重癥肌無(wú)力診療

1、重癥肌無(wú)力(Myasthenia gravis, MG) 重癥肌無(wú)力是重點(diǎn)累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體，主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。定義臨床特點(diǎn)臨床上，活動(dòng)后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無(wú)力。電生理上，低頻重復(fù)電刺激(RNS)波幅遞減、微小終板電位電位降低，單纖維肌電圖。(SFEMG) 上顫抖(Jitter)增寬。藥理學(xué)上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。免疫學(xué)上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。免疫病理學(xué)上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。流行病學(xué)患病率： 50125/百萬(wàn)發(fā)病率：28/10萬(wàn)發(fā)病年齡及性別： 一個(gè)高峰

2、是1140歲的女性 另一高峰為5170歲的男性發(fā)病機(jī)制(一)一、自身免疫病的必備條件 1特異性免疫應(yīng)答：有自身免疫攻擊的特異靶，并有其特異的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。 2特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞清其分子結(jié)構(gòu)等。 3被動(dòng)轉(zhuǎn)移：能用相應(yīng)的抗體或免疫活性細(xì)胞作疾病的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。 4主動(dòng)免疫：用特異性抗原主動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可致實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型。 5免疫防、治：免疫措施能防、治此類(lèi)疾病。發(fā)病機(jī)制(二)二、MG是一種自身免疫性疾病 1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的AChR，并有其相應(yīng)的AChRAb和被AChR致敏的細(xì)胞及AChRAb的細(xì)胞。 2、已經(jīng)從MG患者骨骼肌中提取和純化出AChR

3、；其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開(kāi)始用基因工程的方法進(jìn)行人工合成。 3、用AChRAb或特異性免疫活性細(xì)胞可作被動(dòng)轉(zhuǎn)移，包括由MG患者向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物相互間。 4、 用AChR主動(dòng)免疫動(dòng)物可致EAMG。 5、 采用相應(yīng)免疫措施可以防、治疾病。發(fā)病機(jī)制(三)三、AChRAb在MG發(fā)病機(jī)制中起主要作用8090%MG患者有AChRAb增高。MG母親血中AChRAb可通過(guò)胎盤(pán)傳給胎兒致胎兒發(fā)病。用MG患者血清，或AChR可致EAMG。MG患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有IgG和C3免疫復(fù)合物的沉積。發(fā)病機(jī)制(四)四、免疫發(fā)病機(jī)制存在細(xì)胞免疫依賴(lài)性MG患者骨骼肌的組織學(xué)檢查有“淋巴溢”?？俆、Th

4、細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞明顯增高，NK細(xì)胞明顯降低。sIL-2R高于正常。MG患者胸腺中不僅有細(xì)胞，也有細(xì)胞，生發(fā)中心的外層為細(xì)胞。AChR反應(yīng)性細(xì)胞可致EAMG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。發(fā)病機(jī)制(五)五、免疫發(fā)病機(jī)制有補(bǔ)體參與MG活動(dòng)期血清中補(bǔ)體含量減少，且其程度與臨床肌無(wú)力的嚴(yán)重度一致。突觸后膜區(qū)可見(jiàn)乙酰膽堿受體抗體和補(bǔ)體形成的免疫復(fù)合物沉積。MG患者血清注入補(bǔ)體不足的嚙齒動(dòng)物，則被動(dòng)轉(zhuǎn)移不能成功。發(fā)病機(jī)制(六)六、重癥肌無(wú)力是一種泛化的自身免疫病尚有針對(duì)其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。個(gè)別重癥肌無(wú)力患者有錐體束征，且伴錐體束征重癥肌無(wú)力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿

5、受體抗體。發(fā)病機(jī)制(七)七、免疫學(xué)異常的病因尚不清楚。遺傳可能作為其內(nèi)因。外因多數(shù)認(rèn)為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。發(fā)病機(jī)制(八)八、自身免疫啟動(dòng)的機(jī)制了解甚少，但一般接受分子模擬學(xué)說(shuō)。胸腺慢性持續(xù)性病毒感染使其上皮細(xì)胞變成具有新抗原決定簇的肌樣細(xì)胞，肌樣細(xì)胞表面新抗原決定簇的抗原性與骨骼肌細(xì)胞上AChR的抗原性之間有交叉，即由胸腺肌樣細(xì)胞新抗原所產(chǎn)生的抗體也抗骨骼肌上的AChR，于是啟動(dòng)自身免疫。診斷要點(diǎn) 1、活動(dòng)后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無(wú)力。 2、疲勞試驗(yàn)及藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。 3、電生理檢查：低頻重復(fù)電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter) 明顯增寬。 4、血

6、清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。 5、神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可見(jiàn)突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。 6、胸腺的影像學(xué)檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。輔助檢查(一) 1、乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）：檢出率為85-95%，約10-15%全身型MG患者測(cè)不出。 2、縱隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。 3、神經(jīng)重復(fù)電刺激(RNS)：正常人低頻重復(fù)電刺激 (小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應(yīng)超過(guò)5-15%，高頻重復(fù)電刺激(大于10Hz)時(shí)其衰減不應(yīng)超過(guò)30%。檢測(cè)的陽(yáng)性率因MG型別不同而異：型為17.2%，A型85.1%，B型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥3-

7、5小時(shí)后作此項(xiàng)檢查。 4、單纖維肌電圖(SFEMG)：正常人顫抖為15-20s，若超過(guò)55s為顫抖增寬。檢測(cè)的陽(yáng)性率為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無(wú)需停藥。輔助檢查(二) 5、騰喜龍實(shí)驗(yàn)：適應(yīng)于各類(lèi)肌無(wú)力危象的鑒別診斷。 (1)實(shí)驗(yàn)方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無(wú)不良反應(yīng)，則于30秒內(nèi)將剩余8mg注入。 (2)結(jié)果判斷：若為肌無(wú)力危象，則呼吸機(jī)無(wú)力于0.51分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，45分鐘后又復(fù)無(wú)力。若為膽堿能危象，則會(huì)有暫時(shí)性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象，則無(wú)反應(yīng)。輔助檢查(三) 6、甲基硫酸新斯的明實(shí)驗(yàn) (1)試驗(yàn)用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.5mg，兒

8、童劑量酌減(1012歲：2/3成人量；79歲：1/2；36歲：1/3；3歲：1/4)。為消除其M膽堿系副作用，可同時(shí)注射阿托品0.51.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群作多項(xiàng)觀察。每項(xiàng)指標(biāo)在用及用藥后每10分鐘測(cè)定一次，每10分鐘記錄一次該時(shí)與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗(yàn)結(jié)束后，每項(xiàng)求出注射后6次記錄值的均值。其中外展內(nèi)收露白(mm)、瞼裂大小(mm)、上瞼疲勞試驗(yàn)(秒)、上肢疲勞試驗(yàn)(秒)、下肢疲勞試驗(yàn)(秒)左右側(cè)分別記分。輔助檢查(四) (3)觀測(cè)指標(biāo) 上瞼疲勞試驗(yàn)(秒) 瞼裂大小(mm) 外展內(nèi)收露白(mm) 上肢疲勞試驗(yàn)(秒) 下肢疲勞試驗(yàn)(秒) 復(fù)視記分 (4) 判定界值指 標(biāo) 陰

9、性 可疑陽(yáng)性 陽(yáng)性上瞼疲勞試驗(yàn)(s) 11.4 11.422.8平視瞼裂(mm) 1.2 1.22.3外展、內(nèi)收露白(mm) 1.2 1.22.3上肢疲勞試驗(yàn)(s) 13.7 13.727.5下肢疲勞試驗(yàn)(s) 16.0 16.032.0復(fù)視評(píng)分 0.7 0.71.4輔助檢查(五) (5)藥理學(xué)試驗(yàn)的注意事項(xiàng) 餐后2小時(shí)行此試驗(yàn)。 有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。 服用膽堿酯酶抑制劑者，應(yīng)在服藥2小時(shí)后行此實(shí)驗(yàn)。 晚期、嚴(yán)重病例，可因神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過(guò)重而致實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性。臨床分型 型（眼肌型）：?jiǎn)渭冄弁饧∈芾郏珶o(wú)其他肌群受累之臨床和電生理所見(jiàn)。 型（全身型）：有一組以上

10、肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應(yīng)好，預(yù)后好。 a型（輕度全身型）：一般無(wú)咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。 b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。 型（重度激進(jìn)型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸機(jī)麻痹。 型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻痹者屬此型。 型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。臨床評(píng)分法(一) 既能包括常見(jiàn)受累肌群的肌無(wú)力情況，又能反映受累肌群的肌無(wú)力嚴(yán)重程度。臨床絕對(duì)評(píng)分法 將肌群分為組，每組肌群均按其肌無(wú)力嚴(yán)重程度分為等分制記分，為正常，為肌無(wú)力最重、完全不能動(dòng)。 1、上瞼無(wú)力計(jì)分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜的水平，以時(shí)鐘位記錄，左、右眼分別計(jì)分，共8分。_絕對(duì) 記分標(biāo)

11、準(zhǔn)記分_ _ 111點(diǎn) 102點(diǎn) 93點(diǎn) 84點(diǎn) 75點(diǎn)_ 2、上瞼疲勞實(shí)驗(yàn)：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時(shí)間（秒）。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜93點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，左、右眼分別計(jì)分，共8分。_絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分_ _ 60 3160 1630 615 5_ 3、眼球水平活動(dòng)受限計(jì)分：病人向左、右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，左、右眼分別計(jì)分，共8分。_絕對(duì) 內(nèi)收露白外展露白(mm)記分_ _ 2，無(wú)復(fù)視 4,有復(fù)視 4,8, 有復(fù)視 8, 12 ，有復(fù)視 12, 有復(fù)視 _ 4、上肢疲勞實(shí)驗(yàn)：兩臂側(cè)平舉，記錄誘發(fā)出上肢疲勞的時(shí)間（秒），左、右側(cè)分別計(jì)分，共8分。_絕對(duì)

12、 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分_ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10_ 5、下肢疲勞實(shí)驗(yàn): 病人取仰臥位, 雙下肢同時(shí)屈髖、屈膝各90。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時(shí)間（秒），左、右側(cè)分別計(jì)分，共8分。_絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分_ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10_6、面肌無(wú)力的計(jì)分，共4分。_絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)記分_ _ 正常閉目力差，埋睫征不全 閉目力差，能勉強(qiáng)閉上眼裂，埋睫征消失 閉目不能，鼓腮漏氣噘嘴不能，面具樣面容 _7、咀嚼、吞咽功能的計(jì)分，共8分。_絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)記分_ _0 能正常進(jìn)食2 進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，但不影響每次進(jìn)食量4 進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)

13、食時(shí)間延長(zhǎng)，已影響每次進(jìn)食量6 不能進(jìn)普食，只能進(jìn)半流質(zhì) 8 不能進(jìn)普食，只能通過(guò)鼻飼管進(jìn)食_8、呼吸肌功能的評(píng)分，共8分。_絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)記分_ _0 正常2 輕微活動(dòng)時(shí)氣短4 平地行走時(shí)氣短6 靜坐時(shí)氣短8 需用人工輔助呼吸機(jī) _ 相對(duì)評(píng)分法相對(duì)評(píng)分=（治療前總分治療后總分）/治療前總分 1、首選：胸腺摘除，必要時(shí)，術(shù)后予以皮質(zhì)類(lèi)固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑治療。 2、次選：病情嚴(yán)重不能手術(shù)時(shí)，可予血漿交換配合皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，逐漸過(guò)渡到單用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量，再酌情減量，于24年內(nèi)緩慢減量至停。 3、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力病人，給予皮質(zhì)類(lèi)

14、固醇沖擊治療，同時(shí)加用依木蘭或環(huán)胞菌素A，以減少和減輕由于皮質(zhì)類(lèi)固醇減量所引起的“反跳現(xiàn)象”。 4、四選：不能做胸腺摘除，又不能進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。 5、五選：不能用上述治療的患者可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。治療方案免疫治療方法簡(jiǎn)介 一、腎上腺皮質(zhì)激素治療 (一)適應(yīng)癥 1、單純眼型重癥肌無(wú)力患者。 2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力患者。 3、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無(wú)力患者。 (二)沖擊治療方法 甲基強(qiáng)地松龍1000mg，靜點(diǎn)，3天500mg 2天 200mg，2天 地塞米松20mg，710天強(qiáng)地松100mg，每日一次隔日

15、減量一次，每次減10mg，直到60mg/d 隔日減量一次，每次減5mg，直到40mg/d 每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到40mg，隔日一次每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到完全停藥。(三)注意事項(xiàng) 1、治療開(kāi)始時(shí)，約48患者可能出現(xiàn)病情加重。此種加重多發(fā)生于治療開(kāi)始后第117（平均1.9）天，持續(xù)120（平均4.2）天。加重者中約86重到需用呼吸機(jī)輔助呼吸的程度。 2、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開(kāi)始時(shí)加用依木蘭或環(huán)胞菌素A。 3、在治療期間，為防止引起或加重應(yīng)激性潰瘍之可能，應(yīng)加用雷尼替丁150mg，每日二次。 4、應(yīng)注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。 5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病，應(yīng)慎

16、用或禁用。二、血漿交換 (一)適應(yīng)癥 1、重癥肌無(wú)力各型危象。 2、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準(zhǔn)備。 3、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇需要迅速減量者。 (二)方法 第一周，每次交換量為2000ml，置換三次，如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸進(jìn)去的血漿被交換出來(lái)，故每次交換開(kāi)始時(shí)給予706代血漿500ml靜脈點(diǎn)滴，然后給予血漿14001600ml靜脈點(diǎn)滴。 (三)交換時(shí)注意事項(xiàng) 1、交換期間，操作者應(yīng)全程床旁監(jiān)護(hù)。 2、可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，致血容量不足或心力衰竭，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)全程在場(chǎng)監(jiān)護(hù)。 3、應(yīng)事先準(zhǔn)備好必要的急救用品和器材等。(四)可能的副作用1、鈣的丟失2、過(guò)敏反應(yīng)3、感染4、心血管并發(fā)癥5、血液系統(tǒng)

17、并發(fā)癥6、免疫球蛋白減少三、硫唑嘌呤（依木蘭） 1、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時(shí)應(yīng)用，可長(zhǎng)期服用（長(zhǎng)者有用到11年）。 2、服藥前應(yīng)查血白細(xì)胞，正常者方可應(yīng)用。成人50mg，每日二次，兒童酌情減量（2mg/kg/d）。 3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。第24周每周查一次，第2月開(kāi)始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。 4、為防血象抑制，可加用利血生（ 10 mg，tid）和鯊肝醇（50mg，tid）。 5、當(dāng)血 WBC 3.5109/L 時(shí)，減量。當(dāng)血WBC 3.0109/L時(shí)，停藥。 6、起效時(shí)間 426周?？傆行?2，緩解率40。 四、大劑量免疫球蛋白 丙種球蛋白0.4g/kg/d，靜滴，每日一次，5天為一療程。 五、環(huán)胞菌素A 1、可用于骨髓抑制的患者，用藥前要檢查腎功能。 2、腎功能正常者，環(huán)胞菌素 A 38mg/kg/d，分兩次口服，持續(xù)用藥36月。 3、定期復(fù)查腎功能和環(huán)胞菌素 A血液濃度，使其血濃度保持在正常范圍內(nèi)（200400ng/ml，單克隆法測(cè)定），如肌酐增高1倍以上則減量。腎功能損傷均為可逆性，多數(shù)于停藥后可自行好轉(zhuǎn)。 4、其它副作用包括：惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、多毛征、震顫、齒齦增生等。 六、環(huán)磷酰胺 1、用藥前應(yīng)