青蒿素固體分散物的制備及體外溶出研究

1、    青蒿素固體分散物的制備及體外溶出研究        摘要目的：采用制劑技術(shù)方法提高青蒿素的體外溶出速率。方法：采用固體分散技術(shù)制備青蒿素固體分散物，對(duì)其進(jìn)行了體外溶出度、平衡溶解度測(cè)定，并采用X-射線(xiàn)衍射方法進(jìn)行固體分散物的物相分析。結(jié)果：固體分散物體外溶出速率10min以?xún)?nèi)達(dá)到70%以上，明顯比青蒿素原料藥的體外溶出速率加快，固體分散物X-射線(xiàn)衍射譜表明青蒿素以非晶體狀態(tài)存在；在RH75%40條件下放置3個(gè)月后，固體分散物X-射線(xiàn)衍射譜和體外溶出速率均無(wú)明顯變化。結(jié)

2、論：制備青蒿素固體分散體可以提高其體外溶出速率。關(guān)鍵詞青蒿素；固體分散物；溶出速率Study on prepartion and dissolution of the solid dispersions of artemisininLi Guodong(Li GD)，Zhou Quan(Zhou Q)，Zhao Changwen(Zhao CW),et al (College of Pharmacy,The Second Military Medical University,Shanghai 200433)ABSTRACTOBJECTIVE:The solid dispersion meth

3、od was used to increase the solubility of artemisinin.METHOD:Solid dispersion of artemisinin was prepared.The solubility and balance dissolution of the solid dispersion was detected.X-Ray powder diffraction was used to investigate the nature of the studied forms.RESULT:The results showed the drug in

4、 solid dispersion existed in amorphous form.When the solid dispersion was exposed to an atmosphere of 75% relative humidity for 3 months at 40，the solubility and existing state of the solid dispersion did not alter much.The dissolution rates of dispersion was 70% in 10 minutes,which was obviously in

5、creased than that of the pure drug,CONCLUSION:The solid dispersion of artemisinin can increase the solubility of artemisinin in virto.KEYWORDSartemisinin,solid dispersion,solubility青蒿素是70年代我國(guó)科學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)并從傳統(tǒng)中草藥青蒿或黃花蒿中提取得到的新一代倍半萜內(nèi)酯類(lèi)抗瘧藥物，主治惡性瘧、間日瘧，對(duì)抗氯喹的瘧原蟲(chóng)有殺滅作用，作用獨(dú)特1。該藥難溶于水，生物利用度低，故提高該藥的體外溶出速率對(duì)于提高生物利用度具有重要

6、意義。我們采用了固體分散技術(shù)制備了青蒿素固體分散物，觀測(cè)了體外溶出速率，并配合X-射線(xiàn)衍射技術(shù)進(jìn)行了物相分析，對(duì)固體分散體進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)。1材料與儀器青蒿素原料藥(河北遂州青蒿中試開(kāi)發(fā)基地)；聚乙二醇-6 000(進(jìn)口分裝)；卵磷脂(上海生化制劑廠(chǎng))。78-1型磁力加熱攪拌儀(上海南匯電訊器材廠(chǎng))；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海玻璃儀器廠(chǎng))；RCD-6型溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠(chǎng))；751 紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海分析儀器廠(chǎng))；轉(zhuǎn)靶X-射線(xiàn)衍射儀(日本Rigaku公司)；另外，其它所有的實(shí)驗(yàn)用試劑均為分析純。2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果22.1青蒿素固體分散物的制備經(jīng)處方篩選采用聚乙二醇-6 000與卵磷脂比例為9

7、1作為固體分散物的載體，先將載體和藥物分別按115溶于無(wú)水乙醇，待完全溶解后，將藥物溶液與載體溶液在不斷攪拌下充分混合均勻。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去部分溶劑，待混合物呈粘稠狀態(tài)后，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)真空干燥24h，溫度(50±1)，壓力小于1.01kPa，取出粉碎過(guò)篩后，再放入真空干燥箱內(nèi)過(guò)夜，取出干燥器內(nèi)保存。2.2物理混合物的制備按固體分散物中藥物與載體比例分別稱(chēng)取載體與藥物粉碎，混合均勻，過(guò)篩可得。2.3青蒿素含量測(cè)定2.3.1測(cè)定方法3采用紫外分光光度法測(cè)定固體分散體中青蒿素含量。配制青蒿素?zé)o水乙醇溶液(0.1mg.ml-1)。取10ml置50ml量瓶中用2g.L-1NaOH溶液補(bǔ)

8、充至刻度，水浴(50±1)加熱0.5h，以流水冷卻。在292nm波長(zhǎng)處用標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)法測(cè)定紫外吸光度，并計(jì)算含量。2.3.2標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備精密稱(chēng)定80干燥至恒重的青蒿素100mg，置100ml量瓶中以無(wú)水乙醇溶解并稀釋至刻度，精密吸取10ml于100ml量瓶中，以無(wú)水乙醇稀釋至刻度得標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密吸取青蒿素標(biāo)準(zhǔn)溶液0，2，4，6，8，10ml各置50ml量瓶中以無(wú)水乙醇補(bǔ)充至10ml。加2g.L-1NaOH溶液至刻度，在(50±1)恒溫水浴中放置0.5h取出以流水冷卻至室溫，以不含青蒿素的溶液為空白，在292nm處測(cè)定吸光度，以吸光度A對(duì)濃度線(xiàn)性回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程為：A0.1

9、057+0.05832c(r0.9999)2.4平衡溶解度實(shí)驗(yàn)以上述方法制備藥物與載體不同比例的固體分散物(SD)，于25恒溫振搖，至平衡為止，測(cè)定并計(jì)算溶解度，結(jié)果表明制成固體分散體后，青蒿素的溶解度增加，并且隨著載體所占比例的增加，青蒿素的溶解度也增加，當(dāng)藥物與載體比例為18時(shí)，青蒿原溶解度達(dá)到原藥溶解度的6倍。2.5溶出速率測(cè)定2.5.1方法槳法，轉(zhuǎn)速：100r.min-1,溫度：(37±1)，介質(zhì)：900ml蒸餾水。2.5.2提取方法及其回收率試驗(yàn)提取方法：取溶出液，用氯仿萃取3次，合并萃取液，揮干氯仿，殘?jiān)詿o(wú)水乙醇溶解，按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)項(xiàng)下操作，測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出百分比?；厥?/p>

10、率試驗(yàn)：取5ml蒸餾水在(37±1)，加入青蒿素適量，然后用氯仿萃取3次，合并萃取液，揮干氯仿，殘?jiān)詿o(wú)水乙醇溶解，按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)項(xiàng)下操作進(jìn)行含量測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表1。表1提取回收率試驗(yàn)結(jié)果.n=3青蒿素加入量/mg青蒿素測(cè)得量/mg回收率/%RSD/%1.0000.94594.51.672.0001.93696.82.343.0002.92297.41.932.5.3溶出速率數(shù)據(jù)處理按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)項(xiàng)下操作測(cè)定吸光度A，計(jì)算累積溶出百分量F(t)%，結(jié)果見(jiàn)1。1不同物質(zhì)的體外溶出速率/min1-固體分散物；2-物理混合物；3-純藥2.6X-射線(xiàn)衍射實(shí)驗(yàn)將原料藥、載體、物理混合物，固體

11、分散物，進(jìn)行X-射線(xiàn)衍射分析，結(jié)果見(jiàn)2，3。工作條件：Cuk靶，石墨單色器衍射單色比，掃描速度4。/min，40kV/100mA.2青蒿素原料藥X-射線(xiàn)衍射3不同物質(zhì)的X-射線(xiàn)衍射1-固體分散物；2-空白載體；3-物理混合物2.7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將制備的固體分散物放于75%RH 40恒溫箱中放置3個(gè)月，測(cè)定溶出度和X-射線(xiàn)衍射譜，結(jié)果見(jiàn)表2，4。表2固體分散物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后溶出速率比較樣品不同時(shí)間(min) 累積溶出百分率/%t50/min 2510203060實(shí)驗(yàn)前35.1852.8173.6783.6291.6599.204.220.687實(shí)驗(yàn)后33.3450.2774.3684.8790.53

12、99.474.450.6544固體分散物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后X-射線(xiàn)衍射1-穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前；2-穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)后3討論3.1青蒿素固體分散物能顯著提高藥物的溶出速率，和原料藥相比，10min溶出量為原料藥的10倍，固體分散物X-射線(xiàn)衍射譜沒(méi)有青蒿素晶體峰，表明藥物在載體中以非晶狀態(tài)存在。3.2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明固體分散物穩(wěn)定性好，X-射線(xiàn)衍射譜表明，此分散物經(jīng)RH75%，40貯藏3個(gè)月藥物仍以非晶狀態(tài)存在。3.3平衡溶解度實(shí)驗(yàn)表明，不同比例固體分散物溶解度較原料藥提高35倍。作者單位:李國(guó)棟周全趙長(zhǎng)文馬光大林錦明 (上海200433第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院)參考文獻(xiàn)1青蒿素研究協(xié)作組. 抗瘧新藥青蒿素的研究，藥學(xué)通報(bào)，1979，14(2)，49.2Yukihiro C,Naomori K,Ken I,et al. Improvement of dissolution and bioavail