香豆素衍生物的合成文獻(xiàn)綜述

1、 中藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)環(huán)節(jié)文 獻(xiàn) 綜 述論文題目 香豆素衍生物的合成 姓 名 學(xué) 號 班 級 指導(dǎo)教師 二O一五年三月61 香豆素概述香豆素母核為苯駢-吡喃酮，環(huán)上常有取代基，根據(jù)取代基的類型和位置可分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。1.1 簡單香豆素簡單香豆素是指僅在苯環(huán)上有取代，而且7位羥基與其6位或者8位沒有形成呋喃或吡喃環(huán)的香豆素。取代基可以是羥基、甲氧基等。如傘形花內(nèi)酯、當(dāng)歸內(nèi)酯、七葉內(nèi)酯都屬于簡單香豆素。1.2 呋喃香豆素呋喃香豆素是指香豆素母核的7位羥基與6位或8位異戊烯基縮合形成呋喃環(huán)的一類香豆素化合物。若7位羥基與6位異戊烯基形成呋喃環(huán)時，結(jié)構(gòu)中的呋喃環(huán)、苯環(huán)和

2、-吡喃酮環(huán)處于一條直線上，則稱為線型呋喃香豆素。若7位羥基與8位異戊烯基形成呋喃環(huán)時時，結(jié)構(gòu)中的呋喃環(huán)、苯環(huán)和-吡喃酮環(huán)處于一條折線上，則稱為角型呋喃香豆素。1.3 吡喃香豆素吡喃香豆素是指香豆素母核的7位羥基與6位或8位異戊烯基縮合形成吡喃環(huán)的一類香豆素化合物。若7位羥基與6位異戊烯基形成吡喃環(huán)時，結(jié)構(gòu)中的吡喃環(huán)、苯環(huán)和-吡喃酮環(huán)處于一條直線上，則稱為線型吡喃香豆素。若7位羥基與8位異戊烯基形成吡喃環(huán)時時，結(jié)構(gòu)中的吡喃環(huán)、苯環(huán)和-吡喃酮環(huán)處于一條折線上，則稱為角型呋喃香豆素。1.4 其他香豆素不屬于以上三類的香豆素皆屬于此類。主要是指-吡喃酮環(huán)上有取代的香豆素化合物和香豆素的二聚體、三聚體等

3、。2 香豆素的性質(zhì)及應(yīng)用香豆素廣泛存在于各種植物、動物、微生物中，于19世紀(jì)20年代第一次從零陵香豆中分離獲得1。隨著分離、分析技術(shù)、合成方式和研究手段的進(jìn)步，人類對香豆素的了解逐漸加深，提取與合成也趨于方便、高效、快捷。至今，人們已可從自然界分離或人工合成香豆素其衍生物共計(jì)1200余種2。由于其結(jié)構(gòu)簡單、易合成、具有多種良好的生物活性等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等各個領(lǐng)域。香豆素衍生物在紫外線照射下會呈現(xiàn)出藍(lán)色或紫色的熒光。在日本，有不法分子會在汽油等輕油中添加重油，以減少甚至避免應(yīng)繳的輕油交易稅。根據(jù)這一性質(zhì)，日本石油銷售商將香豆素衍生物作為識別劑添加于輕油中，作為輕油識別劑，并與氣

4、相色譜合用，判斷石油類別3。這一性質(zhì)還可用于傳統(tǒng)染料，如熒光顏料等，亦可用于高科技，如有機(jī)電發(fā)光二極體顯示器、太陽能電池等4。香豆素由于其芳甜氣味，長期以來被用于香料行業(yè)。常作為脫臭劑、配置香水。1882年，法國的Houbigant公司以人工合成的香豆素為原料，合成了香水。這是世界上首次以人工合成原料制成的香水。香豆素也用作食品飲料等的添加劑以增加香味，加入藥劑中作為矯味劑等。后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)香豆素對肝有毒性作用，長時間使用甚至能致癌，應(yīng)引起重視。香豆素類化合物還具有多種生物活性，如抗病毒、抗凝血等，可用于解決各種醫(yī)療問題，是近年研究熱點(diǎn)之一。由免疫缺陷病毒感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征，也就是

5、艾滋病，是目前人類所面臨的絕癥之一。人們通過大規(guī)模篩選尋找生物活性強(qiáng)的藥物來進(jìn)行優(yōu)化，希望找到新的艾滋病特效藥。由于曾有從植物中分離的香豆素對HIV-1病毒株具有強(qiáng)烈的抑制作用，同時香豆素化合物結(jié)構(gòu)簡單、容易合成，人們在這方面進(jìn)行了深入研究，并取得了巨大的成果5。臨床上，雙香豆素的一些類似藥物作為口服抗凝藥物，具有共同的結(jié)構(gòu)4-羥基香豆素，有著明顯的抗凝血作用，也可用于對付鼠害。一些香豆素衍生物具有光敏活性。臨床上和長波紫外線聯(lián)合使用，用于治療銀屑病等皮膚病。其原理是這些香豆素可提高皮膚對紫外線的敏感性，產(chǎn)生較多黑色素。2香豆素類化合物還具有抗腫瘤的作用。它不僅可以直接抑制癌細(xì)胞的增殖，還可以

6、通過如增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的作用、活化淋巴細(xì)胞等方式來激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，以發(fā)揮抗癌作用6。因此，合成香豆素類化合物，然后篩選出具有出色抗癌效果的抗癌新藥成為可能。3 香豆素的提取大多數(shù)香豆素能結(jié)晶，小分子的游離香豆素具有揮發(fā)性，還可以升華。由于這些性質(zhì)與其具有的各種出色的生物活性，加之廣泛存在于天然植物中，香豆素類化合物越來越受到人們的關(guān)注，人們很早就可以將其從植物中提取得到。3.1 溶劑提取因?yàn)榇蠖鄶?shù)香豆素能結(jié)晶，香豆素類化合物一般用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯等萃取，然后進(jìn)行結(jié)晶2。3.2 水蒸氣蒸餾法香豆素具有揮發(fā)性，一些熱穩(wěn)定性好的香豆素類化合物可以進(jìn)行水蒸氣蒸餾。還可以將溶

7、劑萃取和水蒸氣蒸餾合二為一，進(jìn)行“同時蒸餾-萃取”法，此法用時較短，可避免微量的揮發(fā)性香豆素的損失7。3.3 升華法此法與水蒸氣蒸餾法相似，對于熱穩(wěn)定性好的香豆素類化合物的提取簡單便利。4 香豆素的分離從天然產(chǎn)物中提取得到的產(chǎn)物一般都含有多種化合物，將這些化合物逐個分離提純是不可或缺的一步?；旌衔镏忻恳唤M分一般極性類似，需進(jìn)行色譜分離。如今比較常用的分離方法有經(jīng)典柱色譜、制備博層色譜和高效液相色譜等。5 香豆素的合成從天然產(chǎn)物中提取香豆素步驟較為復(fù)雜，在香豆素的獲取方式上，人們逐漸將目光從在天然植物中提取轉(zhuǎn)向人工合成。1876年，英國人Perkin首次由Perkin反應(yīng)成功合成香豆素，現(xiàn)在，合

8、成香豆素的原料、路線、工藝、催化劑等多種多樣8。合成香豆素的一些比較主流的方法主要有Perkin反應(yīng)、Pechmann反應(yīng)、Knoevenagel反應(yīng)、Reformatsky反應(yīng)和Wittig反應(yīng)等。近幾年來，人們對香豆素類化合物的研究逐年增加，微波輔助、新型催化劑等也在香豆素合成中得到應(yīng)用9?，F(xiàn)在人們在科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)上所用的香豆素大多數(shù)為人工合成的產(chǎn)品。5.1 Perkin反應(yīng)制備香豆素Perkin反應(yīng)是最早人工合成的香豆素所使用的合成反應(yīng)。芳香醛衍生物和羧酸酐在堿性催化下發(fā)生羥醛縮合，得到,-不飽和芳香族化合物。一般使用酸酐對應(yīng)的羧酸鹽作為催化劑10,11。其可能的機(jī)理如下：羧酸鹽負(fù)離

9、子與酸酐作用，產(chǎn)生羧酸和羧酸酐的-負(fù)離子，該離子與醛發(fā)生親核加成，產(chǎn)生烷氧負(fù)離子。之后向分子內(nèi)的羰基進(jìn)攻，閉環(huán)，從另一側(cè)開環(huán)，得到羧酸根負(fù)離子，與酸酐反應(yīng)產(chǎn)生混酐，發(fā)生E2消除，失去質(zhì)子及酰氧基，產(chǎn)生不飽和羧酸酐。后受親核試劑進(jìn)攻發(fā)生加成-消除，再經(jīng)酸化，得到芳基不飽和羧酸12。5.2 Knoevenagel反應(yīng)制備香豆素醛、酮和具有活潑-氫原子的化合物在弱堿的催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，形成，-不飽和羰基化合物及其類似物，這種反應(yīng)稱為Knoevenagel縮合反應(yīng)。具有活潑-氫原子的化合物優(yōu)先與弱堿反應(yīng)生成碳負(fù)離子，醛分子之間發(fā)生羥醛縮合的可能性得到降低，因此該反應(yīng)收率較高13。其可能的機(jī)理之一如下

10、：胺與醛縮合，然后受乙酰乙酸乙酯進(jìn)攻，產(chǎn)生-氨基二羰基化合物中間產(chǎn)物，消除哌啶得到,-不飽和羰基化合物，并最后與乙酰乙酸乙酯加成，得最終產(chǎn)物14。5.3 Reformatsky反應(yīng)制備香豆素醛、酮等羰基化合物在鋅的催化下，與-鹵代羧酸酯反應(yīng)，然后水解生成-羥基酸酯或,-不飽和羧酸的反應(yīng)，稱為Reformatsky反應(yīng)13。其中-羥基酸酯經(jīng)脫水可環(huán)化為香豆素類化合物15。機(jī)理如下：溴代酸酯與鋅反應(yīng)得到有機(jī)鋅試劑中間體，也稱“Reformatsky試劑”。然后它與羰基加成，水解，得到產(chǎn)物。5.4 Wittig反應(yīng)制備香豆素醛、酮等羰基化合物可與Wittig試劑進(jìn)行親核加成，形成烯烴，該反應(yīng)稱為Wi

11、ttig反應(yīng)。其經(jīng)典機(jī)理如下：最近實(shí)驗(yàn)表明，該機(jī)理無法支持全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前主要用核磁共振譜來研究活潑Wittig試劑的反應(yīng)中間體。但是對于偶極中間體（下圖3a和3b）是否存在及它們之間的相互轉(zhuǎn)換，現(xiàn)在仍有爭議16。這里就不詳細(xì)展開了。5.5 Pechmann反應(yīng)制備香豆素Pechmann反應(yīng)是合成香豆素的重要反應(yīng)之一。它將取代酚類與-酮酸酯在s酸性條件下縮合，生成香豆素類化合物。機(jī)理如下：8首先發(fā)生酯化或酯交換，酚羥基和羧酸之間形成酯鍵，然后由于羰基上的氧原子活化，分子內(nèi)親電進(jìn)攻，羰基的碳和酚的2位碳之間成鍵，重排形成六元環(huán)。最后羥醛縮合，脫水，反應(yīng)完成17。傳統(tǒng)的催化劑主要是濃硫酸、三氟醋

12、酸、氯化鋁等。由于該類催化劑反應(yīng)時間長、溫度高、催化劑過量，會對污染環(huán)境。近年來，人們開發(fā)出了多種新催化劑，如Sm(NO3)3·6H2O、InCl3、TiCl4、SnCl4、H2NSO3H、SO42-TiO2固體超強(qiáng)酸等18-23。新催化劑的使用減少了催化劑的投入，縮短了反應(yīng)時間，節(jié)約了資源，也提高了反應(yīng)的效率。由于Pechmann反應(yīng)條件溫和、步驟簡單、反應(yīng)快速，本文將采用Pechmann反應(yīng)制備香豆素。6 關(guān)于鼠害鼠類是哺乳綱嚙齒目動物，有1600余種。由于其繁衍次數(shù)多，孕期短、產(chǎn)仔率高的特點(diǎn)，鼠類的數(shù)量在短時間內(nèi)能夠快速增加。鼠類適應(yīng)性強(qiáng)，在地面、地下、水中皆能生存，一般會對農(nóng)

13、業(yè)生產(chǎn)造成巨大災(zāi)害。鼠類為雜食性動物，農(nóng)作物在種收與貯存過程都可能遭受其害。鼠類多在早上和傍晚活動。有的專吃種子和青苗，如大家鼠、小家鼠、黑線倉鼠和大倉鼠等；有的以植物的根、莖為食，如鼢鼠和鼴形田鼠等；有些鼠類喜食糧油作物種子，如小家鼠和黑線姬鼠等。世界各地的農(nóng)業(yè)因鼠害而造成的損失的價(jià)值，相當(dāng)于世界谷物的20%左右。7 本課題的主要任務(wù)與創(chuàng)新點(diǎn)農(nóng)藥里有許多以香豆素類化合物為原料來合成的抗凝血型殺鼠劑，如滅鼠靈、殺鼠醚、克滅鼠等24。香豆素衍生物本身就具有著豐富的生物活性，用途非常廣泛。10本文合成了一些香豆素衍生物用于測定其生物活性，以增加香豆素及其衍生物可能的應(yīng)用范圍。參考文獻(xiàn)1 J

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