2021年膽石癥基礎研究現(xiàn)狀與展望

1、2021年膽石癥基礎研究現(xiàn)狀與展望摘要膽石癥系膽道系統(tǒng)結(jié)石形成及其所引發(fā)的感染、狹窄、梗阻等疾病, 可引發(fā)腹痛、發(fā)熱、黃疸等臨床癥狀。近年隨著我國代謝綜合征病人 和肥胖人群不斷增多,膽石癥在中老年人群中的發(fā)病率逐年升高。膽 道微生物群的研究結(jié)果為膽石癥防治提供了調(diào)整菌群的新思路。雌激 素可促進內(nèi)源性膽固醇合成。代謝異常如胰島素抵抗可導致膽石癥的 發(fā)生。分子檢測、細胞病理檢測、影像學手段對于膽石癥的檢測有積 極作用，應結(jié)合臨床需求選擇適合的檢測方法。糖尿病、脂肪肝等是 膽石癥的危險因素，血清高水平HDL-C是新發(fā)膽石癥的獨立保護因 素。合理控制飲食、增加食用水果和蔬菜可改變或降低膽石癥發(fā)生的 風

2、險。同時，加強病人的飲食護理干預措施可有效預防和控制膽石癥。膽石癥可發(fā)生于膽道系統(tǒng)任何部位，可誘發(fā)急慢性膽囊炎、急性胰 腺炎、膽囊癌、膽管癌等疾病。隨著我國人口結(jié)構(gòu)和飲食習慣的變化， 國人膽結(jié)石的發(fā)病率有上升趨勢，對其病因、生成機制及相關因素的 研究不斷推進。本文總結(jié)近期研究成果以期為膽石癥的防治提供參考。1 膽石癥的發(fā)生因素及相關機制1.1 發(fā)生因素及機制 膽石成分包括膽紅素、膽固醇、膽汁酸 和鈣等無機元素，主要類型為膽固醇結(jié)石、膽紅素結(jié)石及混合型結(jié)石。 膽固醇比例失衡是膽固醇結(jié)石主要形成因素，如果膽固醇含量增多, 而膽鹽和卵磷脂的含量減少，膽固醇在膽汁中過飽和致其相互聚集而 析出1 。膽紅

3、素結(jié)石形成與膽道內(nèi)細菌、寄生蟲感染相關，膽汁中 游離膽紅素與膽汁中的無機鈣結(jié)合，生成溶解度較小的膽紅素鈣 2o混合型結(jié)石的發(fā)生則系兩種原因并存。膽石的發(fā)生系全身因素 的局部表現(xiàn)，遺傳、家族史、飲食結(jié)構(gòu)、個人生活習慣、藥物等均與 其發(fā)生相關3-5 o1.2 膽石癥相關基因研究1.2.1 膽固醇結(jié)石 90%以上的膽結(jié)石主要由膽固醇構(gòu)成，常 形成于膽囊內(nèi)6 。膽石癥具有家族聚集性發(fā)病的特點，其原因在一 定程度上與基因變異相關。人群中最大的歸因風險是肝臟和腸道膽固 醇轉(zhuǎn)運體ABCG5/G8的常見變異（p,D19H ）,其表達上調(diào)與膽固醇 吸收降低和膽固醇結(jié)石形成有關，且能通過膽汁酸和植物苗醇的生成 促

4、使形成膽色素結(jié)石7。p.D1 9H突變對雜合子和純合子攜帶者 的膽結(jié)石患病風險相較于未突變?nèi)巳悍謩e高出23倍和7倍，8% 11 %的膽結(jié)石總患病風險由該突變所導致8 。肝臟磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)位酶ABCB4突變一般被認為是常染色 體顯性遺傳9 ,可導致膽汁中磷脂酰膽堿濃度降低，總體上增加了 膽石癥、膽囊癌和慢性肝病的風險，并可造成膽囊切除術(shù)后膽道結(jié)石 的發(fā)生，即低磷脂相關膽石癥綜合征（LPAC ） 10 o而作為非酒 精性脂肪肝潛在藥物靶點的PNPLA3 11 ,其風險變異則有降低膽 石癥風險的作用12 o1.2.2 黑色素結(jié)石 黑色素結(jié)石臨床發(fā)病率較少，占膽囊結(jié)石 總體的2% 6 ,其主要由膽紅素鈣

5、組成。鈣離子和游離膽紅素的生 成超過其溶解并在膽泥中緩慢聚合，導致膽紅素鈣沉淀。溶血性貧血 是過量游離膽紅素最主要的來源。回腸疾病及相關手術(shù)也能導致膽鹽 溢出到結(jié)腸，促進游離膽紅素的溶解和吸收13 。在溶血性貧血 和囊性纖維化病人中z UGT1A1啟動子變異增加了膽色素結(jié)石形成 14o鐮狀細胞病病人血清膽紅素水平和膽結(jié)石發(fā)生率與UGT1A1 啟動子區(qū)TA 的重復密切相關，每增加1次TA 的重復次數(shù)能 提圖21 %的血清膽紅素水平和87%的膽結(jié)石患病風險15 。1.3 膽石癥的發(fā)生與蛋白功能障礙相關 Na+/H +交換異構(gòu) 體3 ( NHE3 )功能障礙是膽囊膽固醇吸收降低的原因之一16, 可能

6、與鈉和鈣離子的吸收促進結(jié)石成核有關17 。ASBT作為相關 基因SLC10A2編碼的蛋白，主要吸收回腸末端的膽鹽參與肝腸循環(huán)， 其受損會導致肝腸循環(huán)紊亂，使膽汁酸、膽固醇和磷脂相對數(shù)量的失 衡，增加膽結(jié)石形成的風險18 。膽石癥病人膽汁中的骨橋蛋白 (OPN )可能通過調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸的代謝，改變膽汁成分，參與 膽固醇性膽結(jié)石的形成19 。氧化三甲胺(TMAO )可造成肝臟細 胞ABCG5/G8表達升高，影響脂質(zhì)代謝，增加膽固醇分泌并降低其吸 收，促進結(jié)石形成20 。黏液蛋白及其類似物可作為基質(zhì)分子發(fā)揮 成核作用，催化膽固醇結(jié)晶的聚集和結(jié)石的形成21 。1.4 膽石癥相關膽道微生物研究膽石癥

7、的發(fā)生和進展也與膽道微生物群失調(diào)相關22 。與腸道黏膜相似，膽道黏膜也具有機 械、化學和免疫屏障作用，對于其上共生的菌群具有免疫耐受作用 23 o菌群成分的改變和失調(diào)可造成膽道系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境變化，引發(fā)膽 石形成24 oAbdullah等25 將膽道中的微生物群劃分為膽汁型和膽 石型兩組，檢測兩種類型微生物群差異及其與結(jié)石生成的聯(lián)系，結(jié)果 表明大腸埃希菌是最主要的微生物。此外，膽石癥病人的膽汁中還有 克雷伯氏菌、腸桿菌、假單胞菌等，它們的檢出與膽管炎的進展和病 死率有關26 。幽門螺桿菌不僅促進結(jié)石的形成，還是影響膽石癥 多種并發(fā)癥發(fā)生的重要因素27 。對不同膽汁樣本的代謝組學成分 分析顯示，來自甘

8、氨酸偶聯(lián)的膽汁酸、磷脂酰膽堿和膽固醇的非特異 性亞甲基基團的代謝譜信號有所不同，這表明對于不同類型的膽石癥 病人，膽道微生物群的代謝譜存在差異28 。研究證明，膽汁酸或 其甘氨酸偶聯(lián)物在膽汁中的水平差異在膽汁淤積中起重要作用，該差 異與膽汁微生物菌群的多樣性和條件致病菌的出現(xiàn)有關28 。1.5 性激素與膽石癥的發(fā)生相關 膽石癥發(fā)病率與性激素水 平具有顯著關聯(lián)。雌激素可增強HMG-CoA還原酶的活性，促進內(nèi)源 性膽固醇合成29 ,還可與肝臟中的雌激素受體結(jié)合，刺激膽固醇 排泄，增加膽汁中的膽固醇飽和度，導致肝內(nèi)膽汁淤積和膽石癥的發(fā) 生30 。一項激素替代治療的Meta分析表明，外源雌激素的升高

9、會提高膽石癥的發(fā)生風險31 。而對于男性，血液中游離睪酮和睪 酮-雌二醇結(jié)合球蛋白(SHBG )水平與結(jié)石發(fā)生相關，睪酮可使低密 度脂蛋白膽固醇水平升高，其活性代謝物會影響膽囊的蠕動和排空32 ,而SHBG水平升高則與膽石癥發(fā)病率呈負相關33 ,這也 與男性激素水平和膽石癥發(fā)病率隨年齡變化的趨勢相同。1.6 胰島素抵抗與膽石癥的聯(lián)系 膽固醇性膽結(jié)石的形成也 與胰島素抵抗有關34 。肥胖作為胰島素抵抗的發(fā)生因素，常與膽 石癥共同存在35 。非酒精性脂肪肝病人和肥胖人群中肝臟的脂 肪生成能力有所增加36 ,可直接或間接導致肝臟膽固醇分泌增多， 膽汁中膽固醇過飽和、黏稠度增高，膽囊蠕動障礙，從而促進

10、結(jié)石形 成。動物實驗表明，肝細胞特異性胰島素受體缺陷小鼠的膽汁膽固醇 分泌增加，膽汁酸合成減少,膽汁成分更容易形成結(jié)石37 。多 項對于目標人群的調(diào)查表明，體育鍛煉和漸進式減重可恢復全身及肝 臟的胰島素敏感性，可作為有效干預措施成為膽石癥的一級和二級預 防手段38 o2 膽石癥的檢測指標研究進展2.1 膽石癥相關分子檢測 分子檢測診斷技術(shù)可不受結(jié)石解 剖位置的影響，較好地預測膽結(jié)石病人的患病風險，但在臨床應用相 對較少。CXCL16是一種膜結(jié)合蛋白，可與磷脂酰絲氨酸和氧化型低 密度脂蛋白的清除因子結(jié)合，抑制氧化型低密度脂蛋白降解，誘發(fā)膽 囊結(jié)石。CCK-18是一種調(diào)節(jié)膽囊收縮運動的肽類激素，能

11、與膽囊平 滑肌上的受體結(jié)合誘導膽囊排空，當CCK-18分泌增加時，膽囊的收 縮功能受到抑制，進而引發(fā)膽石癥。檢測血清CXCL16及CCK-18的 表達水平有助于臨床診斷復雜性膽石癥39 。研究表明，膽石癥合 并膽道感染及SIRS時，檢測PCT、CRP和WBC計數(shù)有助于診斷膽 石癥合并膽道感染，并評估感染的嚴重程度40 。膽石癥病人血 清中miR-287、H-MGB1和CCK-18水平顯著高于健康人，提示其 可作為判斷膽結(jié)石患病風險的潛在生物學指標41。Bugajska等 42 在膽結(jié)石病人中觀察到較高的支鏈氨基酸血漿水平被認為是膽 石癥代謝并發(fā)癥的反映。2.2 膽石癥相關細胞檢測進展 膽道系統(tǒng)

12、中存在一種間質(zhì)組 織細胞（TC ）和Cajal間質(zhì)細胞（ICC ）,其主要分布于膽囊、肝外 膽管和Oddi括約肌在內(nèi)的膽管系統(tǒng)中。TC和ICC可能與膽石癥、急 性膽囊炎、膽總管囊腫和膽囊間質(zhì)瘤的發(fā)展有關43 。ICC可觸發(fā) 胃腸道的節(jié)律性收縮，并參與胃腸道的神經(jīng)調(diào)節(jié)44 。在膽石癥病 人病理標本中，可觀察到ICC從膽囊肌層到黏膜固有層的重新分布， 而在非結(jié)石性膽囊炎病人標本中，大部分ICC位于肌組織內(nèi)45 。 Cajal細胞數(shù)量的減少以及它們在膽囊壁中的重分布導致了膽囊的運 動異常，最終可導致膽汁淤積和結(jié)石形成45 。2.3 膽石癥相關影像學檢查腹部超聲作為首選檢查項目，可直接顯示膽囊結(jié)石，也

13、可通過顯示膽總管、肝內(nèi)或肝外膽道的擴張而 間接提示膽總管結(jié)石，但對小結(jié)石檢出率低。CT對膽色素性結(jié)石檢出 率較低，但有研究提出了一種自動選擇高質(zhì)量CT圖像的數(shù)據(jù)篩選方 法及一種深度學習方法Yolov3-ARCH神經(jīng)網(wǎng)絡，用于膽結(jié)石的 識別。使用該方法可自動標記結(jié)石的位置，也可識別結(jié)石的類型46 膽總管結(jié)石的術(shù)前評估工具還包括磁共振胰膽管造影（MRCP）和內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP ）,可作為常規(guī)實驗室和影像學檢查的補充47 z其對小結(jié)石及陰性結(jié)石檢出率高48 。3 膽石癥的預防多項研究結(jié)果證明，糖尿病會增加膽石癥的發(fā)生風險。在血脂正常 但體重指數(shù)（BMI ）過高的男性人群中，糖尿病是新發(fā)膽石

14、癥的獨立 危險因素。積極控制空腹血糖水平，能降低膽石癥的發(fā)病率49 。 脂肪肝是中國人群中膽結(jié)石存在的獨立危險因素，尤其是對于年齡 50歲的人群50 。脂質(zhì)代謝異常也是膽石癥發(fā)病的危險因素，LDL-C、 TG、TC升高均會增加膽石癥的發(fā)病風險。血清高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）水平升高是新發(fā)膽石癥的獨立保護因素，膽石癥發(fā)病風險 隨著HDL-C的升高而降低51 。飲食不當可能是膽結(jié)石疾病可預 防且可改變的危險因素，食用水果蔬菜能夠降低膽結(jié)石疾病的風險。 劑量-反應相關性表明，每天水果蔬菜攝入量每增加200 g，膽結(jié)石的 風險可降低3% 4% 5 o4 展望膽石癥的發(fā)生與多種因素相關，膽汁中膽固醇比例失衡、膽道內(nèi)寄 生蟲、細菌感染是其主要形成原因?；蜃儺惡偷鞍踪|(zhì)的功能障礙均 與膽石癥相關。膽道微生物群的研究對于膽石癥的防治提供了調(diào)整菌 群的新思路。雌激素可促進