20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(南京)

1、.Outlinen生物統(tǒng)計學在臨床試驗中的必要性生物統(tǒng)計學在臨床試驗中的必要性n臨床試驗生物統(tǒng)計的三個基本要求臨床試驗生物統(tǒng)計的三個基本要求n臨床試驗統(tǒng)計學的基本考慮臨床試驗統(tǒng)計學的基本考慮q整個臨床試驗的基本考慮整個臨床試驗的基本考慮q試驗設計中的基本考慮試驗設計中的基本考慮q試驗進行中的基本考慮試驗進行中的基本考慮n數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理n統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析.一、必要性n應用統(tǒng)計學原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排。n最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量以及對試驗結(jié)果進行科學合理的分析n在保證試驗結(jié)果科學、可信的同時，盡可能做到高效、 快速、經(jīng)濟.一、必要性n生物統(tǒng)計學作為一種方法學，應當

2、貫穿在新藥臨床試驗方案的設計、數(shù)據(jù)的收集與整理以及統(tǒng)計分析整個過程中。n正確運用統(tǒng)計分析方法必須基于良好的設計和科學的研究過程，企圖在試驗后應用統(tǒng)計分析方法去彌補設計中的缺陷是不可能的.二、生物統(tǒng)計的三個基本要求1 生物統(tǒng)計學專業(yè)人員 必須為有資格的生物統(tǒng)計學專業(yè)人員參加臨床試驗，所謂有資格系指經(jīng)過培訓、具有經(jīng)驗，足以貫徹生物統(tǒng)計指導原則，且負責試驗的統(tǒng)計工作，生物統(tǒng)計學專業(yè)人員必須自始至終地參與整個臨床試驗工作。2 統(tǒng)計方法 要求使用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計分析方法。3 統(tǒng)計軟件包 國內(nèi)外公認的統(tǒng)計軟件包。.二、生物統(tǒng)計的三個基本要求n參與試驗方案的制定和修訂;n參與病例報告表(CRF)的設計;n指

3、導多中心雙盲臨床試驗的標準化操作;n負責數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制;n負責制定統(tǒng)計分析計劃;n完成臨床試驗資料的統(tǒng)計分析;n提供試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析報告和解釋;n協(xié)助主要研究者完成臨床試驗總結(jié)報告。生物統(tǒng)計學專業(yè)人員的主要工作任務.n中華人民共和國藥品管理法n藥品臨床試驗管理規(guī)范n新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 n 其它相關(guān)規(guī)定.三、基本考慮整個臨床試驗n 探索性試驗和確證性試驗q臨床試驗的早期(II期)，探索性試驗q臨床試驗的后期，確證性試驗 .三、基本考慮整個臨床試驗n觀察指標q主要指標和次要指標q復合指標 q全局評價指標 q替代指標 q測量指標轉(zhuǎn)換為分類指標 .三、基本考慮整個臨床試驗n偏倚的控

4、制q 隨機化n隨機分組n隨機試驗順序q 盲法 n安慰劑n雙模擬技術(shù) n膠囊技術(shù) .安慰劑技術(shù)n試驗藥品試驗藥品n安慰劑安慰劑placebo technique.雙盲雙模擬技術(shù)n試驗藥品n陽性對照藥品double-dummy technique.double-dummy technique 試驗藥品 陽性對照藥品 試驗藥品安慰劑 陽性對照藥品安慰劑.double-dummy technique試驗組：試驗藥對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品試驗藥安慰劑.設盲的水平(level of blinding)n雙盲：double-blind trial (optimal approach)n單盲：sin

5、gle-blind trial n非盲：open-label trial.三、基本考慮試驗設計中n 試驗設計的類型q平行組設計 q交叉設計 q析因設計 q成組序貫設計 .臨床試驗的統(tǒng)計學基本原則n對照 (control)n隨機 (randomization)n重復 (replication)n盲法 對照的作用 對照的形式 對照組設置的要求 隨機化的作用 隨機的含義 分層隨機、分段隨機 重復的作用 重復的次數(shù) 雙盲 單盲.對照組的作用處理組 處理因素+非處理因素 處理效應+非處理效應對照組 (無) 非處理因素 (無) 非處理效應比較結(jié)果 處理因素 處理效應n排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“

6、處理因素”的作用。.對照的形式n平行對照平行對照(parallel setups)n交叉對照交叉對照(crossover setups).平行對照的形式(1)n簡單平行對照簡單平行對照n試驗組n對照組n多組平行對照多組平行對照n安慰劑組n試驗組n陽性對照組.平行對照的形式(2)n多劑量平行對照多劑量平行對照n試驗組高劑量(20mg tid)n試驗組中劑量(10mg tid)n試驗組低劑量( 5mg tid)n安慰劑對照組( 0mg tid)n聯(lián)合用藥平行對照聯(lián)合用藥平行對照(兩種藥物兩種藥物)n安慰劑組 (O) nA藥組 (A)nB藥組 (B)nA+B組 (A+B).交叉對照的形式n2 2交叉

7、對照交叉對照n先用A藥，再用B藥n先用B藥，再用A藥n33交叉對照交叉對照nAB CnBC AnC AB.對照組設置的要求n對等對等q除研究因素外，對照組具備與研究組對等的一切因素。除研究因素外，對照組具備與研究組對等的一切因素。n同步同步q對照組與研究組設立之后，在整個研究進程中始終處對照組與研究組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。于同一空間和同一時間。n專設專設q任何一個對照組都是為相應的研究組專門設立的。不任何一個對照組都是為相應的研究組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。作為本

8、研究之對照組。. 隨機的含義(random)n研究對象參加試驗的機會是相同的研究對象參加試驗的機會是相同的 確保樣本有代表性確保樣本有代表性n研究對象分配到各組的機會相等研究對象分配到各組的機會相等 確保各比較組均衡一致確保各比較組均衡一致n研究對象先后接受試驗的機會是相同的研究對象先后接受試驗的機會是相同的 平衡試驗順序的影響平衡試驗順序的影響 客觀性客觀性.隨機與隨意n隨機：隨機：random 機會均等，機會均等， 客觀性客觀性n隨意：隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性隨主觀意愿，主觀性n隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研非研究因素究因素)

9、，而且還能控制未知的混雜因素。，而且還能控制未知的混雜因素。n可采用可采用分層分層 (stratified)、分段分段(block)隨機化方法隨機化方法n中心競爭入組隨機系統(tǒng)中心競爭入組隨機系統(tǒng).進入隨機分組系統(tǒng)首頁nhttp:/:8088/.登錄系統(tǒng)n測試賬號：測試賬號：q監(jiān)察員（監(jiān)察員（CRA）：）：apntCRA01 密碼：密碼：4070z7q研究者（研究者（Investigator）：apntInv01 密碼：密碼：13gm5f.重復的作用n避免偶然性，提高試驗的可靠性！避免偶然性，提高試驗的可靠性！q整個試驗的重復整個試驗的重復n試驗本身的可靠性q用多個研究對象重復用多個研究對象重復

10、(樣本含量樣本含量)n避免將個別現(xiàn)象誤認為普遍現(xiàn)象q同一研究對象的重復同一研究對象的重復(重復觀察重復觀察)n提高測量精度.n平行組設計平行組設計(parallel group design)n交叉設計交叉設計(crossover design) n析因設計析因設計(factorial design)n成組序貫設計成組序貫設計( Group Sequential Designs)Trial Design Considerations .平行組對照設計分析思路(1) 試驗組：療前試驗組：療前 療后療后 = 差值差值 同質(zhì)性比較同質(zhì)性比較 組間比較組間比較 對照組：療前對照組：療前 療后療后 =

11、差值差值.平行組對照設計分析思路(2)試驗組：療前試驗組：療前 療后療后1月月 療后療后2月月 療后療后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3 同質(zhì)性同質(zhì)性 組間組間 比比 較較 比較比較對照組：療前對照組：療前 療后療后1月月 療后療后2月月 療后療后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3.22交叉設計示意(crossover design)準備階段準備階段 時期時期1 1 清洗期清洗期 時期時期2 2 (run in) (run in) 處理處理A A (wash out) (wash out) 處理處理B B準備階段準備階段 時期時期1 1 清洗期清洗期 時期時期2 2

12、(run in) (run in) 處理處理B B (wash out) (wash out) 處理處理A A .三、基本考慮試驗設計中n多中心試驗多中心試驗q多中心試驗系指由一個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。 q多中心試驗必須在統(tǒng)一的組織領(lǐng)導下，遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。 q在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機；當中心數(shù)較多且每個中心的病例數(shù)較少時，可統(tǒng)一進行隨機，不按中心分層。 .三、基本考慮試驗設計中n比較的類型（比較的類型（ Type of comparison ）q優(yōu)效性檢驗：Trials

13、 to show superiorityq等效性檢驗：Trials to show equivalence q非劣效性檢驗 ：Trials to show or noninferiorityq劑量反應關(guān)系檢驗：Trials to show dose-response relationship .優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗目的：顯示試驗藥優(yōu)于對照藥n優(yōu)于安慰劑優(yōu)于安慰劑qdemonstrating superiority to placebon優(yōu)于某陽性對照藥優(yōu)于某陽性對照藥qshowing superiority to an active control treatmentn顯示劑量反應關(guān)系顯示劑量

14、反應關(guān)系qdemonstrating a dose-response relationship.優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗的假設：優(yōu)效性檢驗的假設：nH0： T= S 或或 H0： T S=0nH1： T S n = 0.05(雙側(cè)雙側(cè)) .等效性檢驗n臨床等效臨床等效qClinical equivalencen生物等效生物等效qBioequivalence .等效性檢驗 等效性檢驗的目的：等效性檢驗的目的：確認兩種或多種治療的效果確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。陽性對照藥在治療上相當。 等效性檢驗的假設

15、：等效性檢驗的假設：nH H0(1)0(1)： T T S S5%5% H H1(1)1(1)： T T S S5%5%nH H0(2)0(2)： T T S S5%5% H H1(2)1(2)： T T S S 5% 5%n 0.05 0.05 雙單側(cè)檢驗雙單側(cè)檢驗.臨床等效（Clinical Equivalence） - - L L T T S S U U L L T T / / S S U U - - L L T T R R U U L L T T / / R R U U 參數(shù)參數(shù)(均數(shù)或率均數(shù)或率)的差值或比值是否接近。的差值或比值是否接近。.臨床等效（Clinical Equival

16、ence）不等效不等效(Nonequivalent)等效等效(Equivalent)不等效不等效(nonequivalent)- 0 T S確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。.非劣效性檢驗非劣效性檢驗的目的：顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。非劣效性檢驗的假設：H0：TS5%H1：TS5%0.05(單側(cè)) .劣效劣效(inferior)非劣效非劣效(noninferior) - 0T S臨床非劣效(Clinical Noninferiority)目的顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。. 等效性和非劣效性檢驗時，需預先確定

17、一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。 等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。.三、基本考慮試驗設計中n樣本量 q每個臨床試驗的樣本量應符合統(tǒng)計學要求。q藥品注冊管理辦法第四章第二十七條n藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計學的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。.樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： 設計的類型 主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或

18、分類變量) 臨床上認為有意義的差值 檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、型和型錯誤等。樣本含量 （sample size) .注冊辦法中樣本含量的要求(I)n臨床試驗的最低病例數(shù)(試驗組)要求： v期: 2030例，v期: 100例，v期: 300例，v期: 2000例。.注冊辦法中樣本含量的要求(II)q生物利用度: 1824例；q已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。.注冊辦法中樣本含量的要求(III)q中藥材代用品的功能替代研究，應當從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研

19、究，每個功效或適應癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不得少于100對。 .注冊辦法中樣本含量的要求(IV)q改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對 (只作生物等效性試驗的可不作臨床試驗)q生物等效性：1824例.注冊辦法中樣本含量的要求(V)n申請已有國家標準的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊，應當進行臨床試驗，病例數(shù)不少于100對。.注冊辦法中樣本含量的要求(VI)n速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究，和至少100對的臨床試驗。.注冊辦法中樣本含量的要求(VII)避孕藥q期臨床試驗2030例；q期

20、：100對6個月經(jīng)周期；q期：1000例12個月經(jīng)周期；q期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。.優(yōu)效性檢驗例n試驗組有效率：試驗組有效率： P1=0.60,n安慰劑組有效率：安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側(cè)檢驗。取雙側(cè)檢驗。n樣本大小估計如下：樣本大小估計如下： Power n1=n2 0.20 0.80362 69 =0.05 0.10 0.90088 88 0.20 0.80137 99 =0.01 0.10 0.90224 124 .等效性檢驗例n參照藥有效率為0.7，試驗藥有效率為0.7，=0.07（大約為p的10）n雙側(cè)檢驗 n=0.20 N1=

21、N2=734n=0.10 N1=N2=927.三、基本考慮試驗進行中n期中分析n試驗方案的修改.期中分析次數(shù)與檢驗水準統(tǒng)計分析次數(shù)統(tǒng)計分析次數(shù)實際檢驗水準實際檢驗水準1 0.0502 0.0293 0.0224 0.0185 0.01660.014280.0120.四、數(shù)據(jù)管理 q研究者應根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。 q監(jiān)查員須確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致 q再交由兩名操作人員獨立地輸入數(shù)據(jù)庫中，并用軟件對兩份輸入結(jié)果進行比較 q盲態(tài)審核q數(shù)據(jù)庫鎖定 .臨床試驗數(shù)據(jù)管理流程圖研究者填寫CRF監(jiān)查員數(shù)據(jù)核查監(jiān)查員收集CRFDM編寫

22、錄入程序兩個錄入員雙份獨立錄入兩者有差異？錄入員獨立更新數(shù)據(jù)DM編制SAS核查程序產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問DM初步瀏覽疑問表需要發(fā)疑問？疑問表發(fā)監(jiān)查員研究者答疑修改數(shù)據(jù)YN數(shù)據(jù)比對再次比對返回疑問表數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)質(zhì)量評價報告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞統(tǒng)計分析YN數(shù)據(jù)管理項目啟動制定數(shù)據(jù)管理計劃.臨床試驗在線數(shù)據(jù)管理流程圖研究者在線錄入DM編寫邏輯核查條目實時核查產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問瀏覽疑問表需要發(fā)疑問？在線發(fā)送數(shù)據(jù)疑問研究者答疑修改數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量評價報告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)導出統(tǒng)計分析YN項目啟動制定數(shù)據(jù)管理計劃EDC系統(tǒng)項目配置數(shù)據(jù)修改更新確認試驗結(jié)束？YN監(jiān)查員DM.五、統(tǒng)計分析n統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析計劃書n統(tǒng)計分析集統(tǒng)計分析集

23、n缺失值及離群值缺失值及離群值n數(shù)據(jù)變換數(shù)據(jù)變換n統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析方法n安全性評價安全性評價.五、統(tǒng)計分析 （一）統(tǒng)計分析計劃書（一）統(tǒng)計分析計劃書 q統(tǒng)計分析計劃書由試驗統(tǒng)計學專業(yè)人員起草，并與統(tǒng)計分析計劃書由試驗統(tǒng)計學專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容應比試驗方案中所規(guī)定的主要研究者商定，其內(nèi)容應比試驗方案中所規(guī)定的要求更為具體。要求更為具體。 q統(tǒng)計分析計劃書應形成于試驗方案和病例報告表確統(tǒng)計分析計劃書應形成于試驗方案和病例報告表確定之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充定之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予和完善。但是在第

24、一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后不能再作變動。以確認，此后不能再作變動。 .五、統(tǒng)計分析 （一）統(tǒng)計分析計劃書（一）統(tǒng)計分析計劃書 q統(tǒng)計分析計劃書的內(nèi)容：統(tǒng)計分析計劃書的內(nèi)容：n試驗目的，設計方法n統(tǒng)計分析集的定義與選擇n主要指標的定義、次要指標的定義n統(tǒng)計分析方法n臨床試驗的一般描述n基線的比較n療效的評價n安全性的評價.五、統(tǒng)計分析(二二)統(tǒng)計分析集統(tǒng)計分析集q用于統(tǒng)計的分析集需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時確認每位受試者所屬的分析集。q在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵循以下兩個原則：n使偏倚達到最??；n控制I類錯誤的增加。 .統(tǒng)計分析集n意向性分析（簡稱意向性分析（簡稱

25、ITT）的基本原則）的基本原則q主要分析應包括所有隨機化的受試者。即需主要分析應包括所有隨機化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機化對象的研究結(jié)果，要完整地隨訪所有隨機化對象的研究結(jié)果，但實際操作中往往難以達到。但實際操作中往往難以達到。 .統(tǒng)計分析集n全分析集（簡稱全分析集（簡稱FAS）q是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。q在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carry forward, LOCF)。 .統(tǒng)計分析集n受

26、試者的受試者的“符合方案集符合方案集” （簡稱（簡稱PPS），），亦稱為亦稱為 “可評價病例可評價病例”樣本。樣本。q它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。q將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。 .統(tǒng)計分析集n在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進行統(tǒng)計分析。當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果的可信性。當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。

27、 n在很多的臨床試驗中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應用符合方案集可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。 .統(tǒng)計分析集n對安全性評價的數(shù)據(jù)集對安全性評價的數(shù)據(jù)集q應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。 .統(tǒng)計分析計劃（三）缺失值及離群值（三）缺失值及離群值 n缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是此，病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是重要指標（如主要的療效和安全性指標）必須填重要指標（如主要的療效和安全性指標）必須填寫清楚。寫清楚。q對病例報告表

28、中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、對病例報告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。入組日期和各種觀察日期等不得缺失。q試驗中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測試驗中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。缺失值相區(qū)分。 .統(tǒng)計分析計劃n離群值問題的處理離群值問題的處理q應當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判斷，尤其應當從醫(yī)學專業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查時進行，如果試驗方案未預先指定處理方法，則應在實際資料分析時，進行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研究它們對

29、結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。 .統(tǒng)計分析計劃（四）數(shù)據(jù)變換（四）數(shù)據(jù)變換q分析之前對關(guān)鍵變量是否要進行變換，最好根據(jù)以前的分析之前對關(guān)鍵變量是否要進行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗設計時即做出決定。研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗設計時即做出決定。q擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方法所基于的假設，變換方法的選擇原則應是法所基于的假設，變換方法的選擇原則應是公認常用公認常用的。的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特

30、定的臨床領(lǐng)域一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應用得到成功地應用。 .統(tǒng)計分析計劃（五）統(tǒng)計分析方法（五）統(tǒng)計分析方法n描述性統(tǒng)計分析描述性統(tǒng)計分析 o人口學資料、基線資料和安全性資料人口學資料、基線資料和安全性資料n可信區(qū)間和假設檢驗可信區(qū)間和假設檢驗 o可信區(qū)間和假設檢驗是對主要指標及次要指標進可信區(qū)間和假設檢驗是對主要指標及次要指標進行評價和估計的必不可少的手段。行評價和估計的必不可少的手段。o單側(cè)、雙側(cè)，理由。單側(cè)、雙側(cè)，理由。 n協(xié)變量分析協(xié)變量分析 o年齡、性別、基線、中心、病型年齡、性別、基線、中心、病型.73療效分析時的注意事項立題立題優(yōu)效？等效？非劣效

31、？優(yōu)效？等效？非劣效？安全性？有效性？安全性？有效性？資料資料定量？定性？等級？定量？定性？等級？生存資料？生存資料？設計設計平行、交叉、析因平行、交叉、析因序貫、序貫、Adaptive混雜混雜基線、中心、年齡、性別基線、中心、年齡、性別亞型、病程亞型、病程分析分析一般分析、控制一個混雜因素一般分析、控制一個混雜因素控制多個混雜因素（多因素分析方法）控制多個混雜因素（多因素分析方法）.統(tǒng)計分析計劃（六）安全性評價（六）安全性評價 n描述性分析為主描述性分析為主n全面、細致全面、細致.統(tǒng)計分析報告n統(tǒng)計分析報告中需包括：q臨床試驗的目的、研究設計、隨機化、盲法及盲態(tài)審核過程、主要指標和次要指標的定義、統(tǒng)計分析集的規(guī)