ras系統(tǒng)藥物再認識臨床研究解讀

1、p RASRAS系統(tǒng)藥物再思考系統(tǒng)藥物再思考最新會議信息解讀最新會議信息解讀ARBs & ACEIs ARBs & ACEIs 機理上的不同機理上的不同p 咪達普利的臨床特點咪達普利的臨床特點討論主題討論主題RAS系統(tǒng)藥物的主要用途治療高血壓降低血壓減少心腦血管事件 2007ACEI 專家共識：高血壓 治療高血壓可采用利尿劑、 -受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI 或ARB，長期藥物治療能減少心血管病事件 血壓降低的水平可能比采用哪一類特定藥物更為重要 許多患者需要聯(lián)合用藥才能控制血壓 美國高血壓指南提出優(yōu)先使用某些降壓藥物強適應證，ACEI是適用于全部六種強適應證的唯一的降壓藥物

2、 ACE抑制劑：囊括全部 六項強適應證利尿利尿劑劑 -阻滯阻滯劑劑ACE抑制抑制劑劑ARB鈣鈣拮抗拮抗劑劑醛醛固固酮酮拮抗拮抗劑劑心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性慢性腎腎病病預預防再防再發(fā)發(fā)中中風風The JNC 7 ReportCompare the beyond blood pressure lowering effects between ACE-I and ARB ObjectiveObjective subjectsubject 26 clinical trials n=146,838）ACE-I： ：17 trials（ （n=101,62

3、6） ）AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAMELOTCAPPPDIAB-HYCAREUROPAHOPE JMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDSARB： ：9 trials（ （n=45,212） ）CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAALSCOPEVal-HEFTVALUEBPLTTC: J. Hypertens 2007 ： ： 25； ； 951-958Mete analysis of ACE-I vs. ARBConclusion of BPL

4、TTC overviewCardiovascular event riskACE inhibitors ARBStroke event riskACE inhibitorsARBHeart failure event riskACE inhibitorsARBBeyond blood Pressure lowering effectCombination therapy with a regimen including an ACE Combination therapy with a regimen including an ACE inhibitor may optimize treatm

5、ent benefits.inhibitor may optimize treatment benefits. ABCD(H) / caSTOP2 / caABCD(N) / caIDNT / pla0.250.501.02.0-8-6-4-2024BPLTTC （coronary heart disease） ACE-I comparison* ACE-I vs. non ARB regression line ARB comparison* ARB vs. non ACE-I regression lineJ Hypertens 2007;25:951-958 Odds ratioVal-

6、HEFT / plaSCOPE / plaCHARM alt / plaLIFE / diur,b-bIDNT / caVALUE / caCHARM pre / plaCHARM add / plaRENAAL / plaPROGRESS / plaPEACE / plaCAPPP / diur,b-bUKPDS-HDS / diur,b-bJMIC-B / caALLHAT / diurSTOP-2 / diur,b-bALLHAT / caANBP2 / diurCAMELOT / caDIAB-HYCAR / plaHOPE / plaSCAT / plaEUROPA / plaCAM

7、ELOT / plaPART2 / plaWithin-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mWithin-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mmHg） ）pla: placeboca: CCBdiur: diureticsB-b; bate blocker20072007年年 美國高血壓雜志美國高血壓雜志最新結論最新結論 2005 2005年年 1515屆屆 歐洲高血壓學會歐洲高血壓學會3 3期結

8、論期結論20032003年年 Lancet Lancet 雜志雜志2 2期結論期結論20002000年年 Lancet Lancet 雜志雜志1 1期結論期結論分析表明分析表明ACEI ACEI 具有具有“超越于血壓降低以超越于血壓降低以外的冠狀動脈事件抑外的冠狀動脈事件抑制效果制效果”，ARBARB卻不具卻不具備這些效果。備這些效果。Journal of Hypertension 2007, Vol 2520082008最新高血壓及相關研究最新高血壓及相關研究vACCOMPLISH Trial (2008.3.ACC)vHYVET (2008.3.ACC)vONTARGET (2008.3.

9、ACC) /TRENSCEND(2008.9.ESC)vPRoFESS (2008.7.STROKE)vI Preserve (2008.11.AHA)ACCOMPLISH：結論結論ACCOMPLISH研究：研究：證實以證實以ACEIACEI基礎的聯(lián)合治療能顯著提高血壓控制率，為高血壓患者降基礎的聯(lián)合治療能顯著提高血壓控制率，為高血壓患者降低心血管風險提供了新選擇。低心血管風險提供了新選擇。為為ACEI/CCBACEI/CCB聯(lián)合方案作為聯(lián)合方案作為2 2，3 3期高血壓和期高血壓和/ /或高危高血壓患者的起始或高危高血壓患者的起始治療提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。治療提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。HR9

10、5% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53, 0.82)所有卒中所有卒中卒中死亡卒中死亡全因死亡率全因死亡率NCV/NCV/不明死亡不明死亡心血管死亡心血管死亡心源性死亡心源性死亡心衰心衰心血管事件心血管事件意向治療分析意向治療分析(ITT) (ITT) 總結總結 以以ACEIACEI為基礎的抗高血壓治療降低為基礎的抗高血壓治療降低了老老年患者卒中的病死率和總病了老老年患者卒中的病死率和

11、總病死率死率在減少心衰事件和復合心血管事件在減少心衰事件和復合心血管事件方面有非常明顯的益處方面有非常明顯的益處早期即可看到療效早期即可看到療效所用的治療方案是安全的所用的治療方案是安全的HYVET總結總結Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.ONTARGET: 血壓變化血壓變化(mmHg)雷米普利組替米沙坦組兩藥聯(lián)合組收縮壓-6.0-6.9-8.4舒張壓-4.6-5.2-6.0 ONTARGET:ONTARGET:聯(lián)合用藥對聯(lián)合用藥對eGFReGFR的影響的影響 Vol 372 August 16, 2008282 (

12、172)412 (174)611 (179)ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血壓降低，心衰住院沒有影響血壓降低，心衰住院沒有影響RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisartan vs.Ramipril Risk Ratio(95% CI)ONTARGET354(4.1%)394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93-1.03)N Eng J Med 2008;358:1547-59New or worsen heart failureTelmisartanN=10146placeboN=1018

13、6Pro FESS121(1.2%)117(1.1%)N Eng J Med 2008;359Any Heart FailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972Hazard Ration(95% CI)pTRANCEND191(6.5%)197(6.6%)0.98(0.80-1.19)0.828Lancet Published online Aug31, 20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHgTRANSCEND TRANSCEND 和和 PRoFESSPRoFESS 薈萃分析薈萃分析 (CV (CV 死亡死亡, , 心梗心梗, , 卒

14、中卒中, CHF, CHF住院住院) )0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2OR (95% CI)替米沙坦更好替米沙坦更好安慰劑更好安慰劑更好PRoFESSTRANSCEND 事件發(fā)生數(shù)事件發(fā)生數(shù)/隨機人數(shù)隨機人數(shù) 替米沙坦替米沙坦1367/10146 (13.5%) 466/2954 (15.7%) 安慰劑安慰劑1463/10186 (14.4%) 505/2972 (17.0%)p-值值0.0670.205TRANSCEND: -4.0/2.2mmHgPRoFESS: - 5.4/4mmHg終止使用研究藥物的原因終止使用研究藥物的原因RamN=8576Ram + TelN=850

15、2Ram + Tel vs. RamRR P低血壓低血壓1494062.750.0001暈厥暈厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹瀉腹瀉12393.280.0001血管性水腫血管性水腫25180.730.30腎功能損傷腎功能損傷60941.580.0050任何原因終止任何原因終止209924951.200.0001 TRANSCEND: 永久停用研究用藥的永久停用研究用藥的原因原因替米沙坦替米沙坦N=2954 (%)安慰劑安慰劑N=2972 (%)替米沙坦替米沙坦vs安慰劑安慰劑RR P低血壓低血壓29 (0.98)16 (0.54)1.820.0493暈厥暈

16、厥1(0.03)0-咳嗽咳嗽15 (0.51)18 (0.61)0.840.6127腹瀉腹瀉7 (0.24)2 (0.07)3.520.094血管性水腫血管性水腫2 (0.07)3 (0.10)0.670.660腎功能異常腎功能異常24 (0.81)13 (0.44)1.860.067任意永久中斷任意永久中斷639 (21.6)705 (23.7)0.910.055ONTARGET, TRANSCEND：總總結結 與與ACEIACEI組相比，組相比，ARBARB組（降低組（降低0.9/0.6 mm Hg0.9/0.6 mm Hg）和聯(lián)合治療組（降低和聯(lián)合治療組（降低2.4/1.4 mm Hg2

17、.4/1.4 mm Hg）平均血）平均血壓更低，但壓更低，但ARBARB在主要終點上并未優(yōu)于在主要終點上并未優(yōu)于ACEIACEI。 有全身血流動力學調節(jié)障礙的患者中有全身血流動力學調節(jié)障礙的患者中, ,血壓的過血壓的過度下降可能導致不良結果度下降可能導致不良結果 在良好降壓的基礎上，接受在良好降壓的基礎上，接受ARBARB，很難獲得額，很難獲得額外的心血管效益外的心血管效益I-PRESERVE主要終點主要終點 死亡或特定的心血管原死亡或特定的心血管原因住院因住院Months from Randomization累計主要終點事件發(fā)生率累計主要終點事件發(fā)生率 (%)(%)40 -0 -10 -20

18、 -30 -061218243642304860542067 1929 1812 1730 16401513 1291156910884978162061 1921 1808 1715 16181466 124615391051446776No. at RiskIrbesartanPlaceboHR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35安慰劑安慰劑厄貝沙坦厄貝沙坦啟示和思考啟示和思考 證實了證實了ACEIACEI不可逾越的臨床地位不可逾越的臨床地位 （ACCOMPLISHACCOMPLISH，HYVETHYVET） 優(yōu)化聯(lián)合降壓方案優(yōu)化聯(lián)合降壓方

19、案：ACEI+CCB/DACEI+CCB/D 血壓下降為什么沒有獲益？血壓下降為什么沒有獲益？對對ARBARB的疑惑，的疑惑，研究對象低危？研究對象低危？ 重視重視低血壓低血壓與心血管預后的關系與心血管預后的關系 安慰劑組的心血管死亡率和總死亡安慰劑組的心血管死亡率和總死亡率率 EUROPA （Placebo)TRANSCEND（Placebo)HOPE （Placebo)心血管死亡率心血管死亡率4.1%7.5%8.1%總死亡率總死亡率6.9%11.7%12.2%治療藥物治療藥物培哚普利培哚普利替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利ARBs & ACEIs ARBs & ACEIs

20、機機理上的不同理上的不同討論主題討論主題1. ACEI抑制緩激肽降解抑制緩激肽降解: 曾被忽略曾被忽略ACEI增強緩激肽增強緩激肽一氧化氮一氧化氮改善纖溶改善纖溶穩(wěn)定易損斑塊穩(wěn)定易損斑塊緩激肽促使緩激肽促使NONO釋放釋放, , 保護內皮功能保護內皮功能; ; 此外此外, , 改善纖溶系統(tǒng)和缺血預適應改善纖溶系統(tǒng)和缺血預適應, , 均有利于穩(wěn)均有利于穩(wěn)定易損斑塊定易損斑塊缺血預適應缺血預適應ACEI vs ARB 機制的區(qū)別機制的區(qū)別促使促使NONO釋放釋放, , 保護內皮功能保護內皮功能內皮細胞內皮細胞乙酰膽堿乙酰膽堿緩激肽緩激肽活性活性血管緊張素血管緊張素 I I血管緊張素血管緊張素 II

21、IIACE血管血管緊張素緊張素 IIACEMB2EDHFPGl2NO超極化作用超極化作用GMPcAMPc平滑肌細胞舒張平滑肌細胞舒張其它其它: : ADP ADP 5HT 5HT 組胺組胺血管切應力血管切應力凝血酶凝血酶兒茶酚胺兒茶酚胺NONO和前列環(huán)素協(xié)同作用和前列環(huán)素協(xié)同作用, , 防止血小板聚集和粘附防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌細胞平滑肌細胞內皮細胞內皮細胞抗血小板聚集抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增強增強cAMP舒張舒張內皮細胞內皮細胞內皮細胞內皮細胞平滑肌細胞平滑肌細胞平滑肌細胞平滑肌細胞2. ACEI抑制抑制AT4受體受體, 降低降低PAI-1激肽激肽原原緩激肽

22、緩激肽ACEI非活性肽非活性肽 血管內皮細胞血管內皮細胞血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞血管緊張素原血管緊張素原AIAIIAT1AT4PAI-1ACEI作用作用 ARB的作用的作用ARBACEI vs ARB 機制的區(qū)別機制的區(qū)別PAI-1: ST段抬高段抬高MI中死亡的中死亡的獨立預測因子獨立預測因子多元分析顯示多元分析顯示, ,僅再僅再灌注后灌注后TIMI3TIMI3級血流級血流和和 PAI-1PAI-1是是3030天死天死亡的獨立預測因子亡的獨立預測因子將將TnITnI引入引入, ,去除去除TIMI3TIMI3級血流后級血流后, ,PAI-1PAI-1仍是死亡的最仍是死亡的最強的獨立預測因子

23、強的獨立預測因子Am Heart J 134: 961 (1997)0 510 15202535308162448(hr)35714(day)：p0.01 vs 安慰劑安慰劑：p0.01 vs admissionMeanSE 0(IU/mL)：咪達普利（達爽）咪達普利（達爽）：安慰劑安慰劑血漿血漿 PAI-1 活性活性subjects：30 patients within 12 hrs after the onset of AMImethods：imidapril 2.55mg/d or placebo treatment for 2wks咪達普利咪達普利對單純心梗病人的血漿對單純心梗病人的血

24、漿PAI-1 的作用的作用ACEI 降低降低 PAI-1ARBARB選擇性阻滯選擇性阻滯ATAT1 1 , , 而不能抑制而不能抑制ATAT4 4 ; ; 還因反饋性還因反饋性AIIAII增加增加, , 反而增強反而增強ATAT4 4ARBARB通過增強的通過增強的ATAT4 4 , , 可使可使PAI-1PAI-1增高增高而而ACEIACEI阻滯阻滯AIIAII生成生成, , 抑制抑制ATAT4 4 , , 進而抑進而抑制制PAI-1PAI-1生成生成 ACEIACEI和和ARBARB在纖溶方面有重要差別。在纖溶方面有重要差別。這些差別可能與我們認識到的二者對心這些差別可能與我們認識到的二者

25、對心肌梗死發(fā)生危險性的影響有關肌梗死發(fā)生危險性的影響有關 Doughlas E. Doughlas E. Vaughan,2002Vaughan,2002 3. 對對AT2和和AT4受體的新認識受體的新認識血管緊張素血管緊張素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1PAI-1釋放釋放 血凝增強血凝增強血管收縮血管收縮炎癥炎癥細胞肥大細胞肥大增生增生AIIAII的有害作的有害作用大部分與用大部分與AT1AT1相關相關胎兒期對血管新生胎兒期對血管新生和胎盤形成有重要和胎盤形成有重要作用作用隨心血管病情進展，隨心血管病情進展，AT1介入其中介入其中, 便與便與炎癥和動脈硬化相炎癥和動脈硬化相關關: 細

26、胞肥大細胞肥大/纖維纖維化化/抗血管新生抗血管新生 刺激刺激刺激刺激阻滯阻滯 ？ARBARB阻滯阻滯ATAT1 1后后, , ATAT2 2和和ATAT4 4都都將錯誤地打開通道將錯誤地打開通道 ! !Circulation,2004,109:9-13ARB刺激刺激ACEI vs ARB 機制的區(qū)別機制的區(qū)別血管緊張素血管緊張素2 2型受體對心血管疾病具有不良的作用嗎？型受體對心血管疾病具有不良的作用嗎？ 阻滯阻滯RASRAS系統(tǒng)的治療意義系統(tǒng)的治療意義 Bemard I, Levy, MD. phDConclusionsThe experimental findings reviewed i

27、n this article point to aneed fore a more in-depth understanding of the role of AT2 inthe cardiovascular system. On the one hand, selective block-ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBsmay be predicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and controlling BP in hyper

28、tension. However,accumulating evidence now suggests that long-term AT2stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio-genic influence on cardiovascular tissues. Thus the long-termconsequences of ARB therapy might beless beneficial than has been previously supposed and could even be harmful

29、 ins o m e c i r c u m s t a n c e s . T h e p o t e n t i a l consequences of sucheffects, if found to be clinically impor tant, might includecardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and a decrease inneovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium長期長期ATAT2 2刺激可刺激可能具有促進肥大能具有促進肥大和抗血管生成的和

30、抗血管生成的作用。因此，長作用。因此，長期的期的ARBARB治療可治療可能不如預期的那能不如預期的那樣有益，甚至可樣有益，甚至可能是有害的。潛能是有害的。潛在的臨床作用包在的臨床作用包括心臟肥大，血括心臟肥大，血管纖維化，新生管纖維化，新生血管生成減少血管生成減少Circulation,2004, 109: 9-13p 咪達普利的臨咪達普利的臨床特點床特點討論主題討論主題對腎素對腎素- -血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RAS)RAS)高度高度 的選擇性的選擇性對緩激肽蓄積的平衡作用對緩激肽蓄積的平衡作用達爽獨特的臨床機制達爽獨特的臨床機制達爽高選擇作用于達爽高選擇作用于RASRAS系統(tǒng)系統(tǒng)激

31、肽原激肽原激肽釋放酶激肽釋放酶緩激肽緩激肽( (BK)BK)BK BBK B2 2 受體受體 血管舒張血管舒張一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFEDHFtPAtPA無活性肽無活性肽血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素血管緊張素血管緊張素 I IAng IIATAT1 1 受受體體血管收縮血管收縮增殖增殖基質形成基質形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管擴張血管擴張抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2受受體體ATAT3 3受體受體ATAT4 4受體受體肽鏈內切酶肽鏈內切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受體受體ACEACEI激

32、肽酶激肽酶II=ACEII=ACEACEIRef: Masami Kubo. et al：Jpn. J. Pharmacol. 57：517, 19910515(nmol/min/mg protein)蒸餾水蒸餾水（10ml/kg/天天）咪達普利咪達普利（1mg/kg/天天）依那普利依那普利（5mg/kg/天天）卡托普利卡托普利（5mg/kg/天天）n=78MeanSE* ：p0.05（與蒸餾水比較）*10方法：給藥方法：給藥10周，測量最后一次給藥周，測量最后一次給藥24hr間對胸主動脈間對胸主動脈ACE活性的抑制作用活性的抑制作用胸胸主主動動脈脈ACE的的活活性性達爽對組織中達爽對組織中A

33、CEACE活性的抑制作用活性的抑制作用達爽具有較低的達爽具有較低的IC50IC5010mg10mg劑量劑量即可達到較高即可達到較高 ACE ACE 抑制率抑制率達爽對達爽對KKSKKS的作用的作用適量的蓄積適量的蓄積達爽達爽(咪達普利咪達普利)其他其他ACEI 緩激肽濃度緩激肽濃度NO濃度濃度前列腺素濃度前列腺素濃度咳嗽發(fā)生率咳嗽發(fā)生率高高低低材料 : 狗肺中提取的ACE方法 : 分別向含有ACE、血管緊張素I、緩激肽的液體中加入卡托普利、雷咪普利和咪達普利，測量血管 緊張素II的蓄積和緩激肽的水解量M. Sasaguri et al: Hypertens. Res. 1993: 17;253

34、 咪噠普利與卡托普利、雷米普利比較咪噠普利與卡托普利、雷米普利比較達爽對達爽對KKSKKS的作用的作用適量的蓄積適量的蓄積緩激肽緩激肽NO緩激肽緩激肽NO其他ACEI達爽緩激肽緩激肽NO器官保護作用器官保護作用咳嗽咳嗽NO合成酶活性增加ACE=激肽酶激肽酶II無活性代謝物無活性代謝物前列腺素前列腺素PGs緩激肽蓄積的平衡作用與器官保護緩激肽蓄積的平衡作用與器官保護Prof. Jose L. Palma-Gamiz, MD, PhDDirector of Heart and Hypertension Unit, Ramn y Cajal University Hospital, Madrid,

35、Spain IMISH 研究結果的啟發(fā)研究結果的啟發(fā)Iberian Multicentre Imidapril Study on HypertensionRef：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006IMISHp 主要終點主要終點; ; 比較兩組治療藥物（比較兩組治療藥物（咪達普利咪達普利vsvs坎地沙坦）坎地沙坦）對于輕中度對于輕中度原發(fā)性高血壓患者血壓的降低原發(fā)性高血壓患者血壓的降低 p 次要終點次要終點 ; ;同基線值比較，同基線值比較，ABPM ABPM 變化變化 (24(24小時小時- -動態(tài)血壓監(jiān)測動態(tài)血壓監(jiān)測)- )- ABPM

36、ABPM比較隨機血壓測量的有效率比較隨機血壓測量的有效率比較不良反應事件的類型和嚴重程度比較不良反應事件的類型和嚴重程度 咪達普利咪達普利vsvs坎地沙坦坎地沙坦對于輕中度高血壓患者治療的對于輕中度高血壓患者治療的 有效性和耐受性有效性和耐受性 頭對頭研究頭對頭研究“ACEI” “ARB”Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006耐受性耐受性/ /安全性安全性咪達普利咪達普利坎地沙坦坎地沙坦N=61N=61N=62N=62患者數(shù)患者數(shù) (N(No.)o.)7 (11,5%) 7 (11,5%) 10 (16,5%)10 (16,5%)不良

37、反應事件不良反應事件 11 11 1313嚴重事件嚴重事件 0 01 1(睡眠期間血壓至少降低睡眠期間血壓至少降低10%)IMISH 主要結果主要結果咪達普利降低收縮壓和舒張壓的效果和坎地沙坦相當咪達普利降低收縮壓和舒張壓的效果和坎地沙坦相當咪達普利治療組的有效率高于坎地沙坦治療組咪達普利治療組的有效率高于坎地沙坦治療組 咪達普利治療組勺型血壓患者效果優(yōu)于坎地沙坦治療組咪達普利治療組勺型血壓患者效果優(yōu)于坎地沙坦治療組 咪達普利組可以更多的降低血壓負荷并且對于晨間血壓升高具有更好的效果咪達普利組可以更多的降低血壓負荷并且對于晨間血壓升高具有更好的效果咪達普利和坎地沙坦均具有較好的安全性（無干咳事

38、件發(fā)生）咪達普利和坎地沙坦均具有較好的安全性（無干咳事件發(fā)生）IMISH 主要結論主要結論 p咪達普利在以上終點顯示出有利的趨勢。這些發(fā)現(xiàn)咪達普利在以上終點顯示出有利的趨勢。這些發(fā)現(xiàn)提示，咪達普利同提示，咪達普利同ARBARB藥物坎地沙坦相似，或者具有藥物坎地沙坦相似，或者具有更優(yōu)異的保護效果。更優(yōu)異的保護效果。Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006中國中國1212省市咪達普利和苯那普利省市咪達普利和苯那普利致咳副作用及降壓效果比較研究致咳副作用及降壓效果比較研究中華心血管病雜志中華心血管病雜志2004年年4月第月第32卷第卷第4期期

39、給給 藥藥 方方 法法安慰劑安慰劑治療治療I I期期安慰劑安慰劑治療治療IIII期期-2-0W0-6W7W8-13W第一組第一組 安慰劑安慰劑咪達普利咪達普利5-10mg安慰劑安慰劑苯那普利苯那普利10-20mg第二組第二組 安慰劑安慰劑苯那普利苯那普利10-20mg安慰劑安慰劑咪達普利咪達普利5-10mg交叉用藥交叉用藥交叉用藥交叉用藥中華心血管病雜志中華心血管病雜志2004年年4月第月第32卷卷血壓和心率（血壓和心率（ I期與期與II期）期）血血 壓壓心率心率咪達普利咪達普利苯那普利苯那普利SBPSBPDBPDBP(135/566) 咳嗽發(fā)生率（咳嗽發(fā)生率（I I期和期和IIII期）期）*

40、P0.05(89/566)*中華心血管病雜志中華心血管病雜志20042004年年4 4月第月第3232卷卷結果結果l 咪達普利和苯那普利均具有良好的降壓咪達普利和苯那普利均具有良好的降壓 效果，二組降壓效果相似效果，二組降壓效果相似l 咪達普利的咳嗽發(fā)生率明顯低于苯那普咪達普利的咳嗽發(fā)生率明顯低于苯那普 利，二組具有顯著性差異，咪達普利具有利，二組具有顯著性差異，咪達普利具有 更好的耐受性更好的耐受性中華心血管病雜志中華心血管病雜志20042004年年4 4月第月第3232卷卷小小 結結 對對RASRAS的抑制作用較強且持續(xù)時間較長的抑制作用較強且持續(xù)時間較長 對對KKSKKS的蓄積具有平衡作

41、用的蓄積具有平衡作用 屬于組織型的屬于組織型的ACEIACEI，有較低的，有較低的IC50IC50和較高的和較高的T/PT/P比比值值 所以，咪達普利降壓、靶器官保護等正性效果好而所以，咪達普利降壓、靶器官保護等正性效果好而咳嗽的副作用少咳嗽的副作用少咪達普利（達爽）作為新一代高選擇性咪達普利（達爽）作為新一代高選擇性的的ACEIACEI與某些與某些ACEIACEI相比，有以下特點：相比，有以下特點：RAS系統(tǒng)藥物的主要用途治療高血壓降低血壓減少心腦血管事件 I-PRESERVE主要終點主要終點 死亡或特定的心血管原死亡或特定的心血管原因住院因住院Months from Randomization累計主要終點事件發(fā)生率累計主要終點事件發(fā)生率 (%)(%)40 -0 -10 -20 -30 -061218243642304860542067 1929 1812 1730 16401513 1291156910884978162061 1921 1808 1715 16181466 124615391051446776No. at RiskIrbesartanPlaceboHR (95% CI) = 0.95 (