乏足夠的依據(jù)。歐盟仍迫丁消費者和醫(yī)學(xué)方面的壓

10、力，最終 采用了 “預(yù)防原則” (precaution prin precaution prin cope) , cope) , 丁 19971997 年和 19991999 年禁止在 飼料中添加螺旋霉素、維吉尼業(yè)霉素、桿菌肽鋅和泰樂菌素。只有動物飼料專用 的消化增強(qiáng)抗生素黃霉素、恩拉霉素、鹽霉素和莫能霉素被保留下來繼續(xù)作為飼 料添加劑使用，同時還嚴(yán)格限制了不同動物不同生理階段的使用劑量。 有人對多年來抗生素在豬飼料中的應(yīng)用效果分析表明：飼料中添加抗生素，豬的 生長速度平均提高 4%,4%,飼料消耗降低 3. 5%3. 5%。如果從飼料中完全去除抗生素， 可能會產(chǎn)生以下影響：動物生產(chǎn)性能降低；

11、飼料消耗增加；死亡率增加；防病、 治病費用增加；淘汰率增加；更多的質(zhì)量問題等。要解決這個問題，最有效的手 段之一是研究抗生素新品種。目前研究證實，恩拉霉素通過一種特殊機(jī)制殺滅病 原菌，具有廣譜、不產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。對恩拉霉素的研究開發(fā)已成為世界上研 究抗生素新產(chǎn)品的前沿性課題，隨著研究的深入，人們相繼發(fā)現(xiàn)這類多肽抗生素 還具有抗寄生蟲、病蠹、癌細(xì)胞等功能，尤其是隨著這類多肽物質(zhì)在醫(yī)藥學(xué)上的 應(yīng)用。 五、恩拉霉素飼料添加劑應(yīng)用的優(yōu)勢及前景 抗生素肽類飼料添加劑-恩拉霉素是目前飼料添加劑中廣泛使用的抗生素種類之 一，其分子結(jié)構(gòu)中基本組成單位是由多種氨基酸組成的肽鏈。大量研究資料表 明，抗生素肽在沸

12、水煮 30 min30 min 仍不變性失活，能耐受飼料制粒時的高溫作用； 規(guī)?；l(fā)酵生產(chǎn)抗生素肽時經(jīng)高溫濃縮工序，可充分殺滅菌體而不導(dǎo)致抗生素肽 失活，產(chǎn)品在應(yīng)用后不會出現(xiàn)工程菌的擴(kuò)散而導(dǎo)致環(huán)境生態(tài)問題；肽類抗生素作 為飼料添加劑對革蘭氏陽性菌有強(qiáng)烈的抑制作用，對革蘭氏陰性菌的抑制作用較 弱，能夠促進(jìn)畜禽生長，提高飼料利用率，在腸道內(nèi)抗生素肽幾乎不被吸收，僅 在消化道內(nèi)發(fā)揮作用，動物采食后在體內(nèi)一般無殘留，在飼料中長期添加肽類抗 生素，細(xì)菌不易獲得耐藥性，使用效果穩(wěn)定，屆無蠹副作用、無錢留、無致細(xì)菌 耐藥性的一類環(huán)保型飼料添加劑。試驗研究表明，抗生素肽用作畜禽及水產(chǎn)飼料 添加劑，代替抗生素預(yù)

13、防及治療仔豬白痢及雛雞白痢有明顯效果，對豬大腸桿 菌、門氏菌、金黃葡萄球菌、綠膿桿菌及白色含珠菌均有明顯殺菌作用。因此， 抗生素肽新產(chǎn)品具有良好的社會效益和環(huán)境效益，很可能成為新型抗生素的來 源。 六、 國內(nèi)生產(chǎn)情況 目前國內(nèi)只有浙江海正藥業(yè)和山東勝利股份生產(chǎn)該品種。海正藥業(yè)公司從 20072007 年開始生產(chǎn)恩拉霉素，該項目收入從 40004000 萬元增長至 20092009 年的1.61.6 億元，從 2007 2007 年開始以年均 40%40%勺增長率給海正藥業(yè)帶來業(yè)績高額回報，20102010 年海正藥業(yè)繼續(xù) 擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，至 U 2010U 2010 年 6 6 月達(dá)到月產(chǎn) 500500 噸