CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(制劑)

1、CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.

2、5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對(duì)照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作

3、用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處

4、方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容）以及與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果（需說明對(duì)照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對(duì)比項(xiàng)目、采用方法），并重點(diǎn)說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離

5、子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細(xì)的自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物

6、等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.

7、2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察是

8、否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔(dān)憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的

9、工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊(cè)批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥液的流速，壓塞

10、的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對(duì)于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)

11、證資料。3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容包括：批號(hào)；批量；設(shè)備的選擇和評(píng)估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計(jì)劃；工藝步驟的評(píng)估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)（參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報(bào)時(shí)僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)

12、量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對(duì)原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用原料藥、輔料的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按

13、下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：有關(guān)

14、物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控

15、制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2.P. 6 對(duì)照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號(hào)。在藥品研制過程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗(yàn)樣品批 號(hào)規(guī)格原料藥來源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

16、項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論填表說明：）影響因素試驗(yàn)中，尚需將樣品對(duì)光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗(yàn)的“其他”項(xiàng)下簡(jiǎn)述；影響因素試驗(yàn)的“結(jié)論”項(xiàng)中需概述樣品對(duì)光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評(píng)價(jià)貯藏條件合理性的依據(jù)之一。）穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。建議長(zhǎng)期試驗(yàn)同時(shí)采用30±2/65±5%RH

17、的條件進(jìn)行，如長(zhǎng)期試驗(yàn)采用30±2/65±5%RH的條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。提交申報(bào)資料時(shí)至少需包括6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 “其他試驗(yàn)”是指根據(jù)樣品具體特點(diǎn)而進(jìn)行的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如液體揮發(fā)油類原料藥進(jìn)行的低溫試驗(yàn)，注射劑進(jìn)行的容器密封性試驗(yàn)。）“分析方法及其驗(yàn)證”項(xiàng)需說明采用的方法是否為已驗(yàn)證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同，或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項(xiàng)目，應(yīng)在上表中明確方法驗(yàn)證資料在申報(bào)資料中的位置。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研

18、究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其他試驗(yàn)（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對(duì)說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。 提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。（1）影響因素試驗(yàn)批號(hào)：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500Lux（天）高溫試驗(yàn)60（天）高濕試驗(yàn)90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（2）加速試驗(yàn)批號(hào)1：（三批樣品） 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)批號(hào)1：（三批樣品）批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目附：色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求藥品注冊(cè)申報(bào)資料所附的色譜