糖尿病神經(jīng)病變治療與思考

1、糖尿病神經(jīng)病變的思考與治療糖尿病神經(jīng)病變的思考與治療濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科孫琳孫琳目 錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效 糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變 糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改善病變血管微循環(huán)3 糖尿病神經(jīng)病變的治療中國糖尿病防治指南中國糖尿病防治指南2008中國糖尿病微血管并發(fā)癥患病率高中國糖尿病防治指南中國糖尿病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患

2、病率都很高，神經(jīng)病變患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達特別是神經(jīng)病變，高達60.3%。 KORA F4KORA F4研究顯示：糖尿病前期人群也易發(fā)生周圍神經(jīng)病變IFGIFG和和IGTIGT人群中多發(fā)性四肢末端感覺運動神經(jīng)病變（人群中多發(fā)性四肢末端感覺運動神經(jīng)病變（DSPNDSPN）的患病率與糖尿病患者相似，其中）的患病率與糖尿病患者相似，其中IFG-IGTIFG-IGT人群人群患病率接近正常人群的患病率接近正常人群的3 3倍倍Diabetes Care. published online June 29, 2012糖尿病神經(jīng)病變的危害r周圍神經(jīng)病變可致關(guān)節(jié)脫位、畸形，影響關(guān)節(jié)功能，并導(dǎo)致下肢潰

3、瘍、壞疽甚至截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量r自主神經(jīng)病變可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可導(dǎo)致無痛性心梗甚至猝死2 2008008年中國糖尿病防治指南年中國糖尿病防治指南神經(jīng)病變與病程呈正相關(guān)Yagihashi S, Yamagishi S, Wada R. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy: correlation with clinical signs and symptoms. Diabetes Res Clin Pract. 2007 ;77S184-9.病變初期神經(jīng)纖維變性或者髓鞘再生功能損害

4、，臨床表現(xiàn)為疼痛或感覺異常等陽性癥狀病變初期神經(jīng)纖維變性或者髓鞘再生功能損害，臨床表現(xiàn)為疼痛或感覺異常等陽性癥狀晚期神經(jīng)纖維數(shù)量逐漸減少，表現(xiàn)為感覺消失（陰性癥狀）的區(qū)域以及嚴(yán)重程度不斷增加晚期神經(jīng)纖維數(shù)量逐漸減少，表現(xiàn)為感覺消失（陰性癥狀）的區(qū)域以及嚴(yán)重程度不斷增加神經(jīng)內(nèi)膜微血管的數(shù)量隨著神經(jīng)纖維數(shù)減少相應(yīng)降低，且基底膜增厚神經(jīng)內(nèi)膜微血管的數(shù)量隨著神經(jīng)纖維數(shù)減少相應(yīng)降低，且基底膜增厚致殘性致殘性有癥狀有癥狀無癥狀無癥狀無證據(jù)無證據(jù) N3：致殘性神經(jīng)病變致殘性神經(jīng)病變 N2：癥狀性神經(jīng)病變癥狀性神經(jīng)病變 N2a：有癥狀、體征且檢測異常：有癥狀、體征且檢測異常 N2b：N2a+顯著踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻缺陷

5、顯著踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻缺陷 N1：無癥狀性糖尿病神經(jīng)病變無癥狀性糖尿病神經(jīng)病變 N1a：沒有癥狀或體征但神經(jīng)病變檢測：沒有癥狀或體征但神經(jīng)病變檢測*異常異常 N1b：檢測異常且神經(jīng)檢查（：檢測異常且神經(jīng)檢查（+） N0：無糖尿病神經(jīng)病變客觀證據(jù)無糖尿病神經(jīng)病變客觀證據(jù)無癥狀無神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變分期糖尿病神經(jīng)病變分期* *神經(jīng)傳導(dǎo)，定量感覺檢查神經(jīng)傳導(dǎo)，定量感覺檢查 （QSTQST），）， 或自主神經(jīng)檢測異常或自主神經(jīng)檢測異常ANDREW JMB, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004.糖尿病神經(jīng)病變漏診率高納入納入4040歲以上糖

6、尿病患者歲以上糖尿病患者419419例，調(diào)研其下肢病變發(fā)病率，顯示糖尿病神例，調(diào)研其下肢病變發(fā)病率，顯示糖尿病神經(jīng)病變無癥狀患者占患者總數(shù)一半以上，導(dǎo)致漏診率高，治療延遲。經(jīng)病變無癥狀患者占患者總數(shù)一半以上，導(dǎo)致漏診率高，治療延遲。EDWARD WG, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 7, JULY 2004.發(fā)生率（發(fā)生率（%）下肢動脈下肢動脈疾病疾病周圍神經(jīng)周圍神經(jīng)病變病變潰瘍潰瘍?nèi)魏蜗轮魏蜗轮膊〖膊√悄虿≡缙谏窠?jīng)病變無癥狀患者比例較高，導(dǎo)致漏診率高有神經(jīng)病變有神經(jīng)病變主訴者主訴者25%經(jīng)音叉震動經(jīng)音叉震動覺檢查覺檢查50%電生理檢電生理

7、檢查查增至增至80%經(jīng)復(fù)雜的周圍經(jīng)復(fù)雜的周圍感覺神經(jīng)與自感覺神經(jīng)與自主神經(jīng)功能檢主神經(jīng)功能檢查陽性率高達查陽性率高達90%趙志剛趙志剛. . 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第1414次全國學(xué)術(shù)會議次全國學(xué)術(shù)會議. .蘇州，蘇州，20102010年年1111月月. .Steno-2Steno-2研究- -多因素干預(yù)治療13.313.3年神經(jīng)病變患病率仍很高Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008 ;358(6):580-91.強化治療強化治療傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療 治療效果不盡如人意治療效果不盡如人意我們忽視了什么我們忽視了什么？應(yīng)根據(jù)發(fā)病機制應(yīng)根據(jù)發(fā)病機制

8、選擇合適的治療方法選擇合適的治療方法ANDREW JM, et al. DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005.目目 錄錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效強化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效 糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變 糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)

9、后期應(yīng)用凱時靶向改善病變血管微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改善病變血管微循環(huán)3 3 糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機制N E Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988. 神經(jīng)血供不足神經(jīng)內(nèi)膜缺氧微血管損傷神經(jīng)病變將糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變列入微血管病變微血管病變分為視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變各大指南明確指出- -神經(jīng)病變屬于微血管病變 Add your title in here糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變屬于微血管病變美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會指南美國糖尿病協(xié)會指南蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò)中國糖尿病

10、指南神經(jīng)滋養(yǎng)血管血流受損研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)血流顯著減少（熒光強度代表血流量）。熒光相對強度c-對照d-糖尿病n-神經(jīng)病變NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988. 神經(jīng)傳導(dǎo)速度與血流量密切相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（m s-1）血流量抗氧化劑組醛糖還原酶抑制劑組*血管擴張劑組其他組（包括氨基胍及必需脂肪酸等）NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988. 將大鼠分為四個不同治療組（抗氧化劑、醛糖還原酶抑制劑、血管擴張劑及其他），將大鼠分為四個不同治療組（抗氧化劑、醛糖還原

11、酶抑制劑、血管擴張劑及其他），結(jié)果顯示，血流量低時神經(jīng)傳導(dǎo)速度較低，隨血流量增大神經(jīng)傳導(dǎo)速度亦加快，到高結(jié)果顯示，血流量低時神經(jīng)傳導(dǎo)速度較低，隨血流量增大神經(jīng)傳導(dǎo)速度亦加快，到高血流量時達到漸近線，與正常大鼠一致。血流量時達到漸近線，與正常大鼠一致。目 錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效強化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效 糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變 糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)

12、指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改善病變血管微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改善病變血管微循環(huán)3 3 糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變的治療ADAADA指南根據(jù)機理研究結(jié)果顯示：前列腺素類似物改善神經(jīng)病變是有效的Bouhon AJ，et alDiabetes Care，2005，28：956-62根據(jù)微血管因素導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧機制，微血管擴張劑是有效的根據(jù)微血管因素導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧機制，微血管擴張劑是有效的根據(jù)其他機制研發(fā)的藥物，基本都是無效的根據(jù)其他機制研發(fā)的藥物，基本都是無效的2013年中國糖尿病防治指南 糖尿病神經(jīng)病變的治療

13、糖尿病神經(jīng)病變的治療改善微循環(huán)：提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用改善微循環(huán)：提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用藥如藥如前列腺素類似物（前列腺素前列腺素類似物（前列腺素E1E1）、己酮可可、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等類中藥等20132013版中國2 2型糖尿病防治指南凱時- -靶向改善微循環(huán)凱時顯著減少內(nèi)皮素-1-1，改善微循環(huán)。Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes

14、 in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時組和對照組，治療例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時組和對照組，治療4周。凱時顯著周。凱時顯著降低降低ET-1(P0.05)ET-1強力收縮血管、促進平滑肌細(xì)胞增生，與糖尿病微血管病變的發(fā)強力收縮血管、促進平滑肌細(xì)胞增生，與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)生發(fā)展顯著相關(guān)凱時顯著提高不同部位神經(jīng)傳導(dǎo)速度Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al.

15、 The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.4040例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時組和對照組，治療例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時組和對照組，治療4 4周。凱時顯著提高周。凱時顯著提高感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)速度（感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)速度（p0.05p0.05），并提高手足皮膚溫度（），并提高手足皮膚溫度（p0.05p

16、0.05）外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度（米（米/ /秒）秒）皮膚溫度（皮膚溫度（）凱時顯著改善糖尿病伴神經(jīng)病變患者癥狀評分Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, et al. Prostaglandin E1 in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy: clinical usefulness of SemmesWeinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality. Diabetes Res C

17、lin Pract. 2004;64(3):153-159.凱時組癥狀評分明顯改善凱時組癥狀評分明顯改善(*P 0.05)（）凱時組11例使用脂微球PGE1（）凱時組中的評分60的8例患者明顯改善對照組的癥狀評分沒有改善對照組的癥狀評分沒有改善。*P 0.05納入納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時治療組與對照組，顯示凱時可顯著例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時治療組與對照組，顯示凱時可顯著改善患者總體癥狀評分，而病情較重（評分較高）的患者亦有顯著改善改善患者總體癥狀評分，而病情較重（評分較高）的患者亦有顯著改善凱時顯著改善患者麻木與感覺缺失*P0.05麻木評分納入納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱

18、時治療組與對照組，結(jié)果顯示例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時治療組與對照組，結(jié)果顯示凱時可顯著改善患者神經(jīng)病變癥狀如麻木與感覺缺失癥狀。凱時可顯著改善患者神經(jīng)病變癥狀如麻木與感覺缺失癥狀。H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153159.感覺缺失評分凱時改善神經(jīng)功能療效持久對對3例病人進行了長期隨訪，例病人進行了長期隨訪， 凱時療效至少持續(xù)凱時療效至少持續(xù)6個月，進一步說明了凱時個月，進一步說明了凱時對糖尿病神經(jīng)病變的療效，不僅在治療的過程中療效很好，而且在停藥后對糖尿病神經(jīng)病變的療效，不僅在治療的過

19、程中療效很好，而且在停藥后也會持續(xù)很長的時間。也會持續(xù)很長的時間。H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153159.*P 0.05前列腺素E1E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變MetaMeta分析r目的：系統(tǒng)評價前列腺素目的：系統(tǒng)評價前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效與安全性。）的療效與安全性。r方法：收集以方法：收集以PGE1為干預(yù)措施治療為干預(yù)措施治療DPN的隨機對照試驗，的隨機對照試驗，按按Cochrane系統(tǒng)評價方法，評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并系統(tǒng)評價方法，

20、評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)進行提取有效數(shù)據(jù)進行Meta分析。分析。r結(jié)果：共納入了結(jié)果：共納入了31個個RCT，包括，包括2497例例 DPN患者?；颊摺＠?亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-16凱時顯著改善DPNDPN癥狀及體征優(yōu)于B B族維生素李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6):404-16凱時顯著改善DPNDPN神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于其他改善微循環(huán)的藥物李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病

21、周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-16總 結(jié)r糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重r神經(jīng)病變漏診率高，應(yīng)早診早治神經(jīng)病變漏診率高，應(yīng)早診早治r神經(jīng)病變應(yīng)根據(jù)發(fā)病機制神經(jīng)病變應(yīng)根據(jù)發(fā)病機制微血管病變選擇合適的治療方微血管病變選擇合適的治療方法法r凱時可有效改善微循環(huán)，治療糖尿病神經(jīng)病變，改善患者凱時可有效改善微循環(huán)，治療糖尿病神經(jīng)病變，改善患者臨床癥狀。臨床癥狀。凱時上市至今，以其卓越的療效與安全性得到了廣大醫(yī)生的認(rèn)可，凱時自上市以來獲得最廣泛的認(rèn)可度31高品質(zhì)的脂微球粒徑高品質(zhì)的脂微球粒徑 凱時療效的基礎(chǔ)凱時療效的基礎(chǔ)直徑直徑0.2 mm 研究表明脂微球粒徑在0.2 m粒徑，有更強的懸浮性能，最符合病變部位血管內(nèi)壁環(huán)境，極易與血管內(nèi)壁親和。 凱時脂微球原研針劑，其卓越的生產(chǎn)工藝，良好的粒徑大小