化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、【 H 】 G P H 2-1指導(dǎo)原則編號:化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則 (第二稿二 四年三月二十日目 錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 3(一 、概述 3(二 、原料藥制備研究的一般過程 4(三 、原料藥制備研究的一般內(nèi)容 51、工藝的選擇 52、起始原料、試劑的要求 63、工藝數(shù)據(jù)的積累 74、中間體的研究及質(zhì)量控制 85、工藝的優(yōu)化與中試放大106、雜質(zhì)的分析117、 “三廢”處理 128、工藝的綜合分析12(四 、名詞解釋 12(五 、參考文獻 13(六 、起草說明 13(七 、附件 20 二、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則21(一 、概述 21(二

2、 、原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的一般過程 21(三 、原料藥結(jié)構(gòu)確研究的基本內(nèi)容 23 1、研究方案的制訂222、測試樣品的要求263、結(jié)構(gòu)確證一般內(nèi)容264、參 考 文 獻 和 對 照 品 對 結(jié) 構(gòu) 確 證 的 意 義 345、綜合解析356、藥物的命名、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)36(四 、名詞解釋 37(五 、參考文獻 38(六 、起草說明 38 三、著者 42一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一 、概述原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ),是藥物研發(fā)的起始階段,其主要 目的是為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料 藥,為質(zhì)量研究提供詳細的信息,通過對工藝全過程的控制保證生

3、產(chǎn)工藝的穩(wěn) 定、可行,為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。本指導(dǎo)原則是按照藥品管理法的有關(guān)要求,遵循藥物研發(fā)的規(guī)律,借鑒國 外指導(dǎo)原則的理念和經(jīng)驗,結(jié)合國內(nèi)藥物研發(fā)的實際情況,并考慮藥品評價中 存在的實際問題而制訂的,旨在用藥品管理法的有關(guān)要求分析原料藥制備研究 中存在的具體技術(shù)問題,力求反映出原料藥制備研究的基本規(guī)律并按照該規(guī)律 進行原料藥的研發(fā),確定一個符合藥品管理法要求的、科學(xué)的基本技術(shù)標準, 為藥物研發(fā)者在原料藥制備研究中提供一個基本的技術(shù)指導(dǎo),同時使藥物研發(fā) 者對在藥品評價過程中所需要關(guān)注的問題有一個清楚的認識, 并有助于我國具 有自主知識產(chǎn)權(quán)藥物的研發(fā)。本指導(dǎo)原則分為概述、 一般

4、過程、 研究的一般內(nèi)容、 名詞解釋、 參考文獻、 起草說明、附件等七部分。概述部分就本指導(dǎo)原則起草的目的意義、適用范圍 等方面進行介紹;一般過程部分為藥物研發(fā)者提供一個原料藥制備研究的通用 規(guī)律,使藥物研發(fā)者對整個藥物研發(fā)過程有一個整體的認識;一般研究內(nèi)容主 要對工藝的選擇、起始原料和試劑的要求、工藝數(shù)據(jù)的積累、工藝的優(yōu)化與中 試放大研究、中間體的要求、雜質(zhì)的分析、工藝的綜合分析、 “三廢”的處理等 方面進行了闡述, 其研究內(nèi)容基本上是按照原料藥制備的研發(fā)過程進行設(shè)置的, 從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均進行了相應(yīng)的要求,強調(diào)了對工藝過程控制的 重要性,目的是使藥物研發(fā)者按照以上要求進行研究可以得

5、到一個合理、可行的生產(chǎn)工藝;名詞解釋部分是對本指導(dǎo)原則中涉及的專有名詞進行解釋,以免 引起歧義;參考文獻部分給出本指導(dǎo)原則所采用的文獻依據(jù)。本指導(dǎo)原則是一個通用的原則,適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動、 植物中提取的原料藥的研制,包括新藥、進口藥和已有國家標準的藥物,經(jīng)微 生物發(fā)酵得到的藥物也可參考該指導(dǎo)原則的要求。需要說明的是,在藥物研發(fā)過程中,由于藥物自身的特性,存在很多特殊 情況,并且隨著學(xué)科的發(fā)展,新技術(shù)和新方法不斷出現(xiàn),會遇到很多目前難以 預(yù)料的問題,因此本指導(dǎo)原則只是給予藥物研發(fā)者原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的 基本問題,藥物研發(fā)者不必拘泥于此,可根據(jù)原料藥研發(fā)的實際情況,采用其 他更

6、有效的方法和手段,但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律,能夠科學(xué)、合理地解 釋和處理藥物研發(fā)中的問題。(二 、原料藥制備研究的一般過程原料藥制備研究是一個復(fù)雜的過程,存在很多特殊的情況和問題,但是無 論其如何復(fù)雜和特殊,都遵循一般規(guī)律性的要求,即:工藝要可行、穩(wěn)定,能 夠工業(yè)化生產(chǎn),同時必須能制備出質(zhì)量合格的原料藥。因此原料藥制備的研究 必然要遵循一個共有的原則,以實現(xiàn)共同的目的。本部分的目的就在于闡明原 料藥研發(fā)過程中共有的、基本的規(guī)律,為藥物研發(fā)者提供一個原料藥制備的通 用規(guī)則,使研發(fā)者通過閱讀本部分內(nèi)容不僅對原料藥制備研究的全過程有一個 整體的認識,而且對其中每一階段的目的有一個清晰的認識,以便于

7、在藥物研 發(fā)中做到有的放矢、 科學(xué)穩(wěn)妥、 高效快捷地開展研究并獲得符合要求的原料藥。 原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段:1、確定目標化合物:通過文獻調(diào)研、藥效學(xué)篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研 究工作,確定所需要進行研發(fā)的化合物。2、設(shè)計合成路線:根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特性,參考國內(nèi)外相關(guān)文獻, 綜合分析,確定一條工藝簡單、成本合理、收率相對較高、終產(chǎn)品易于純化的 合成路線。3、制備目標化合物:通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符 合要求的目標化合物,為產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究,以 及藥理毒理研究和臨床研究提供合格的樣品。4、結(jié)構(gòu)確證:經(jīng)過物理或化學(xué)的方法,準確無誤地確證

8、目標化合物的結(jié) 構(gòu)(包含立體結(jié)構(gòu) (參考原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 。5、工藝優(yōu)化:綜合考慮工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保情況、產(chǎn)品精制與純 化的可行性、原材料獲得的難易程度等對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化。6、中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn):通過對中試、工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線的研 究,確定穩(wěn)定、可行的工藝,為藥物的制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。 (三 、原料藥制備研究的一般內(nèi)容1、工藝的選擇藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬合成的目標化合物物進行文獻調(diào)研, 設(shè)計或選擇合理的合成路線;對所選擇的路線進行初步分析, 對該化合物的國內(nèi) 外研究情況、 知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認識;對所采用的工藝有一個初步的評 價,也為藥物

9、的評價提供可靠依據(jù),這個階段是原料藥制備工藝研究的必然階 段。對于新的化學(xué)實體, 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征, 綜合考慮起始原料獲得的難易程度、 合成步驟的長短、 收率的高低以及反應(yīng)的后處理、 反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、 環(huán)保要求等因素后,確定合理的合成路線;或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物 的文獻報道,進行綜合分析,確定適宜的合成方法。對于通過微生物發(fā)酵獲得的原料藥或者從動、植物中提取獲得的原料藥, 經(jīng)對原材料和工藝過程的可控性分析,綜合考慮成本、環(huán)保情況等,確定一條 可以確保產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。對于結(jié)構(gòu)已知的藥物,通過文獻調(diào)研,對有關(guān)該藥物制備的研究情況有一 個全面的了解;對所選擇的路線從

10、收率、成本、 “三廢”處理、起始原料是否易 得、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)等方面進行綜合分析,選擇相對合理的合成路線。若 所選擇的路線為創(chuàng)新路線,通過對現(xiàn)有的路線進行分析,與文獻報道路線進行 比較,說明采用該路線的理由;若使用文獻報道的路線,也要對文獻報道路線 進行全面的比較、分析,這樣有利于研發(fā)者對此路線有較深入的理解和認識。 2、起始原料、試劑的要求在原料藥制備工藝研究的過程中,起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量直接關(guān)系到 終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定,也可以為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息, 同時也涉及到工業(yè)生產(chǎn)中的勞動保護問題,起始原料、試劑的質(zhì)量是原料藥制 備研究工作的基礎(chǔ),因此在藥物制備中需要對起始原

11、料和反應(yīng)試劑提出一定的 要求。主要分為起始原料的選擇,溶劑、試劑的選擇,內(nèi)控標準等三部分。 2.1起始原料的選擇原則:一般情況下起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控,應(yīng)有 來源、 標準和供貨商的檢驗報告, 必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。 對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體,必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制 方法,對具有手性中心的起始原料,應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映 異構(gòu)體的限度,同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了 解。2.2溶劑、試劑的選擇:一般來說應(yīng)選擇毒性較低的試劑;有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑,控制使用二類溶劑,同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒 性進行說明,這

12、樣有利于在生產(chǎn)過程中進行控制,也有利于勞動保護。有機溶 劑選擇的詳細內(nèi)容請參閱化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 2.3內(nèi)控標準:在藥物的制備工藝中,起始原料、試劑可能存在著某些雜 質(zhì),若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了副反應(yīng),對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定 的影響,因此需要對其進行控制,制定相應(yīng)的內(nèi)控標準。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量 有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標準,同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試 放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。一般來說內(nèi)控標準應(yīng)重點考慮以下幾個方面:(1對名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理 化性質(zhì)要有清楚的描述; (2要有具體的來源,包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工 藝;

13、(3提供證明其含量的數(shù)據(jù),對所含雜質(zhì)情況(包含有毒溶劑進行定量 或定性的描述; (4如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應(yīng),對其質(zhì)量應(yīng) 有特別的要求,如:對于必須在干燥條件下進行的反應(yīng),需要對起始原料或試 劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制;若起始原料為手性化合物,需要對對 映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求; (5對于不符合內(nèi)控標準的起 始原料或試劑,應(yīng)對其精制方法進行研究,這樣有利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量 進行控制。通常,在工藝路線穩(wěn)定的條件下,所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相 對穩(wěn)定。3、工藝數(shù)據(jù)的積累在藥物研發(fā)過程中, 原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài) 過程,藥物研

14、發(fā)者需要對制備工藝不斷地進行試驗,反復(fù)進行優(yōu)化,以達到獲 得一個可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。在這個重復(fù)完善的過程中,積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝路線的可行性、穩(wěn)定性 具有重要意義,同時也可以為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。因此,在藥物研發(fā)過程 中,研發(fā)者應(yīng)積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù),并盡可能提供充分的原料藥 制備數(shù)據(jù)的報告,并對此進行科學(xué)的分析,作出合理的結(jié)論,充分的數(shù)據(jù)報告 也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價,需要說明的是,數(shù)據(jù)的積累 貫穿藥物研發(fā)的整個過程。工藝數(shù)據(jù)的報告一般從以下幾個方面考慮:對工藝有重要影響的參數(shù)、投 料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果(包括

15、外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié) 晶水、 有關(guān)物質(zhì)、 異構(gòu)體、 含量等 , 并說明樣品的批號、 生產(chǎn)日期、 制備地點。 工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究兩個階段,可采用表格的形式進行 匯總,參考式樣見附件。4、中間體的研究及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過程中,中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部 分,其結(jié)果對原料藥制備工藝的穩(wěn)定具有重要意義,也可以為原料藥的質(zhì)量研 究提供重要信息,同時也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供的重要依據(jù),對中間體結(jié)構(gòu) 進行確證,可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證起輔助作用(詳見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的 技術(shù)指導(dǎo)原則 。一般來說,由于關(guān)鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響,因此 對其

16、質(zhì)量進行控制有較大意義。對于新結(jié)構(gòu)中間體,由于沒有文獻報道,因此 其結(jié)構(gòu)研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確 證具有重要作用。對關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體質(zhì)量進行控制,對工藝的穩(wěn)定 性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。對于一般中間體的質(zhì)量要求可相對簡 單,對其質(zhì)量可以進行定量控制。有時,因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要,有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。4.1已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)、質(zhì)量(定性、定量進行研究,根據(jù)結(jié)構(gòu)確 證研究的需要,提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括:熔點、沸點、比旋度、溶解性等,并與文獻報 道的有關(guān)數(shù)據(jù)進行比較。質(zhì)量控

17、制一般包括:性狀、異構(gòu)體(對于具有立體異構(gòu)的化合物 、有關(guān) 物質(zhì)、含量等。結(jié)構(gòu)研究:如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要,應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證,并應(yīng)與 有關(guān)的文獻資料進行比較。4.2新結(jié)構(gòu)的中間體一般情況下應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證, 并對理化常數(shù)、 質(zhì)量控制 (定性、 定量 進行研究。結(jié)構(gòu)研究:一般來說應(yīng)進行紅外、紫外、核磁共振(碳譜、氫譜,必要時 進行二維相關(guān)譜研究和質(zhì)譜(包括高分辨質(zhì)譜等的研究,以確證該中間體 的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括:熔點、沸點、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括:性狀、異構(gòu)體(對于具有立體異構(gòu)的化合物 、有關(guān) 物質(zhì)、含量等。4.3已知結(jié)構(gòu)的一般中間體一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)進行研究,

18、并與文獻資料進行比較,同時還應(yīng) 對其質(zhì)量進行研究,并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要,提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。 理化常數(shù)研究一般包括:熔點、沸點、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括:采用 TLC 、 HPLC 、 GC 等方法,對其在反應(yīng)過程中 進行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究:如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要,應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證, 并應(yīng)與有關(guān)的文獻資料進行比較。4.4中間體的再精制一般情況下應(yīng)對中間體的精制方法進行詳細的研究,但是對于不符合標準 的中間體,應(yīng)對其再精制的方法進行研究。5、工藝的優(yōu)化與中試放大在原料藥的工藝研究中,工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實驗室階 段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié),

19、也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵,同時對 評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。原料藥制備工藝優(yōu)化與中試放大的主要任務(wù)是:(1考核實驗室提供的工 藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求,是否適合工業(yè)化 生產(chǎn); (2確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的規(guī)格或標準; (3驗證小試 工藝是否成熟合理,主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求; (4進一步考核和完善 工藝條件,對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù); (5根據(jù)中試 研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法; (6根據(jù)原材料、 動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算; (7提出“三廢”的處理方 案; (8 提出整個合

20、成路線的工藝流程, 各個單元操作的工藝規(guī)程。 一般來說, 中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。通過動、植物中提取的有效單體、通過微生物發(fā)酵得到的原料藥的實驗室 研究、中試與合成藥物基本相似,僅用提取、分離、純化等工序代替各步化學(xué) 反應(yīng)。在工藝優(yōu)化和放大過程中,中試規(guī)模的工藝在藥物評價中具有非常重要的 意義,該階段是連接實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分,是評價原料藥制備 工藝可行性、真實性的關(guān)鍵,是質(zhì)量研究的基礎(chǔ),藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料 藥的中試放大研究,需要說明的是中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn) 一致。原料藥的工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程,隨著工藝路線的不斷優(yōu)化,反 應(yīng)

21、條件、所使用的起始原料、試劑或溶劑的規(guī)格等會發(fā)生改變,研發(fā)者應(yīng)注意 這些改變對產(chǎn)品的晶型或者質(zhì)量的影響,因此應(yīng)對重要的變化,如:所使用的 起始原料、關(guān)鍵試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生 改變前后對產(chǎn)品晶型的影響以及可能引入新的雜質(zhì)情況進行說明,并對變化前 后產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較。6、雜質(zhì)的分析原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源, 該方面的工作是 質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細的研究、分析,藥物 研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有一個全面的認識,為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究 可以提供十分有用的信息。需要說明的是,這里所述的雜質(zhì)是指原料藥制備過 程中由于

22、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)、所用的起始原料引入的雜質(zhì)以及有機溶劑等,不 包括降解產(chǎn)物。雜質(zhì)的研究可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)一般要從以下幾個方面考慮:(1 、起始原料引入的雜質(zhì)(2 、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)(3 、異構(gòu)體(4 、殘留溶劑、試劑、中間體(5 、痕跡量的催化劑(6 、無機雜質(zhì)7、 “三廢”處理在原料藥制備研究的過程中, “三廢”的處理應(yīng)符合國家對環(huán)境保護的要 求,這一點也是藥物研發(fā)者應(yīng)考慮的。在工藝研究中需對工藝過程中可能產(chǎn)生 的“三廢”問題進行考慮,盡可能避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑,在 確定合成路線時盡可能避免采用可能會對環(huán)境造成污染的路線,并需要結(jié)合生

23、產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。8、工藝的綜合分析在原料藥制備研究的過程中,工藝的綜合分析也是一個重要的方面,通過 綜合分析可以使藥物研發(fā)者對整個工藝的利弊有一個明確的認識,同時也有利 于藥品評價工作。藥物研發(fā)者在以上研究的基礎(chǔ)上,經(jīng)對實驗室工藝、中試工藝、工業(yè)化生 產(chǎn)工藝這三個階段的深入研究,應(yīng)對整個工藝有一個全面的認識,對原料藥的 制備工藝從工藝路線、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、環(huán)境保護、勞動保護 等方面進行綜合評價。(四 、名詞解釋起始原料:起始原料是指穩(wěn)定的、 批量生產(chǎn)的化合物,其質(zhì)量應(yīng)是可控的。 中間體:在原料藥化學(xué)合成中產(chǎn)生的、需要進一步的結(jié)構(gòu)改造才能生成原 料藥的化合物。關(guān)鍵

24、中間體 :對終產(chǎn)品的質(zhì)量或安全性有影響的物質(zhì),其中也包括對產(chǎn)品 質(zhì)量、安全性有影響的試劑或起始原料。已知結(jié)構(gòu)中間體:是指已有文獻報道的中間體。新結(jié)構(gòu)中間體:是指尚沒有文獻報道的中間體。試劑:一種與起始物或溶劑不同的物質(zhì),在原料藥的制備中使用。 溶劑:在原料藥制備中用于制備溶液或混懸液的無機或有機液體。 雜質(zhì):是在合成或發(fā)酵工藝中由于原料、試劑、溶劑或副反應(yīng)引入的與終 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不一樣的任何一種成分。內(nèi)控標準 :是指根據(jù)工藝路線的要求,生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)單位制訂的某一化 合物的質(zhì)量控制標準。(五 、參考文獻1、 ICH Q3a Impurities In New Drug Substances2、 F

25、DA Guidance for Industry Drug Product Chemistry , Manufacturing , and Controls Information3、 EMEA Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance4、鄭筱萸. 化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則(試行 .中國醫(yī) 藥科技出版社(六 、起草說明1、起草背景原國家藥品監(jiān)督管理局曾出版過原料藥的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則,原指導(dǎo) 原則是根據(jù)當時藥品管理法的要求制定的,對于引導(dǎo)當時原料藥開發(fā)的方向、 規(guī)范原料藥制備研究起到了重要的指導(dǎo)作用。隨著

26、新的藥品管理法的實施,特 別是新藥概念的變化,藥物研發(fā)者在新形勢下對原料藥制備研究認識的不斷深 入,且隨著原料藥制備技術(shù)和手段的不斷發(fā)展,國內(nèi)的原料藥研發(fā)水平有了很 大的提高,原指導(dǎo)原則對新形勢下原料藥制備的研究有所不適應(yīng),因此制訂出 適應(yīng)新形勢的、系統(tǒng)化的、更加符合原料藥研發(fā)規(guī)律的原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則具有重要的意義,同時本指導(dǎo)原則的制訂也希望能有利于國內(nèi)創(chuàng)新藥物 的研發(fā)。(1本指導(dǎo)原則是按照藥品管理法 、 藥品注冊管理辦法 (試行的 有關(guān)要求起草的,是一個原料藥制備研究通用的規(guī)則。其次,本指導(dǎo)原則是遵 循了原料藥研發(fā)的規(guī)律,針對原料藥制備過程中存在的問題進行了探討,目的 是為原料藥的研

27、發(fā)提供指導(dǎo),引導(dǎo)藥物研發(fā)者按照原料藥研發(fā)的自身規(guī)律并結(jié) 合所研發(fā)藥物的特點進行研究。(2在本指導(dǎo)原則的起草過程中,借鑒了國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求 的先進理念和合理的部分。隨著我國對外開放的不斷深化,我國的原料藥也參 與了國際競爭,因此我國原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)水平要趕超國外發(fā)達國家的水平 是非常迫切的問題。此次指導(dǎo)原則的起草也嘗試與國外發(fā)達國家進行接軌,吸 取其先進、合理的部分,并結(jié)合國內(nèi)的實際情況,同時考慮了原料藥研發(fā)的發(fā) 展趨勢,以引導(dǎo)我國原料藥制備研究朝著更合理、更科學(xué)的方向發(fā)展。本指導(dǎo) 原則主要參考了 FDA 、歐盟、 ICH 有關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,采用了原指導(dǎo) 原則合理的部分,并

28、結(jié)合藥品審評、原料藥研發(fā)和生產(chǎn)過程中存在的問題制訂 的。(3 本指導(dǎo)原則的制訂也充分考慮了我國的國情。 改革開放的二十年時間, 我國醫(yī)藥事業(yè)有了很大的發(fā)展,但是與發(fā)達國家相比仍有不少差距,體現(xiàn)在原 料藥的制備方面,主要表現(xiàn)為我國原料藥生產(chǎn)工藝水平不是很高,在實際工作 中往往是實驗室規(guī)?？尚?但是工業(yè)化生產(chǎn)就會出現(xiàn)問題甚至不能工業(yè)化,其 中主要原因之一對中試規(guī)模的研究不是很透徹,因此在指導(dǎo)原則中強調(diào)了中試 規(guī)模的研究以及對生產(chǎn)過程的控制;同時我國的藥物研發(fā)水平也參差不齊,低 水平重復(fù)較多等等,因此本指導(dǎo)原則的制訂必須基于這一現(xiàn)狀。(4在本指導(dǎo)原則(草稿的制訂過程中,充分聽取了各方面的意見,本課

29、題研究組的成員,包括藥品審評專家、藥物研發(fā)單位、生產(chǎn)單位、藥品注冊方 面的專家,通過 2003年 11月 15-17日在重慶召開的“2003年度藥物研究技 術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組討論會” (以下簡稱“重慶會議” ,進行了充分的討論, 形成第二稿(草案 ,經(jīng)藥審中心的內(nèi)部討論,形成此稿。2、本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮:本指導(dǎo)原則的內(nèi)容基本按照原料藥制備過程的規(guī)律進行設(shè)置的,共分為概 述、一般過程、研究的一般內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻、起草說明、附件等七 部分。概述部分主要對本指導(dǎo)原則制訂的目的、意義、基本內(nèi)容,以及各部分著 重強調(diào)的重點問題進行了闡明,目的是讓藥物研發(fā)者對本指導(dǎo)原則制訂的宗旨 以及應(yīng)用

30、范圍有一個整體的認識。第二部分內(nèi)容闡明了原料制備研究的一般過程,該部分內(nèi)容設(shè)置的目的是 為藥物研發(fā)者提供一個原料藥制備研究的基本規(guī)律,使其對整個原料藥制備的 研發(fā)過程有一個整體的認識,同時也有助于深入的理解本指導(dǎo)原則。一般研究內(nèi)容是該指導(dǎo)原則的重點,該部分內(nèi)容的設(shè)置分為工藝的選擇, 起始原料、試劑的要求,工藝數(shù)據(jù)的積累,中間體的研究及質(zhì)量控制,工藝的 優(yōu)化與中試放大,雜質(zhì)的分析, “三廢”的處理,工藝的綜合分析等八個部分, 基本上是按照原料藥研發(fā)過程設(shè)置的。在該部分內(nèi)容中強調(diào)了原料藥制備工藝過程的優(yōu)化、中試放大的重要性。 目前我國原料藥制備工藝研究中之所以存在實驗室規(guī)?？尚泄I(yè)化生產(chǎn)存在問 題

31、、甚至不能工業(yè)化,主要原因就是對中試規(guī)模的工藝研究不夠,因此在本指 導(dǎo)原則中強調(diào)了工藝要通過中試規(guī)模的重要性,中試是連接實驗室與生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié),是生產(chǎn)工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。在該部分內(nèi)容中說明了原料藥制備工藝是一個動態(tài)的過程, 工藝數(shù)據(jù)的積 累具有重要意義。 在藥物研發(fā)過程中, 原料藥的制備工藝是一個不斷進行優(yōu)化、 改進的過程,但是無論工藝如何改進,都必須是穩(wěn)定、可行、成本相對合理, 而由該工藝生產(chǎn)的原料藥也必須符合要求,同時根據(jù)不同階段工藝數(shù)據(jù)的積累 情況可以判斷工藝是否可行、穩(wěn)定程度如何,也可以為原料藥的質(zhì)量研究奠定 扎實的基礎(chǔ)。闡明了原料藥制備工藝的研發(fā)過程具有階段性。 原料藥制備工藝

32、的不同研 發(fā)階段所要解決的問題不同,因此不同階段所需要關(guān)注的問題各不相同,但各 個階段所要實現(xiàn)的總目標是一致的:即在保證原料藥制備工藝可行、穩(wěn)定的前 提下,為藥物研發(fā)提供質(zhì)量合格的原料藥。 為了實現(xiàn)該目標, 原料藥的制備工藝 從起始原料開始, 對中間體、 終產(chǎn)品進行全過程的控制, 以保證原料藥的質(zhì)量, 保證原料藥制備工藝的可行、穩(wěn)定。本部分內(nèi)容也對起始原料、試劑以及中間體的質(zhì)量提出了要求,因為它們 直接影響到原料藥的質(zhì)量和反應(yīng)的進程, 因此對其進行控制, 具有重要的意義。 此次指導(dǎo)原則的制訂充分考慮了綜合分析在原料藥制備研究的重要性。原 料藥的制備研究是藥物研發(fā)最基礎(chǔ)的工作,該階段涉及工藝控制

33、、環(huán)境保護、 勞動保護、經(jīng)濟效益等方面,它們之間既相互依存、又相互矛盾,只有處理好 這些關(guān)系,才能得到一個相對合理、可行的生產(chǎn)工藝,也可以使藥物研發(fā)得以 順利進行,因此藥物研發(fā)者應(yīng)充分重視原料藥制備研究的綜合分析,同時也有 利于藥物的評價工作。名詞解釋部分是對本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進行了解釋。參考文獻中列出所引用的參考文獻,方便讀者的查找。起草說明中對本指導(dǎo)原則內(nèi)容的設(shè)置、 存在的問題進行了說明, 可以使讀 者深入理解本指導(dǎo)原則。3、需要說明的有關(guān)問題:(1本指導(dǎo)原則是一個原料藥制備研究的基本技術(shù)要求。由于原料藥制 備的工藝過程是一個復(fù)雜的過程,有很多不同情況和特點,一個指導(dǎo)原則不能 把所有

34、的情況全部包含進去,在實際工作中,藥物的研發(fā)者應(yīng)根據(jù)所研究藥物 本身的特點,選擇合適的方法,而不能機械照搬照抄指導(dǎo)原則。(2微生物發(fā)酵藥物暫時參考其中相關(guān)的要求,在后續(xù)的技術(shù)指導(dǎo)原則 會涉及。放射性藥物、生化藥物由于其特殊性,暫時沒有作要求。(3 本指導(dǎo)原則強調(diào)了原料藥工藝的全過程控制, 旨在要求藥物研發(fā)者認 識到原料藥工藝全過程的控制對原料藥工業(yè)化生產(chǎn)的重要性。因此在本指導(dǎo)原 則中對起始原料的選擇,中間體的質(zhì)量控制、雜質(zhì)的分析、工藝過程中數(shù)據(jù)積 累進行了重點的要求,從而強調(diào)了藥物生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理。(4 在起草本指導(dǎo)原則第一稿(草案中, 工藝選擇部分強調(diào)了對工藝路線 的機理進行分析,目的使研

35、發(fā)者對合成工藝有一個深入的理解,同時也有利于 藥品的評價。 經(jīng) “重慶會議”的討論,認為對于自行設(shè)計或?qū)ξ墨I資料作出較 大改進的工藝路線,對反應(yīng)機理做初步分析有利于提高我國藥物合成的工藝水 平,但因有機合成反應(yīng)某些反應(yīng)機理本身尚難以判定,故可暫不進行要求。 (5本指導(dǎo)原則對起始原料進行了要求,強調(diào)了起始原料的選擇原則, 并要求提供相關(guān)的內(nèi)控標準。 主要考慮到目前在國內(nèi)原料藥制備工藝的研發(fā)中, 研發(fā)者對起始原料的選擇、質(zhì)量的要求重視程度不夠,對其在原料藥的生產(chǎn)工 藝和質(zhì)量研究中的重要性、 目的和意義認識不清, 因此對此進行了一定的要求。 起始原料的選擇原則和內(nèi)控標準主要參考了 FDA 、 EME

36、A 有關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,同時結(jié)合我國現(xiàn)有的研發(fā)水平制訂的。經(jīng)過“重慶會議”的討論,認 為上述要求對控制終產(chǎn)品的質(zhì)量、保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定具有重要的意義,同時 會議對起始原料的概念、相關(guān)的質(zhì)量要求進行了修訂。(6工藝數(shù)據(jù)的積累部分為新增加的部分。主要考慮到在實際研究工作 中,藥物研發(fā)者往往不重視這方面的工作,事實上這方面的內(nèi)容對于評價工藝 的可行性、穩(wěn)定性、真實性具有重要的意義,對工業(yè)化生產(chǎn)和藥物的質(zhì)量研究 工作也有一定的指導(dǎo)意義,因此在此次的指導(dǎo)原則中增加這部分內(nèi)容,以引導(dǎo) 研發(fā)者重視這方面的工作。需要說明的是工藝數(shù)據(jù)的積累過程是貫穿整個研發(fā) 的始終,從實驗室研究開始到工業(yè)化生產(chǎn),藥物研發(fā)

37、者應(yīng)盡可能多的對這方面 的數(shù)據(jù)進行積累。本指導(dǎo)原則沒有對批次進行要求,主要考慮藥物研發(fā)者應(yīng)根 據(jù)藥物研發(fā)實際情況,積累充分的數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)要能夠有效地判斷工藝的穩(wěn)定 性,能為質(zhì)量研究提供充分的信息。在“重慶會議”中,與會的課題研究組成 員對此均給與認可,認為很有必要。(7 中間體研究及質(zhì)量控制部分在本指導(dǎo)原則中進行了詳細的要求, 按照 對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的影響程度,對不同的中間體進行了不同的要求。重 點對關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進行控制,如研發(fā)者能對所有的中間體 進行質(zhì)量控制則更有益于藥物的研發(fā)與評價。經(jīng)“重慶會議” 討論, 會議認為, 引入關(guān)鍵中間體的概念對于實現(xiàn)藥物全過程的質(zhì)量控

38、制是非常必要的,并對關(guān) 鍵中間體的概念進行了修訂;同時建議取消關(guān)鍵起始原料、關(guān)鍵試劑的概念, 對終產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性有影響的關(guān)鍵試劑、起始原料可統(tǒng)一納入關(guān)鍵中間體 中。(8本指導(dǎo)原則強調(diào)了中間體結(jié)構(gòu)研究對終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的重要性,這 部分內(nèi)容在原指導(dǎo)原則中沒有。在結(jié)構(gòu)確證研究中,往往可以通過對中間體的結(jié)構(gòu)確認,以達到間接證明終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的目的。(9 在工藝優(yōu)化與中試放大部分, 強調(diào)了中試研究的重要性, 對原料藥制 備的中試規(guī)模進行了探討。原料藥的中試的規(guī)模問題一直存在爭議,主要是因 為不同藥物規(guī)模的要求應(yīng)該是不同的。經(jīng)過“重慶會議”的討論,會議一致認 為,應(yīng)根據(jù)不同藥物(創(chuàng)新藥物、發(fā)酵藥物、提取藥

39、物以及劑量較小的藥物等 的特點, 可分別采用下述之一為中試規(guī)模的要求:(a 單劑量的 10000倍以上; (b終產(chǎn)品達到公斤級; (c單元反應(yīng)器體積不小于 20升。一般來說,對于 創(chuàng)新藥物、 劑量較小的藥物 (如:單劑量為微克級的藥物 可采用 (a 的要求; 對于發(fā)酵、 提取的藥物可采用 (b 的要求; 一般的合成藥物可采用 (b 或 (c 的要求。會后,藥審中心內(nèi)部又進行了多次討論,認為中試規(guī)模涉及其他的指 導(dǎo)原則,建議在藥學(xué)分論中統(tǒng)一要求,因此在本指導(dǎo)原則中不再贅述。(10雜質(zhì)分析部分是本指導(dǎo)原則中新增加的內(nèi)容。在本部分內(nèi)容中要求 對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行初步分析,為質(zhì)量研究提供有效的信息。

40、制訂該部分 內(nèi)容主要考慮到在藥物研發(fā)的過程中, 原料藥的制備研究和質(zhì)量研究經(jīng)常脫節(jié), 質(zhì)量研究人員對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)不是十分了解,不能與原料藥制備的研究人 員進行有效的溝通,缺少對雜質(zhì)的全面分析,并進行有效的研究,增加此部分 內(nèi)容目的是使質(zhì)量研究人員了解工藝的全過程, 確定有針對性的質(zhì)量研究內(nèi)容, 制訂可行的產(chǎn)品質(zhì)量控制標準。(11工藝的綜合評價也是新增加的內(nèi)容。目的是使藥物研發(fā)人員對工藝 過程有一個綜合認識,對工藝研究有一個全面的認識,同時也有利于對工藝有 一個客觀的評價。(12在名詞解釋部分對本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進行了解釋。經(jīng)“重 慶會議”的討論,認為鑒于已制訂了關(guān)鍵中間體的概念,可以

41、取消關(guān)鍵試劑、關(guān)鍵起始原料的概念,并重新修訂了起始原料、關(guān)鍵中間體的概念。 (七附件工藝數(shù)據(jù)報告參考格式:生產(chǎn)日期:生產(chǎn)地點:包 裝: 二、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一 、概述原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ),其主要任務(wù)是確認所制備原料 藥的結(jié)構(gòu)是否正確,是保證藥學(xué)其它方面研究、藥理毒理研究和臨床研究能否 順利進行的決定性因素。本指導(dǎo)原則是在藥品管理有關(guān)法規(guī)的指導(dǎo)下,參考國 外有關(guān)的指導(dǎo)原則,結(jié)合我國藥物研發(fā)的實際情況,吸收原指導(dǎo)原則的合理內(nèi) 容制訂的。本指導(dǎo)原則試圖根據(jù)藥品管理法的有關(guān)要求,通過對原料藥結(jié)構(gòu)確 證研究過程的分析,為藥物結(jié)構(gòu)確證研究提供一個基本技術(shù)要求,以期

42、對我國 原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究進行規(guī)范和引導(dǎo)。本指導(dǎo)原則分為概述、一般過程、研究內(nèi)容、名詞解釋、起草說明、參考 文獻等部分。概述部分主要對本指導(dǎo)原則起草的目的、背景、適用范圍等進行 了介紹;一般過程部分主要為藥物研發(fā)者提供一個藥物結(jié)構(gòu)確證研究的基本規(guī) 律,使藥物研發(fā)者對此有一個整體的認識;研究內(nèi)容部分對結(jié)構(gòu)確證方案的確 定、樣品的要求、藥物的命名、結(jié)構(gòu)式、理化常數(shù)、結(jié)構(gòu)確證經(jīng)常使用的方法 或手段及其目的和意義、不同結(jié)構(gòu)類型藥物的不同要求、綜合解析等方面進行 了闡述;名詞解釋部分對本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進行了解釋。本指導(dǎo)原則是一個通用的原則,適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成、微生物發(fā) 酵以及從動、 植

43、物中提取的原料藥, 包括新藥、 進口藥和已有國家標準的藥品。 需要說明的是,本指導(dǎo)原則只是一個基本的技術(shù)要求,因為隨著科學(xué)技術(shù) 的發(fā)展,必然會出現(xiàn)新方法、新手段,同時也會給我們提出新問題,因此,在 藥物結(jié)構(gòu)確證的研究中,不能機械地照搬指導(dǎo)原則的方法,而是要結(jié)合藥物的 結(jié)構(gòu)特征,采用有效的手段與方法,以達到對藥物結(jié)構(gòu)確證的目的。(二 、原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般過程隨著科學(xué)的發(fā)展和藥物研究的不斷深入,藥物的來源及其結(jié)構(gòu)也日趨廣泛 和復(fù)雜,藥物的結(jié)構(gòu)確證方法也不盡相同,但是存在一個基本和通用的規(guī)則, 本部分內(nèi)容是為藥物研發(fā)者提供一個進行結(jié)構(gòu)確證研究的通用規(guī)則,以便對藥 物結(jié)構(gòu)確證研究的全過程有一個整體的

44、認識,達到科學(xué)、有效地證明化合物結(jié) 構(gòu)目的。結(jié)構(gòu)確證的一般過程:根據(jù)化合物(藥物的結(jié)構(gòu)特征制訂科學(xué)、合理、 可行的研究方案,制備符合結(jié)構(gòu)確證研究要求的樣品,進行有關(guān)的研究,對各 個研究結(jié)果進行綜合分析, 確證測試品的結(jié)構(gòu) (包括立體結(jié)構(gòu) 。 主要包括了藥 物的命名,理化常數(shù)研究,樣品的制備,樣品的測試,常用的分析測試方法有 紫外可見吸收光譜(簡稱:紫外光譜 (Ultraviolet-visible absorption spectra , UV 、紅外吸收光譜(Infrared absorption spectrum, IR 、核磁共振譜(Nuclear magnetic resonance,

45、 NMR 、質(zhì)譜(Mass spectrum, MS 、比旋度(D 、 X-射線單晶衍射(簡稱:單晶 X-衍射 (X-ray Single Crystal diffraction, XRSD 或 /和 X-射線粉末衍射(簡稱:粉末 X-衍射 (X-ray Powder diffraction, XRPD 、 熱分析法 (Differential scanning calorimetry, DSC 、 熱重 (Thermo -gravimetry , TG 等,同時可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特征而增加其它測試方法,進行綜合解析等。 (三 、原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的基本內(nèi)容1、研究方案的制訂藥物結(jié)構(gòu)千差萬別,制備

46、(獲得方法也各不相同,因此根據(jù)藥物的自身 結(jié)構(gòu)特征和制備(獲得方法制訂出合理、可行、有效的結(jié)構(gòu)確證方案,才能 有效地進行藥物的結(jié)構(gòu)研究。結(jié)構(gòu)確證的方案應(yīng)根據(jù)藥物自身的結(jié)構(gòu)特點制訂,以下是對不同結(jié)構(gòu)類型 藥物的測試方案作一簡要概述。1.1 一般藥物 采用常規(guī)方法如元素分析 (必要時采用高分辨質(zhì)譜 、 UV 、 IR 、 NMR 、 MS 、熱分析(差熱或熱重 、粉末 X -衍射(XRPD 等即可確證藥 物的結(jié)構(gòu)。對于結(jié)構(gòu)比較特殊的藥物,也可采用制備衍生物的方法間接證明藥 物的結(jié)構(gòu)。對于存在順反異構(gòu)的藥物,尤其是因順反結(jié)構(gòu)不同而導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性、理 化性質(zhì)、藥效及安全性等不同的藥物,在一般結(jié)構(gòu)確證的

47、基礎(chǔ)上,增加順反結(jié) 構(gòu)確證是必要的。核磁共振譜的方法進行。1.3 不含金屬元素的有機鹽類或復(fù)合物同時提供成鹽前后的兩套波譜和試驗數(shù)據(jù),是對結(jié)構(gòu)確證提供充分和有力 的補充;對于某些波譜測定有困難或不易說明藥物結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物,測定藥 物的酸根或堿基的波譜,并結(jié)合其它試驗項目亦可對其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信 息。1.4 金屬鹽類和絡(luò)合物在進行一般要求的各項測試基礎(chǔ)上,考慮以適當手段反映藥物中金屬元素 的種類、存在形式和含量的確證試驗;不適于或不能測試金屬鹽本身的項目, 可考慮以成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測試結(jié)果進行佐證。1.5 半合成藥物分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)在半

48、合 成全過程中未發(fā)生改變的前提下,適當簡化對母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作,僅對 新引入的基團結(jié)構(gòu)進行確證,即可達到對藥物結(jié)構(gòu)確證的目的。1.6 多晶型藥物在進行一般要求的各項測試基礎(chǔ)上,應(yīng)以適宜方法獲得藥物晶型數(shù)據(jù)。藥 物晶型測定常用方法為粉末 X-衍射(XRPD 、 紅外吸收光譜法、 熔點、 熱分析、 光學(xué)顯微鏡等。該類藥物一般可分為以下幾種情況:認識。對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物,在 無相應(yīng)藥理、藥效等研究證明該晶型的安全性和有效性時,提供自制品與國外 上市藥用晶型一致的研究資料,對保證藥物的安全和有效是必要的。一般來說 藥物晶型研究對于水中難溶性的口服固體藥物更具

49、有意義。1.7 含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物該類藥物在進行一般分析時,熱分析研究已經(jīng)提供了藥物中的結(jié)晶水或結(jié) 晶溶劑的信息,如果結(jié)合干燥失重、水分或單晶 X-衍射(XRSD 等方法的測定 結(jié)果,基本上可以達到對藥物中結(jié)晶水/溶劑以及吸附水/溶劑進行定性、定量 的目的。1.8合成多肽藥物和多糖類藥物結(jié)合合成工藝對中間體的研究,對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行確證。如各步中間體 均進行了質(zhì)譜測定,即可推測出進行反應(yīng)的氨基酸的種類,可不再進行測序分 析。質(zhì)譜是多肽藥物結(jié)構(gòu)確證的重要手段,紫外對具有生色團結(jié)構(gòu)的小肽具有 一定的測試意義,紅外適用于小肽(含三個氨基酸的肽 、擬肽等, 核磁共振 亦可對小肽的結(jié)構(gòu)提供部分信

50、息,其它方法如:采用多種流動相 HPLC ,比旋 度測定等。對于多肽藥物而言,提供目標物的化學(xué)純度和對對映體或非對映體純度的研究結(jié)果及相關(guān)的資料是非常重要的。1.9多組份藥物 對于多組份藥物應(yīng)明確各組份的組成比例,同時對于主要 成分應(yīng)進行結(jié)構(gòu)確證,具體方法可參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。1.10 其它 對于上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu),需特殊方法進行說明、確證 的藥物,可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征,制訂能反映藥物自身結(jié)構(gòu)特征的方法進行結(jié)構(gòu)研 究。2、測試樣品的要求在結(jié)構(gòu)確證的研究中,供試樣品的純度需要進行一定的控制,只有使用符 合要求的供試品進行結(jié)構(gòu)研究,才能獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息,減少或避免錯 誤信息的干擾,因

51、此樣品的純度對結(jié)構(gòu)研究具有非常重要的意義。一般情況下,采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對樣品進行精制,并 采用質(zhì)量標準中的方法測其純度、雜質(zhì),供試樣品的純度應(yīng)大于 99.0%,雜質(zhì) 含量應(yīng)小于 0.5%;對于手性藥物,應(yīng)考慮增加對對映體、非對映體純度要求, 一般不低于 99.5%。對于特殊的情況,如達不到上述純度要求,應(yīng)有明確的科 學(xué)說明。3、結(jié)構(gòu)確證研究的一般內(nèi)容3.1一般藥物的結(jié)構(gòu)確證對于一般藥物,采用以下方法基本可以確證其結(jié)構(gòu):對于發(fā)色團上存在酸性或堿性基團的化合物 (藥物 , 通過在酸或堿溶液中 (常用 0.1mol/L HCl或 0.1mol/L NaOH最大吸收波長的測試,觀察其

52、紫移或 紅移現(xiàn)象,可為上述酸性或堿性基團的存在提供進一步的支持。固態(tài)藥物紅外測試可分為壓片法、糊狀法、薄膜法,液態(tài)藥物可采用液膜 法測試,氣態(tài)藥物則可采用氣體池測定。應(yīng)注意的是,部分含多晶型藥物在研磨和壓片過程中,其晶型也可能發(fā)生 變化,此時可改用糊法測定,由于糊劑自身有吸收,因此應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特 點對糊劑的種類進行選擇。 另外值得注意的是鹽酸鹽藥物在采用 KBr 壓片時可 能會發(fā)生離子交換現(xiàn)象,應(yīng)分別對氯化鉀壓片和溴化鉀壓片法測得的結(jié)果進行比較,并根據(jù)結(jié)果選擇適宜的壓片基質(zhì)。核磁共振測試的重要參數(shù)有:化學(xué)位移( 、偶合常數(shù)(J 值 、峰形、積 分面積等。溶劑峰或部分溶劑中的溶劑化水峰可能會

53、對藥物部分信號有干擾作用,因 此 選 擇 適 宜 的 溶 劑 或 采 用 適 宜 的 方 法 (如 采 用 water/solvent suppresion FT-NMR 或者選擇不同溶劑分次測定以使藥物所有信號得到充分顯示,對藥 物結(jié)構(gòu)解析有重要意義。相對于藥物的元素分析、紫外分析、紅外分析,核磁共振可提供更多的結(jié) 構(gòu)信息。對含有活潑氫的藥物必需進行氘代實驗,以提供活潑氫的存在以及位置的 信息。力的支持。分子離子峰是確證化合物(藥物分子式的有力證據(jù),應(yīng)根據(jù)化合物(藥 物自身結(jié)構(gòu)特性選擇適宜的離子源和強度,同時盡可能地獲得分子離子峰和 較多的、可反映出化合物(藥物結(jié)構(gòu)特征的碎片峰,這是進行該項

54、測試的關(guān) 鍵,目前常用的離子源有 EI (electron impact ionization 、 CI (Chemical ionization 、 FAB (Fast atom bombarbment ionization 、 FD (Field desorption 、 MALDI (matrix assisted laser desorption 、 ESI (Electrospray ionization 、 API (Atmospheric pressure ionization等等。對部分含有同位素元素(如 Cl 、 Br 等的藥物,利用分子離子峰及其相關(guān) 峰豐度間的關(guān)系,可以判

55、斷藥物中部分組成元素的種類、數(shù)量。高分辨質(zhì)譜是通過精確測定分子量確定藥物分子式,但它不能反映藥物的純度和結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、殘留溶劑等情況。隨著科學(xué)的發(fā)展,目前在藥物研究中也采用了 GC -MS 、 MS -MS 、 LC -MS 等方法,研發(fā)者應(yīng)根據(jù)藥物的組成和結(jié)構(gòu)特征選擇適宜的方法。粉末 X -衍射技術(shù)主要可提供固態(tài)狀態(tài)下單一化合物的鑒別與晶型確定、 晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷、多種化合物組成的多項(組分體系中的組分(物 相分析(定性或定量 、原料藥(晶型的穩(wěn)定性研究等信息。3.2 手性藥物的結(jié)構(gòu)確證手性藥物的結(jié)構(gòu) (或通過生成其衍生物 確證應(yīng)在上述一般研究的基礎(chǔ)上, 采用特殊手段對其絕對構(gòu)型進

56、行確證,特別是對于創(chuàng)新藥物,絕對構(gòu)型的確定 具有非常重要的意義。 常用方法為單晶 X-衍射 (XRSD 、 核磁共振譜 (NMR 、 圓二色譜(CD 、旋光光譜(ORD 以及上述的 NOESY 或 NOE 差譜(主要適 用于具有剛性結(jié)構(gòu)的藥物等。其中單晶 X -衍射(XRSD 為直接方法,后 三種為間接方法。對于手性藥物,需確定其絕對構(gòu)型,最常用方法為單晶 X-衍射。目前有多種 X-衍射儀,靶材亦不同,絕對構(gòu)型的測試建議采用單晶 X 射線四園衍射儀, CuK ,衍射實驗的角范圍不低于 57。值得注意的是普通的單晶 X-衍射不能區(qū)分對映體, 僅能推導(dǎo)出在空間的相 對位置和藥物的相對構(gòu)型。應(yīng)注意的

57、是,在采用該方法測定藥物絕對構(gòu)型時,要在相同的溶劑中以相 同的濃度和近乎相同的溫度測定旋光,以保證比較的可靠性,旋光的方向?qū)⒅?示產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。3.3 藥物晶型的研究在藥物研發(fā)過程中,多晶型現(xiàn)象是普遍存在的,其中有部分藥物因晶型不 同具有不同的生物利用度和/或生物活性,特別是水溶性差的口服固體藥物。 創(chuàng)新藥物研究中對不同結(jié)晶條件下(溶劑、溫度、結(jié)晶速率等晶型是否 一致、 不同晶型是否影響藥物活性和毒性等研究有助于加深對創(chuàng)新藥物的認識。 對于仿制已上市的藥物,將自制藥物的晶型與已上市藥物晶型的一致性研 究對保證自制藥物有效性和安全性、加快藥物研發(fā)具有重要意義。進行連續(xù)多 批樣品晶型一致性的研究,是判斷工藝是否穩(wěn)定的