新藥研究概論

1、1.2.3.4.5.6.7.&9.10.新藥研究概論(Outline of Drug Research )、單項選擇題F列不正確的說法是A .前藥進入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)化為原藥再發(fā)揮作用B .軟藥是易于被代謝和排泄的藥物C.生物電子等排體置換可產(chǎn)生相似或相反的生物活性D .先導(dǎo)化合物是經(jīng)各種途徑獲得的具有生物活性的藥物合成前體F列具有正誘導(dǎo)效應(yīng)的原子或基團是A. 80HB . -Cl-CH3D. -OH12F列具有負誘導(dǎo)效應(yīng)的原子或基團是A. -COOB . £H=CH 2-CH2R-CHR2同時具有正誘導(dǎo)效應(yīng)和正共軛效應(yīng)的原子或基團是A. -NO2B.-O -CN-0H同時具有負誘

2、導(dǎo)效應(yīng)和負共軛效應(yīng)的原子或基團是A. -CHOB. -CH3-OCOR-NHCOR同時具有負誘導(dǎo)效應(yīng)和正共軛效應(yīng)的原子或基團是A. -COOHB.£F3-NH2-CONH 2膽堿酯酶抑制劑吡斯的明的軟性季銨類似物是D.CH3OO_C_N(CH 3)2CH3OO_ CN+ (CH3)3Od C_N(CH 3)2OO_c_ N(CH 3)2CH2OCOC(CH 3)3CH2COC(CH 3)3通常前藥設(shè)計不用于A. 增加高極性藥物的脂溶性以改善吸收和分布B. 將易變結(jié)構(gòu)改變?yōu)榉€(wěn)定結(jié)構(gòu)，提高藥物的化學穩(wěn)定性C. 消除不適宜的制劑性質(zhì)D. 改變藥物的作用靶點醇類原藥修飾成前藥時可以制成A .

3、酰胺B .肟C .亞胺D .酯胺類原藥修飾成前藥時可以制成A .酰胺（通常為肽鍵）B .酯C .醚D .縮醛11. 新藥研發(fā)過程不包括下列哪一項A .制疋研究計劃，設(shè)計頭驗方案并頭施之，獲得NCEB .臨床前研究，獲得INDC .臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDAD .上市后研究，臨床藥理和市場推廣12. 下列概念正確的是A .先導(dǎo)化合物是具有某種生物活性的合成前體B .將兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物組合成新的分子，稱作孿藥C .外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團或 部分結(jié)構(gòu)，即為經(jīng)典生物電子等排體D .軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在

4、體內(nèi)起作用后，轉(zhuǎn)變成 無活性和無毒性的化合物13. 下列何者是從天然生物活性物質(zhì)產(chǎn)生先導(dǎo)物A .南美洲古柯葉中的局麻物質(zhì)可卡因B .抗過敏藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用C .百浪多息在體內(nèi)的活性代謝物為磺胺D .由HIV蛋白水解酶的作用及其三維結(jié)構(gòu)設(shè)計出HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物14 .下列哪個可以看作是硬藥A .普魯卡因B.氯化十六烷基吡啶鎓C.依那普利D .舒他西林15 .以現(xiàn)有臨床藥物為先導(dǎo)物， 將其副作用作為新的治療作用來強化，開發(fā)出新的治療藥物,有很多成功先例。其一如下A .縮氨硫脲的合成中間體異煙肼B .黃花蒿中抗瘧有效成分青蒿素C .由組胺的促進胃酸分泌作用研究出西咪替丁D .磺酰脲類

5、降血糖藥二、填空題1 .范圍包括 、和的天然生物活性物質(zhì)是先導(dǎo)化合物的重要來源。2. 氫化物置換規(guī)則是指：從周期表中的第 列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成的分子或原子團，其化學性質(zhì)，由其所含的 原子數(shù)目的不同而有差另"，但都依次與其鄰近的較 族元素相似。3. 按Topliss決策法，對芳環(huán)進行優(yōu)化時，若苯環(huán)4-CI取代使活性增強，則下一步應(yīng)合成苯環(huán)取代的化合物；若苯環(huán)4-CI取代使活性減弱，則下一步應(yīng)合成苯環(huán) 取代的化合物；若苯環(huán)4-CI取代后使活性不變，則下一步應(yīng)合成苯環(huán) 取代的化合物。4. 藥物進入體內(nèi)到產(chǎn)生藥效，要經(jīng)歷 、和三個重要相。5. 藥物具有 、和的基本

6、屬性。在一定意義上，這些屬性是由藥物的 所決定的。6. 先導(dǎo)化合物是指具有 ，但又存在一些需通過開發(fā)類似物來克服的缺陷的化合物。其和構(gòu)成了藥物分子設(shè)計的兩個大體階段。7. 組合化學的研究內(nèi)容包括 、和。& 組合化學同時制備含眾多分子的 ，當構(gòu)建塊的數(shù)目以代數(shù)級數(shù)增加時，所生成的庫容量則以 增加。組合化學與 技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度。9. 組合化學庫的規(guī)模大小，即庫中含有的化合物數(shù)目多少，取決于 和。若以N表示化學庫規(guī)模，n表示投入構(gòu)建塊的步驟數(shù)，若每步投入相同構(gòu)建塊數(shù)b,則N=。若每步投入不同構(gòu)建塊數(shù)a, b, c,則N =。若為多組分縮合反應(yīng)，一步完成，投入構(gòu)建塊

7、(即各組分)數(shù)a, b, c,則N = 。10. 組合合成的主要方式有 和，合成策略可大致分為 和。11. 能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成的互補鏈稱作 ，是以為靶點的藥物，其作用的基礎(chǔ)是原則。12. 抗體導(dǎo)向的酶促前藥方法是新近發(fā)展起來的一種新藥設(shè)計策略，目的是提高藥物作用的部位特異性，其中常用的酶有 、和。13. 藥物分子設(shè)計是指通過科學的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有 的的分子操作。14. 新藥研究的主要因素包括： :。15. 分子的、和構(gòu)成了藥物分子設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)。16. 藥物合成的 因其與目標藥物結(jié)構(gòu)的相

8、似性，或有相同的 配置，會呈現(xiàn)與終產(chǎn)物相似或相同的活性，成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物或有效藥物的途徑之一。三、名詞解釋題1. molecular drug desig n2. rati onal drug desig n3. computer aided drug desig n (CADD)4. lead compo und5. comb in atorial chemistry6. virtual scree ning7. structure-based drug desig n8. bioisosteres9. Topliss決策法10. twin drug11. prodrug12. soft dr

9、ug13. hard drug四、問答題1. 以嗎啡為先導(dǎo)化合物，采用剖裂法對其進行結(jié)構(gòu)簡化和作用優(yōu)化，產(chǎn)生了一系列合成鎮(zhèn)痛藥。從嗎啡的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡析此過程。2 藥物分子設(shè)計過程可大致分為哪兩個階段？簡述藥物分子設(shè)計在新藥研發(fā)中的重要性。3 簡述先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有哪些途徑。4 天然生物活性物質(zhì)是先導(dǎo)物的重要來源，舉例說明由此獲得先導(dǎo)物并對其進行優(yōu)化的研 究過程有哪些特點。5 就新藥研發(fā)而言，組合化學研究與傳統(tǒng)藥物化學手段比較，有何區(qū)別？6 簡述組合生物合成( combinatorial biosynthesis )的基本原理。7 簡述組合生物催化( combinatorial biocatal

10、ysis )的基本原理。8 簡述設(shè)計反義寡核苷酸類藥物時應(yīng)有哪些考慮。9 以內(nèi)源性活性物質(zhì)的生物化學為基礎(chǔ)進行合理藥物設(shè)計，是藥物分子設(shè)計的有效方法。 舉出幾個成功典型事例對此加以說明。10舉例說明基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計。11應(yīng)用生物電子等排原理進行先導(dǎo)化合物優(yōu)化，取得過并正在取得廣泛成功。舉例對其發(fā) 展和應(yīng)用加以說明。12舉例說明孿藥設(shè)計的目的和方式有哪些。 13何謂前藥原理？前藥應(yīng)具備哪些特征？制備前藥的一般方法有哪些？ 14舉例說明前藥修飾可以達到哪些目的。15軟藥與前藥有何區(qū)別？軟藥和硬藥有何區(qū)別？16舉例說明如何設(shè)計軟藥。參考答案、單項選擇題1. D2. C3. B4. B 5.

11、 A6. C7. C8. D9. D10. A11. D12. C 13. A14 . B15. D三、填空題1 植物；動物(包括人體) ；微生物；海洋生物；礦物2 四；氫；高3 3,4-Cl2；4-OCH3；4-CH34 藥劑相；藥代動力相；藥效相5 安全性；有效性；可控性；化學結(jié)構(gòu)6 預(yù)期的治療價值的生物活性；發(fā)現(xiàn)；優(yōu)化7 組合化學庫的合成；高通量篩選；化學庫編碼及解析8 化合物庫；幾何級數(shù)；高通量篩選9. 投入構(gòu)建塊的次數(shù)；每次投入構(gòu)建塊的個數(shù)；bn ； abc；abc10固 相合成；液相合成；平行合成；混分合成11. 反義寡核苷酸；核酸；堿基配對12. 堿性磷酸酶；糖苷酶；二內(nèi)酰胺酶1

12、3. 預(yù)期藥理活性；新化學實體14. 確定藥物作用靶標；建立活性評價系統(tǒng)；發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；優(yōu)化先導(dǎo)化合物15. 多樣性；互補性；相似性16. 中間體；藥效團四、名詞解釋題1. molecular drug design藥物分子設(shè)計：通過科學的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理 活性的新化學實體的分子操作。2. rational drug design合理藥物設(shè)計：以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學功能為基礎(chǔ)進 行藥物設(shè)計的方法，包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(structure-based drug design)和基于機理 的藥物設(shè)計( mechanism-based drug design)。3.

13、 computer aided drug design (CADD)計算機輔助藥物設(shè)計：以計算機為工具，采用各種理 論計算方法、邏輯判斷過程和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)累積的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計新藥物分子。4. lead compou nd先導(dǎo)化合物：是指具有預(yù)期的治療價值的生物活性，但又存在一些需通 過開發(fā)類似物來克服的缺陷的化合物。先導(dǎo)物雖具有確定的藥理作用，但因其存在的某些缺陷，如藥效不夠高，選擇性作用不夠強，藥代動力學性質(zhì)不合理，生物利用度不好，化學穩(wěn)定性差，或毒性較大等，并非都能直接藥用，但作為線索物質(zhì)卻為進一步優(yōu)化提 供了前提。5. comb in atorial chemi

14、stry組合化學：是指將一系列具有各種各樣不同結(jié)構(gòu)的構(gòu)建塊，彼此間經(jīng)過系統(tǒng)地、重復(fù)地、共價地連接，同時產(chǎn)生多樣性分子實體的巨大排列(化合物庫)；經(jīng)過群集的高通量篩選發(fā)現(xiàn)生物活性化合物；再確定活性化合物結(jié)構(gòu)的一種新藥研究方法。6. virtual screening虛擬篩選：對組合化學設(shè)計的化合物庫，或商業(yè)提供的化合物庫中的化 合物，用計算機篩選方法對成藥的各種因素加以初步判斷，剔除那些不能成為苗頭的化 合物，進而用分子對接或藥效團搜尋方法篩選出可能有活性的分子，這種方法稱為虛擬 篩選(Virtual screening), 或稱 in silico 篩選。7. structure-based

15、drug design基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計：以生物大分子的三維結(jié)構(gòu)，特別 是其活性中心的三維結(jié)構(gòu)為出發(fā)點，應(yīng)用高效計算機技術(shù)，設(shè)計出可與大分子相互識別 并較好結(jié)合的小分子?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計理念和方法構(gòu)成了計算機輔助藥物設(shè)計 的重要組成部分。& bioisosteres生物電子等排體：是指一組原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而 產(chǎn)生相似或相反生物活性并具有相關(guān)物理、化學性質(zhì)的分子或基團。常用于先導(dǎo)物優(yōu)化 時進行類似物變換。9. Topliss決策法：是一種根據(jù)線性自由能相關(guān)原理設(shè)計和優(yōu)化先導(dǎo)物的方法，本質(zhì)上是一 價生物電子等排基團的變換。此法不用回歸分析，在受體結(jié)構(gòu)未知的

16、情況下，只需通過 對合成的第二個化合物與第一個化合物的活性進行比較，就可決定第三個化合物的設(shè) 計。該方法是 Topliss發(fā)明的，通過仔細分析取代基的電性、疏水性和立體性的綜合性質(zhì)，根據(jù)其相似程度，繪制成演變的樹狀表，故稱Topliss決策樹。10. twin drug孿藥：是指將兩個相同或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成的新分子, 是拼合原理在藥物設(shè)計中的應(yīng)用。11. prodrug前藥：泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物 質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。它常常特指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物（或 稱暫時轉(zhuǎn)運基團）以共價鍵相連，生成的新化學實體。合成前藥的

17、目的是為了克服原藥 的藥學、藥代動力學的缺點，例如水溶性低，脂溶性低，化學穩(wěn)定性低，選擇性差，刺 激性或疼痛，難以忍受的氣味、味道等。12. soft drug軟藥：是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內(nèi)起作用后， 經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。軟 藥設(shè)計的目的在于減輕藥物的毒副作用，提高治療指數(shù)和安全性。13. hard drug硬藥：即不能或不易被機體代謝或需經(jīng)過多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物， 基本以原形排出。硬藥設(shè)計的目的是防止藥物代謝失活，或產(chǎn)生毒性代謝物。五、問答題1.嗎啡進行結(jié)構(gòu)簡化的剖裂過程可表述如下：3CH3INCH2

18、CH二C(CH 3)2HONHCH3CH 3Pen tazoc ineO-C-OC2H5Pethidi ne2. 藥物分子設(shè)計過程可大致分為先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)物的優(yōu)化兩個階段，這兩個階段是有 機地交互聯(lián)系在一起的。在一定意義上，藥物的基本屬性（安全性、有效性、可控性） 是由其化學結(jié)構(gòu)決定的。因此，構(gòu)建化學結(jié)構(gòu)就成為創(chuàng)制新藥的基礎(chǔ)和起始點。而藥物 分子設(shè)計正是實現(xiàn)構(gòu)建新藥化學結(jié)構(gòu)的主要手段。3. 先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法是多種多樣的，包括天然生物活性物質(zhì)；基于受體結(jié)構(gòu)及其生物化學作用機理進行分子設(shè)計（包括計算機輔助藥物設(shè)計）；組合化學與高通量篩選的結(jié)合；藥物的活性代謝物；藥物合成的中間體；現(xiàn)有

19、臨床藥物的副作用；反義寡核苷酸；篩選（包括虛擬篩選）?？芍攸c舉例說明。4. 天然生物活性物質(zhì)，如動物、植物、海洋生物、微生物等體內(nèi)的活性成分及礦物有效成 分，往往有新穎獨特的結(jié)構(gòu)類型和藥理作用，是先導(dǎo)化合物的重要來源。如植物黃花蒿中的抗瘧有效成分青蒿素（Artemisi nin ）,喜樹含有的抗癌生物堿羥基喜樹堿(Camptothecin),紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥紫杉醇(Paclitaxel),南美洲古柯葉中的局麻物質(zhì)可卡因(Cocaine)，微生物培養(yǎng)液中分離出的多種天然抗生素，桔青霉菌培養(yǎng) 液中得到的降膽固醇藥洛伐他汀(Lovastatin)等，就曾分別是蒿甲醚(Artemether)

20、、拓撲替康(Topotecan)、紫杉特爾(Taxotere)、普魯卡因(Procai ne)、半合成抗生素、氟伐 他汀(Fluvastatin、等研發(fā)時的先導(dǎo)物。由天然生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)物并對其進行優(yōu)化 的研究過程有以下幾個特點：天然生物活性物質(zhì)具有獨特的藥理活性，常?？梢园l(fā)現(xiàn) 新藥理作用的化合物。但又往往表現(xiàn)出作用不夠強或選擇性不夠高的特點,所以通過優(yōu) 化要達到作用強化及減低毒副作用的目的。 例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素 ( Erythromycin ) 具有強效抗菌作用,也有明顯的刺激胃腸道副作用。研究表明 Erythromycin 在胃酸的催 化下, 6位羥基與 9 位羰基形成半縮醛,

21、繼之與12位羥基生成縮酮?？s酮是產(chǎn)生胃腸道刺激和喪失抗菌作用的主要原因。為了避免縮酮的形成,將 6 位羥基甲基化,得到克拉 霉素( Clarithromycin )。臨床應(yīng)用表明 Clarithromycin 降低了胃腸道的刺激作用,且因脂 溶性增加，提高了口服生物利用度，化學穩(wěn)定性好，因而改善了抗菌作用。天然生物 活性物質(zhì)具有新穎的結(jié)構(gòu)類型,可提供新的分子多樣性。但因生源的關(guān)系,大多數(shù)結(jié)構(gòu) 復(fù)雜。因此優(yōu)化的過程還要達到保留必需結(jié)構(gòu),簡化其他結(jié)構(gòu)的目的。例如對Cocaine進行優(yōu)化時，將其愛康寧結(jié)構(gòu)簡化，得到了結(jié)構(gòu)簡單、作用優(yōu)良的Procaine。天然生物 活性物質(zhì)的資源有限,有效成分含量很低

22、,且具有地域性差異。人工合成是其來源的更 好保障。因此優(yōu)化的結(jié)果應(yīng)是能以較低成本方便地合成出來的化合物。例如以阿托品(Atropine、為先導(dǎo)物得到的一系列合成抗膽堿藥；以嗎啡(Morphine、為先導(dǎo)物得到的一系列合成鎮(zhèn)痛藥。5 傳統(tǒng)的藥物合成,每次制備并評價一個化合物；組合化學的特點是在同一時刻實施相同 類型的反應(yīng),制備出多個群集分子,這些化合物或呈混合狀態(tài)制備,或以單個化合物方 式存在。這樣形成的化合物庫,再進行群集的高通量篩選。因而組合化學與高通量篩選 相配合,構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化先導(dǎo)化合物的新途徑?？梢孕蜗蟮孛枋鰹閭鹘y(tǒng)藥物開發(fā)是針 對靶點,仔細地一次選擇一粒子彈,然后進行大量的實驗工作以

23、提高該子彈命中靶心的 能力；而組合化學則是向著靶點一次射出數(shù)千發(fā)子彈,然后尋找射中靶點的那些子彈。6 組合生物合成 ( combinatorial biosynthesis )整合了基因重組技術(shù)與組合化學策略, 將產(chǎn)生 次級代謝產(chǎn)物的酶系編碼的基因,通過不同組合方式,如混合、匹配、交換或突變,實 現(xiàn)基因重組,并克隆到不同的生物體中,如微生物細胞中。由于產(chǎn)生了多種變異的酶系, 會催化生成新的代謝產(chǎn)物, 使該微生物產(chǎn)生多種本不存在的物質(zhì), 即非天然的天然物質(zhì), 實現(xiàn)分子的多樣性。7 組合生物催化( combinatorial biocatalysis )將生物催化和組合化學結(jié)合,借助于重組的酶 或

24、微生物作用,將合成的小分子化合物或天然產(chǎn)物,進行重復(fù)的酶反應(yīng)和微生物反應(yīng), 并與有機合成和篩選相結(jié)合,在溫和條件下,做到區(qū)域選擇性和立體選擇性的合成,優(yōu) 化各種復(fù)雜的先導(dǎo)化合物。& 應(yīng)用堿基配對原則 (A T, G C),實現(xiàn)與靶基因的互補； 長度以1525個堿基為 宜，既保證作用的選擇性，又具有較高透膜性；對核酸進行結(jié)構(gòu)修飾，包括改變磷酸 二酯基、脫氧核糖、堿基和末端的結(jié)合物等，以提高對核酸酶的抗性，增加穩(wěn)定性。9 以體內(nèi)生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能為出發(fā)點,以與其生物作用相關(guān)的酶或受體為藥物作 用靶點,?？商峁┟敢种苿╊惣笆荏w激動劑類或拮抗劑類藥物的先導(dǎo)化合物。這一領(lǐng)域構(gòu)成了目前合理藥

25、物設(shè)計的主體，不乏成功典例。例如由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用及其 天然底物的結(jié)構(gòu)研究出 ACEI類降壓藥物；由組胺 H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)而最終設(shè) 計出H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?；?GABA氨基轉(zhuǎn)移酶催化 GABA代謝的機理而設(shè)計 出GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑類抗癲癇藥物；由 5-HT的作用及其受體亞型的功能研究出 5-HTi受體激動劑類偏頭痛治療藥物；從肽白三烯的結(jié)構(gòu)與作用出發(fā)，設(shè)計出LTD4拮抗劑類抗過敏和抗哮喘藥物等等。10. 例如人免疫缺陷病毒蛋白水解酶(HIV protease)是治療艾滋病的重要靶點。HIV蛋白酶的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)解析清楚，在水解蛋白肽鍵時，酶分子中的兩個天冬氨酸殘基(

26、Asp 25和Asp 25')與被水解的肽鍵的羰基氧原子形成氫鍵，兩個異亮氨酸殘基(lie 50和Ile 50')與水分子形成氫鍵，水又與肽鏈的羰基形成氫鍵，構(gòu)成了HIV蛋白水解酶履行水解功能時的結(jié)構(gòu)特征(圖a)。OHIle50Ile50'OH H/ / ORiONH R2"-H NAsp25 Asp25'O(a)(b)根據(jù)酶在催化水解過程的上述復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，如果設(shè)計的化合物能與這些氨基酸殘基相結(jié)合，就能夠阻止該酶的催化功能。取代的環(huán)脲分子(圖b)有兩個羥基與天冬氨酸結(jié)合，脲基的氧原子履行結(jié)構(gòu)水分子的氧原子作用，與異亮氨酸結(jié)合，苯環(huán)增加了與酶分子疏 水

27、腔的結(jié)合。由于該化合物具備了與HIV蛋白酶結(jié)合的必要的原子和基團，呈現(xiàn)有強效的抑制作用(Ki = 0.27 nmol/L )。有趣的是，根據(jù)自由能變化與離解常數(shù)的關(guān)系式AG =-2.303RTIg心，計算出結(jié)合能為56 kJ/mol,這與基于酶分子與該抑制劑結(jié)合時功能基的貢 獻計算得到的結(jié)合能為58 kJ/mol非常相近，表明這種設(shè)計的理論計算與實驗數(shù)據(jù)基本是一致的。11. 生物電子等排體是指一組原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或相反生物活性并具有相關(guān)物理、化學性質(zhì)的分子或基團。對其發(fā)展和應(yīng)用，可從幾個階段加以舉例說明。在氫化物置換規(guī)則基礎(chǔ)上發(fā)展的經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用。例

28、如將正常代謝物尿嘧啶的5位H原子用其電子等排體 F原子代替，得到的5-氟尿嘧啶，成為 抗代謝物類抗腫瘤藥。更加看重藥理作用機理和化合物理化性質(zhì)的非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用。例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA )的羧基被其環(huán)狀電子等排體置換后得到的二氫蠅蕈堿(Dihydromuscimol )和硫代蠅蕈堿(Thiomuscimol )，均為GABA-A受體的強效激動劑。結(jié)合 QSAR研究，對電子等排體的某種性質(zhì)給以定量描 述，如等疏水性、等電性、等立體性、等構(gòu)象性電子等排體的應(yīng)用。例如經(jīng)典電子等排體F、Cl、Br、丨的電性參數(shù)、疏水性參數(shù)二、立體性參數(shù)Es各不相同，F(xiàn):；冷=0.34,

29、二=0.14, Es = 0.78; Cl-m = 0.37 ：. = 0.71, Es = 0.27; Br-m = 0.39，':丄=0.86, Es =0.08; I: cm = 0.3,二=1.12, Es = -0.16。因此可認為 F、Cl、Br、I 為等電性等排體，Cl、Br為等疏水性等排體，四者皆不是等立體性等排體。OHH2No NDihydromuscimol12.孿藥設(shè)計的目的主要有兩種。一是將兩個相同作用的藥物，或同一藥物的兩個分子，拼 合在一起，產(chǎn)生更強的作用或協(xié)同作用，或降低毒副作用，或改善藥代動力學性質(zhì)。例如由乙酰水楊酸(Acetylsalicylic Ac

30、id )和對乙酰氨基酚(Paracetamol)綴合成副作用較小的貝諾酯(Benorilate)。二是將兩個不同藥理作用的藥物拼合在一起，產(chǎn)生新的或聯(lián)合的作用。例如由潑尼松龍(Prednisolone)和苯丁酸氮芥(Chlorambucil )綴合成抗腫瘤藥 潑尼莫司汀(Prednimustine),選擇性提高，毒性降低。孿藥設(shè)計的方式也有兩種。一是 采用制備前藥的手段，使孿藥進入體內(nèi)后裂解為兩個原藥，例如上述貝諾酯。二是在體內(nèi)不裂解的方式，例如將血管擴張劑肼屈嗪(Hydralazine與B受體拮抗劑拼合起來,綜合了兩者作用的普齊地洛(Prizidilol )。OCH3Prednimustine13. 應(yīng)用前藥概念，通過制備前藥使藥效潛伏化的藥物設(shè)計原理即為前藥原理。前藥應(yīng)具備 的特征有：原藥與載體一般以共價鍵連接；前藥可在體內(nèi)斷裂形