乙酰水楊酸的制備及思考題

1、實驗7-2阿斯匹林的制備一、實驗?zāi)康模篿了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實驗方法。2 通過阿司匹林制備實驗，初步熟悉有機化合物的分離、提純等方法。3 鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。、實驗原理水楊酸分子中含羥基（一 0H、羧基（一C00）具有雙官能團。本實驗采用以強酸為硫酸1為催化劑，以乙酐為乙?；噭?， 與水楊酸的酚羥基發(fā)生酰化作用形成酯。反應(yīng)如下:M=138.12 M= M=引入?；脑噭┙絮；噭Ｓ玫囊阴；噭┯幸阴Ｂ取⒁音?、冰乙酸。本實驗選用經(jīng)濟合理而反應(yīng)較快的乙酐作?；瘎８狈磻?yīng)有:COOH0OHzx0OHCOOHO- COC3H0COOHHO COOH0H. 1

2、 O- COCHACOCOOH乙酰水楊酰水楊酸制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。本實驗用FeCb檢查產(chǎn)品的純度，此外還可采用測定熔點的方法檢測純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚羥基，遇 FeCb呈紫藍色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCb,無顏色變化，則認為純度基本達到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來分離少量不溶性聚合物。三、實驗試劑水楊酸，乙酸酐 5mL飽和NaHCOaq），4mol/L鹽酸，濃流酸，冰塊，95%乙醇，蒸餾水，1%FeC3。四、實驗儀器150mL錐形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL燒杯各一只，加熱器，橡膠塞，溫度計，

3、玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙，50mL量筒，烘箱。五、實驗步驟及注意事項實驗步驟實驗注意事項、實驗改進一.乙酰水楊酸制備（1）稱取水楊酸于錐形瓶（150mL）;在通風(fēng)條 件下用吸量管取乙酸酐 5mL,加入錐形瓶，滴入 5滴濃流酸，搖動使固體全部溶解，蓋上帶玻璃 管的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中加熱約10-15min 同水浴裝置：500mL燒杯中加100mL水、沸石，用 溫度計控制85 C -90 C。（2） 取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至250mL燒杯并 冷卻至室溫（可能會沒有晶析出）。加入50mL水，同時劇烈攪拌；冰水中冷卻10min , 晶體完全析出。（1）若用3mL可減少副反應(yīng)發(fā)生， 易于晶 體析

4、出，提咼產(chǎn)率。n（水楊酸）:n（乙酸 酐）=1:23較為合適。濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi) 氫鍵，降低反應(yīng)溫度（150C -160 C）至U 85 C90 C發(fā)生，避免高溫副反應(yīng)發(fā)生， 提咼產(chǎn)品純度、產(chǎn)率。濃硫酸用量要控制（V）。附乙酰水楊酸分解溫度：126 C -135 C 水楊酸與乙酐混合后沒有及時加硫酸并 加熱，會發(fā)生較多副反應(yīng)。（2 ）該步攪拌要激烈，否則會析出塊狀 物體，影響后續(xù)實驗。(3)抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn) 移至表面皿，風(fēng)干。(3 )準備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液 洗燒杯二至三次，盡量將固體都轉(zhuǎn)移至漏 斗。二.乙酰水楊酸提純(1) 粗產(chǎn)品置于100mL燒杯中緩慢

5、加入飽和 NaHCO溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。 共加入約5mL飽和NaHCO(aq)攪拌至無氣體產(chǎn) 生。(2) 用干凈的抽濾瓶抽濾，用5-10mL水洗(可 先轉(zhuǎn)移溶液，后洗)。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn) 移至100mL燒杯中，緩緩加入 15mL4mol/L的鹽 酸。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。(3) 用冰水冷卻10min后抽濾，2-3mL冷水洗滌 幾次，抽干。干燥。稱量。(4) 產(chǎn)品純度檢驗：取幾粒結(jié)晶，加5mL水， 滴加1%FeC3溶液。檢驗純度。(1)飽和NaHCO溶液溶解乙酰水楊酸， 不溶解水楊酸聚合物，以此提純乙酰水楊 酸。(2 )加入鹽酸要滴加，加入過快會導(dǎo)致 析出過大的晶粒影

6、響干燥。(3) 干燥步驟未取得較好方法，烘箱中80 C 1h以上會燒焦，本次用 55min。 產(chǎn)品秤量：，理論：。產(chǎn)率%(4) 為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中 溶解度，可加入乙醇少許。注釋：1參考數(shù)據(jù):名稱分子量.或水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐(l)易溶OOOH乙酰水楊酸2 135（s）溶、熱°)H溶彳散2、注意事項實驗在通風(fēng)櫥中進行，因為乙酸酐具有強烈刺激性，并注意不要粘在皮膚上。1）、2）、儀器要全部干燥，藥品也要實現(xiàn)經(jīng)干燥處理。3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140 C的餾分。長時間放置的乙酸酐遇空氣中的水,容易分解成乙酸。4）、5）、要按照書上的順序加樣。否則

7、，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會被氧化。OH+水楊酸和乙酸酐最好的比例為:2或 1： 3C OOOH6）、本實驗中要注意控制好溫度(85 - 90 C ),否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成,如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。OCOCH 3OH7)、將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時，要充分攪拌，將大的固體顆粒攪碎， 以防重結(jié)晶時不易溶解。3、思考題1、反應(yīng)容器為什么要干燥無水以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸2、為什么用乙酸酐而不用乙酸不可以。由于酚存在共軛體系， 氧原子上的電子云向苯環(huán)移動， 使羥基氧上的電子云密度 降低，導(dǎo)致酚羥基親核能力較弱，進攻乙酸羰基碳的能力較弱，所以反應(yīng)很難發(fā)生。3、加

8、入濃硫酸的目的是什么OH濃硫酸作為催化劑。水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔?。水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150160 C才能生成乙酰水楊酸,如果加入濃硫酸(或磷酸)，氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進行，同時副產(chǎn)物大大 減少。4、本實驗中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物本實驗的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。CTKTOCTIT5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢用NaHCO溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于 NaHC O豁液，而乙酰水楊酸中含羧基，能與NaHCO3溶液反應(yīng)生成可溶性鹽。）6、水楊酸可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除去，如何檢驗水楊酸已被除盡利用水楊酸

9、屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點，用幾粒結(jié)晶加入盛有3mL水的試管中，加入12滴1% FeCI3溶液，觀察有無顏色反應(yīng)（紫色）。實驗改進的可能方法-堿催化實驗原理M= M= M=COOHCOOH（堿催化）實驗試劑水楊酸，乙酸酐，濃鹽酸，冰塊。實驗儀器15X 150mm試管，100mL、250mL燒杯各一只，布氏漏斗,溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗原理M= M= M=+ (CH 3COO) 2O *COOHOOCCH 3+ ch3cooh（堿催化）實驗試劑水楊酸，乙酸酐，濃鹽酸，冰塊。實驗儀器 15X 150mni式管，100mL、250mL燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管 溫度計，

10、玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗步驟（1 ）在15 x 150mm干凈、干燥試管中加入水楊酸，在通風(fēng)條件下用吸量管量取乙酸酐，一并加入。（為使固體都進入試管底部，必須后加乙酸酐）（2） 在250mL燒杯水浴加熱，控制 80C -85 C,至溶解后再加熱 10min。達到既定溫度后 固體全部溶解，有氣泡生成。事先于 100mL燒杯準備12mL冷水，加入4滴鹽酸（通風(fēng)條件 下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）（3） 趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯（ 操作須迅速， 以免固體殘留試管， 冷水無法洗出，影響產(chǎn)率），冰水浴10min，至晶體完全析出，抽濾，冷水（每次2-3mL）洗兩次，壓干。（4）95C干燥50m

11、in （干燥條件需改進），稱量產(chǎn)品m=備注 : 堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高，理論產(chǎn)量，產(chǎn)率達80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實驗改進：阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已 達 5 萬噸左右，年產(chǎn)片劑 1000 多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛 藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn)量達 1 萬多噸；也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品， 2005年的出口量為 7522 噸，出口金額達到 2055萬美元。經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工 藝：以苯酚為原料，經(jīng)過和二氧化碳的羧化反應(yīng)，

12、生成水楊酸，升華后得到升華 水楊酸，再采用醋酐醋酸法， 將水楊酸和醋酐進行酰化反應(yīng)， 最終得到乙酰水 楊酸，即阿司匹林。多年來，這條生產(chǎn)工藝基本沒有什么變化。由于該工藝不復(fù) 雜，收率、 成本等也較為理想， 國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來基本都按照這條工藝路 線進行生產(chǎn)，國內(nèi)外科研機構(gòu)、生產(chǎn)廠商對其進一步深入研究的工作做得不多， 這方面的專利以及研究論文也較為少見。進入 21 世紀后，在新的形勢下，由于對綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視程度 提高，業(yè)界對阿司匹林幾十年來沿用的生產(chǎn)工藝進行了重新審視。 近年來， 國內(nèi) 外阿司匹林工藝研究漸趨活躍， 相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到， 老產(chǎn)品正在期 待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的

13、阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過程需 要加熱，使反應(yīng)在80°C90°C溫度下進行，反應(yīng)時間為兩小時左右，耗能較大， 成本增加。 因而，近幾年的研究將重點主要集中在水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程，通過添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進行，時間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更 好。對此，國內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問世。美國專利局2001年8月公開了 Handal Vega等人的“阿司匹林工業(yè)生 產(chǎn)合成方法”的發(fā)明專利。 該專利提出了一個水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方 法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅， 得到一種乙酰水楊 酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為 2游離水

14、楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬 于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無污染物，不需要排放殘渣酸，也不需要任何有 機溶劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。 因產(chǎn)物是固體， 合成完成后可以馬上和普通藥物制 劑輔料混合壓片，制成阿司匹林片。近三四年來，我國一些大專院校、科研單位也對阿司匹林生產(chǎn)工藝進行 了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。肖新榮等人在精細化工中間體雜志上發(fā)表文章認為，在水楊酸乙酸 酐反應(yīng)合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時間約為 40分鐘，反 應(yīng)溫度為80 C90C,收率約為。硫酸氫鈉為一種價廉易得、使用安全的物 質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機溶劑，易于分離回收重用。丁健樺等

15、人在東華理工學(xué)院學(xué)報上撰文提出,以三氯化鋁為催化劑 用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中,反應(yīng)時間為 30分鐘,回流溫度為 85C,產(chǎn)率為。該催化劑效果好，不污染環(huán)境，且方法簡單，快速無污染，產(chǎn) 品質(zhì)量好。隆金橋等人在廣西右江民族師專學(xué)報上撰文提出，采用磷酸二氫鈉 為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的，反應(yīng)時間為 30分鐘，反應(yīng) 溫度為75C，收率約達76%，產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過程中保持固狀，易 與產(chǎn)物分離，易回收。王貴全等人在化學(xué)工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化 劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為85C90C,反應(yīng)時間為1小時，催化劑用量為 5%水楊酸投料量，收率約為%。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán) 境，后處理方便。陳洪等人在化學(xué)世界刊物上撰文提出，維生素 C是合成阿司匹林有 效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡單、無須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán) 境無污染等特點，且價廉易得。唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料， 采用無水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng) 0-酰化反應(yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)中輔以微波輻 射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對目標化合物合成的影響后， 他 們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡單、時間短、對環(huán)境和設(shè)備影響小、產(chǎn)