新非去極化肌松藥——瑞帕庫溴銨

1、    新非去極化肌松藥瑞帕庫溴銨        中分類號：R971+.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B文章編號：1001-2494(2000)06-瑞帕庫溴銨(rapacuronium briomide,Org9487,RPAC)是20世紀(jì)90年代初推向臨床的又一種新型非去極化肌松藥，也是第一種同時(shí)兼有快速起效和中(短)持續(xù)作用時(shí)間的藥物。它屬于氨基類固醇類，是維庫溴銨(vecuronium,VEC)的16-N-丙?；?、17-丙酸鹽類似物，現(xiàn)已進(jìn)入期臨床實(shí)驗(yàn)13?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如1所示。1瑞帕庫

2、溴銨和維庫溴銨的分子結(jié)構(gòu)1藥理作用1.1藥效學(xué)RPAC屬膽堿受體阻滯劑，通過阻滯神經(jīng)肌肉突觸前膜的離子通道起作用。它的藥效強(qiáng)度較低，體外實(shí)驗(yàn)神經(jīng)肌肉阻滯活性為VEC的?1/15?1/8?，動(dòng)物研究效價(jià)為VEC的1/201/7。給人靜脈注射，其堿基ED90為1.0 mg.kg-1，溴化鹽ED90為1.131.15 mg.kg-1，相當(dāng)VEC (ED95 0.06 mg.kg-1)和羅庫溴銨(Rocuronium,ROC,ED95 0.3 mg.kg-1)的15和3倍。由于效價(jià)低，用量大，注藥后血漿與受體間濃度梯度增加，血漿與作用位點(diǎn)間藥物平衡加速，促使藥物與突觸煙堿受體結(jié)合，加快藥物起效。目前，

3、RPAC可能是起效最快的非去極化肌松藥。給動(dòng)物注射后產(chǎn)生神經(jīng)肌肉麻痹的時(shí)間為1.51.9 min，短于等效劑量的VEC和ROC，與2倍ED95的ROC(60120 s)接近。臨床靜注RPAC 1.5 mg.kg-1(1.3×ED90)，拇內(nèi)收肌的阻滯起效時(shí)間(注藥畢至TOF的t1出現(xiàn)抑制)約32.1 s，喉內(nèi)收肌約26.5 s；拇內(nèi)收肌的阻滯完全時(shí)間(注藥畢至TOF的t1呈最大抑制)約85.0 s，喉內(nèi)收肌約55.0 s，與琥珀膽堿(67±20 s)相仿。不同劑量的研究顯示，劑量增加，起效和阻滯完全時(shí)間縮短。阻滯完全時(shí)，拇內(nèi)收肌的最大阻滯為97%100%，喉內(nèi)收肌為86%9

4、8%，劑量越大，阻滯越完善。單次靜注RPAC可產(chǎn)生短效或超短效的肌松作用。一次靜注RAPC 0.52.0 mg.kg-1,臨床自發(fā)恢復(fù)時(shí)間20 min；靜注1.5 mg.kg-1，t1自動(dòng)恢復(fù)到25%，75%和90%的時(shí)間大約分別為12.0，16.1和22.0 min，TOF恢復(fù)到0.7的時(shí)間約27.6 min，短于ROC的(28.7±13.9) min。持續(xù)輸注1 h以上或反復(fù)多次追加給藥，肌松時(shí)間明顯延長，輸注時(shí)間越久或追加次數(shù)越多恢復(fù)越慢，臨床自發(fā)恢復(fù)時(shí)間可長達(dá)6068 min。無論單次注射或持續(xù)用藥，如果給藥后用膽堿酯酶活性藥拮抗，均使RPAC恢復(fù)加速。單次注藥后2 min，

5、靜注新斯的明0.040.05 mg.kg-1或艾宙酚1.0 mg.kg-1，t1恢復(fù)到25%的時(shí)間縮短至6.9 min左右，TOF恢復(fù)到0.7的時(shí)間縮短為19 min左右，約縮短10 min。持續(xù)給藥后用新斯的明逆轉(zhuǎn)，25 min TOF即恢復(fù)到0.7。有人證明，持續(xù)給藥后，從t1 25%至TOF 0.7的自發(fā)恢復(fù)時(shí)間約5358 min，如停藥前10 min給新斯的明0.04 mg.kg-1，該時(shí)間可縮短為4.25.8 min。也有報(bào)道，用新斯的明拮抗使恢復(fù)時(shí)間縮短1/22/3?；颊吣挲g不同，RPAC的恢復(fù)時(shí)間也有差異。各種劑量組(0.52.5 mg.kg-1)的研究表明，無論臨床作用時(shí)間，還

6、是TOF 0.7的恢復(fù)時(shí)間，65歲者均比65歲者縮短，大約縮短23.5%。腎功能對恢復(fù)時(shí)間影響不大。喉內(nèi)收肌的恢復(fù)時(shí)間比拇內(nèi)收肌短50%左右。RPAC的迷走神經(jīng)和神經(jīng)肌肉阻滯劑量比為3。肺臟首過效應(yīng)對其效價(jià)和起效時(shí)間無影響18。1.2藥代動(dòng)力學(xué)靜注RPAC 1.5 mg.kg-1，靜態(tài)分布容積為0.37 L.kg-1，介于ROC(0.27 L.kg-1)與VEC (0.41 L.kg-1)之間，但中央室分布容積(0.1 L.kg-1)比后兩者(0.05 L.kg-1和0.08 L.kg-1)大；腎功能不全使靜態(tài)分布容積降低16%；女性靜態(tài)分布容積比男性約低14%。RPAC的血漿蛋白結(jié)合率為62

7、%。其血漿清除率(CL)約0.57 L.kg-1，高于ROC(0.24 L.kg-1)和VEC (0.27 L.kg-1)，可能與快速被肝臟攝取有關(guān)。CL受年齡影響，與30歲相比，每增齡1歲，CL約降低0.4%。腎功能不全使CL約降低33%，血肌酐清除率90 ml.min-1或血肌酐值88.4 mol.L-1時(shí)更明顯。血紅蛋白(Hb)值也影響CL，每增加10 g.L-1，CL約下降5%。RPAC的消除半衰期在100 min左右。平均滯留時(shí)間33.441 min，比 ROC(67 min)和VEC(90 min)短。RPAC主要以原形和代謝物形式從尿中排泄，排泄率為12%22%。在代謝物中，3-

8、脫乙酰RPAC(Org9488)仍具生物活性，是反復(fù)給藥或持續(xù)用藥導(dǎo)致RPAC作用延長的物質(zhì)基礎(chǔ)。盡管Org 9488體內(nèi)產(chǎn)量的血藥濃度僅為前身的14%27%，但其排泄緩慢，容易蓄積，足以引起恢復(fù)延遲。早期認(rèn)為，Org 9488的藥效強(qiáng)度僅為RPAC的1/2，靜脈輸注RPAC終末，Org 9488的神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)占6%，至TOF0.7時(shí)，殘留阻滯占27%。新研究揭示，Org 9488的肌松作用可能比RPAC還強(qiáng)，估計(jì)ED90為0.48 mg.kg-1。作為代謝產(chǎn)物，Org 9488的靜態(tài)分布容積為5.52 L.kg-1；健康人的血漿清除率為1.43 L.kg-1.h-1，腎功能不全者為0.2

9、2 L.kg-1.h-1，比前者降低85%；健康人的消除半衰期為169 min，腎功能不全者為1055 min，明顯長于前者。靜脈注射或短期滴注Org 9488，其靜態(tài)分布容積分別為233和177 ml.kg-1，血漿清除率為1.28和1.06 mg.kg-1.min-1，消除半衰期137和130 min，平均滯留時(shí)間175和166 min。給患者輸注0.68 mg.kg-1后5 min，神經(jīng)肌肉的最大阻滯高達(dá)98%，t1恢復(fù)25%和90%的時(shí)間分別為44和154 min3，5，810。2臨床適應(yīng)證及應(yīng)用RPAC主要用于全身麻醉氣管插管和肌松維持，也可用在重癥搶救人工控制呼吸中。2.1氣管插管

10、注藥后60 s氣管插管，RPAC的優(yōu)良率100%，琥珀膽堿為93%，二者無明顯差異，只是RPAC的肌松自發(fā)恢復(fù)時(shí)間稍長，若給RPAC后2 min用新斯的明逆轉(zhuǎn)，其肌松恢復(fù)與琥珀膽堿相仿，優(yōu)于ROC。RPAC的插管劑量為1.52.0 mg.kg-1時(shí)，年輕人的插管優(yōu)良率為87%，老年人為84%。最近用丙泊酚(異丙酚)誘導(dǎo)，RPAC的插管優(yōu)良率89.4%，琥珀膽堿為97.4%，故認(rèn)為RPAC尚未完全達(dá)到琥珀膽堿的氣管插管條件12，11。2.2持續(xù)肌松先靜注1.5 mg.kg-1的負(fù)荷劑量再輸注，若輸注60 min，前45 min劑量為(3.4±1.0) mg.kg-1.h-1，可維持神經(jīng)

11、肌肉阻滯83%±3%，后15 min只需(2.5±1.1)mg.kg-1.h-1即達(dá)上述效果。滴注超過1 h，該藥變?yōu)橹行Ъ∷蓜?。也可在?fù)荷劑量后，每次以0.55 mg.kg-1.次-1追加維持，該方法適于1 h的手術(shù)患者。伴隨追加次數(shù)增多，每次給藥后的持續(xù)作用時(shí)間延長，一般為1216 min。如果再繼續(xù)輸注30 min，其持續(xù)時(shí)間可長達(dá)60 min1213。3不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)目前為止，臨床報(bào)告的不良反應(yīng)有心血管反應(yīng)、支氣管痙攣、氣道壓升高，SpO2下降和皮膚紅斑24。早期認(rèn)為，RPAC僅產(chǎn)生輕微血壓升高和心率加快。但隨后發(fā)現(xiàn)，RPAC可導(dǎo)致短暫而中等的心血管不良反應(yīng)。靜

12、注1.03.0 mg.kg-1氣管插管時(shí)，心率約上升16.5%，高于琥珀膽堿和ROC。給RPAC 3.0 mg.kg-1，患者收縮血壓約下降9%，舒張壓約下降18%，15 min內(nèi)可自行恢復(fù)。其機(jī)制與阻滯鈣通道，直接擴(kuò)張血管有關(guān)3，11。有報(bào)道，給RPAC后發(fā)生一過性支氣管痙攣、氣道壓升高和SpO2下降，發(fā)生率10.7%，高于琥珀膽堿，也可自行緩解，可能是RPAC引發(fā)組織胺和白三烯釋放的緣故11。鑒于以上情況，臨床使用中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理?？傊?，RPAC是近年發(fā)現(xiàn)的一種頗具有前景、有取代琥珀膽堿希望的快速中短效非去極化肌松藥，將為臨床提供方便。韓文斌（北京軍區(qū)總醫(yī)院，北京 10070

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