超微細(xì)無定型頭孢呋辛酯的制備研究

1、超微細(xì)無定型頭孢呋辛酯的制備研究         09-08-25 16:13:00     編輯：studa20                     作者：廖勇 崔文豪 張軍立 王文婷 趙風(fēng)云 趙華【摘要】  目的 研究制備超微細(xì)頭孢呋辛酯的方法。方法 以結(jié)晶型頭

2、孢呋辛1乙酰氧基乙酯(頭孢呋辛酯)為原料，以丙酮為溶劑，水作為反溶劑，采用反溶劑沉淀法制備無定型超微細(xì)頭孢呋辛酯。結(jié)果 在最佳實驗條件下制得粒度分布均勻且平均粒徑在400nm的頭孢呋辛酯藥物，質(zhì)量符合中國藥典要求，經(jīng)傅里葉變換紅外光譜(FTIR)分析，在超微細(xì)化前后，頭孢呋辛酯的分子結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化；經(jīng)x射線粉末衍射(XRD)分析知其結(jié)構(gòu)為無定型。結(jié)論 用本法制備頭孢呋辛酯，原料、溶劑易得，成本低，操作簡便。 【關(guān)鍵詞】  頭孢呋辛酯； 超微細(xì)顆粒； 反溶劑沉淀法； 反溶劑    ABSTRACT  Objective  To pre

3、pare superfine cefuroxime axetil.  Methods  Amorphous cefuroxime axetil was prepared by means of acetone as solvent and water as antisolvent.  Results  Under the optimal conditions, the amorphous cefuroxime axetil with the average particle size about 400nm was prepared. The FTIR

4、analysis revealed that there were no change of the physical and chemical characteristics after the processing procedure. And the nanoparticles was amouphous form according to the XRD analysis, which corresponded to the Chinese Pharmacopoeia.  Conclusion  Antisolvent precipitation method of

5、fers a more direct and easier process to obtain superfine amorphous powder of cefuroxime axetil.    KEY WORDS  Cefuroxime axetil;Superfine particles;Antisolvent precipitation;Antisolvent    頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil，CXMA)作為第二代頭孢菌素1，具有廣譜抗菌性，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有活性。它是頭孢呋辛的前體藥

6、物，口服后迅速被胃腸道黏膜細(xì)胞中的非特異性酯酶水解釋放出頭孢呋辛而發(fā)揮藥效。CXMA是親脂性藥物，水溶性差，難于吸收，生物利用度低，溶解速率是藥物吸收的限制因素2。給藥后，在消化道內(nèi)溶解和吸收較差，造成生物利用度和療效降低。為了提高CXMA的溶解速率，現(xiàn)已經(jīng)開發(fā)出很多用于改善溶出度的技術(shù)，如將藥物制備成固體分散體、降低藥物粉體的結(jié)晶度、藥物包合技術(shù)以及藥物粉體超微細(xì)化等技術(shù)。其中CXMA顆粒超微細(xì)化是一種快速有效地改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術(shù)。CXMA顆粒超微細(xì)化后具有很快的溶解速率，通過控制CXMA超微細(xì)藥物顆粒的大小及粒度分布可以達(dá)到控制藥物釋放速率，提高功效和藥物有效利用率的目的

7、。研究表明CXMA顆粒超微細(xì)化后，由于顆粒的減小和比表面的增加，使其溶解速率明顯提高，從而促進(jìn)吸收，提高生物利用度和療效3。    近年來，為了方便地得到性能更優(yōu)越的超微細(xì)CXMA顆粒，人們嘗試了多種方法。工業(yè)化方法主要有噴干法4、研磨法、凍干法5、滾筒干燥法6、超臨界法7以及超重力法8。以上方法或者設(shè)備投資大，操作困難，或者生成的顆粒粒徑大且分布不均勻，或者增加了新溶劑的使用，容易造成污染，給產(chǎn)品后處理帶來困難。    本實驗以結(jié)晶型CXMA為原料，利用它在丙酮中溶解,而在水中不溶的特點，通過反溶劑沉淀法9制備無定型CXMA超微細(xì)顆

8、粒。由于此過程未添加任何表面活性劑，工藝簡單，成本低，有望實現(xiàn)工業(yè)放大生產(chǎn)。    1  實驗    1.1  試劑    丙酮，分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司；CXMA原料藥，華北制藥倍達(dá)公司提供(掃描電鏡照片見圖1)；實驗用水為蒸餾水。    1.2  儀器    S4800型掃描電子顯微鏡(SEM)(日立，日本)，XRD6000型x射線粉末衍射儀(XRD)(日立，日本)，60SXB型傅立葉變換紅外光譜儀(F

9、TIR)(美國伯樂公司)。    1.3  實驗    (1)超微細(xì)CXMA的制備  將結(jié)晶型CXMA溶于丙酮溶劑中制成一定濃度的溶液，以一定量的反溶劑置于低溫恒溫水浴槽中的燒瓶中。待溫度恒定到給定數(shù)值后，開啟攪拌器，在一定溶劑與反溶劑體積比下將CXMA溶液加入到反溶劑中，形成白色混懸液。真空抽濾、干燥，得到CXMA超微細(xì)粉體。    (2)分析與表征  通過掃描電鏡觀察CXMA原料藥和微粉化產(chǎn)品的顆粒形貌及大小，利用紅外光譜儀4004000cm-1范圍內(nèi)進(jìn)行紅外掃描，分析原

10、料藥及微粉化產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并用x射線衍射對樣品的晶型進(jìn)行分析。    2  結(jié)果與討論    2.1  影響因素的考察    圖1    CXMA原料藥的SEM照片    實驗系統(tǒng)考察了溶液質(zhì)量濃度、攪拌速度、溶劑與反溶劑的體積比和體系溫度等對實驗產(chǎn)品的影響規(guī)律，其目的是優(yōu)化各操作參數(shù)進(jìn)而確定制備超微細(xì)CXMA的最佳反應(yīng)條件。    (1)CXMA的丙酮溶液質(zhì)量濃度的影響  在體系溫度

11、4，體積比120，攪拌速度2000r/min條件下對溶液質(zhì)量濃度在5%10%(w/v)進(jìn)行調(diào)節(jié)。圖2反映了CXMA的質(zhì)量濃度對粒徑的影響。    如圖2所示，隨著CXMA的濃度由5%增大到10%，所得CXMA顆粒粒徑由400nm增加到980nm，這是由于：由于去溶劑作用，兩相混合時在兩相擴(kuò)散的界面上迅速生成大量的藥物顆粒，當(dāng)藥物濃度增大時，界面上的藥物顆粒數(shù)量急劇增加，引起顆粒黏連、團(tuán)聚而生成較大的粒子；隨著質(zhì)量濃度的增大，藥物溶液的黏度也相應(yīng)增大而不利于兩相的混合，延長至微觀混合的時間，造成過飽和的不均勻，使得到的藥物顆粒粒徑不均勻。因此，在制備過程中應(yīng)盡量避免

12、或減少團(tuán)聚狀態(tài)的產(chǎn)生與存在。本實驗選擇較適宜的溶液質(zhì)量濃度10%(w/v)。    圖2    CXMA的質(zhì)量濃度對粒徑的影響    (2)攪拌速度的影響  攪拌速度是影響產(chǎn)品粒度分布、形貌和分散性的重要因素。在4的，攪拌時間為15min時，考察了攪拌速度對顆粒粒徑、形貌、分散性的影響。圖3為不同攪拌速度下所得CXMA顆粒的SEM照片。    從圖3可以看出，當(dāng)攪拌速度為1000r/min時，所得產(chǎn)品顆粒不規(guī)則，團(tuán)聚現(xiàn)象嚴(yán)重，而隨著攪拌速度的增大，顆粒粒度變得均勻，形貌為球形，分散性也變好；繼續(xù)增大攪拌速度至3000r/min后，顆粒粒度又有增大的趨勢，此現(xiàn)象可由微觀混合與宏觀混合的共同作用原理來解釋10，即在一個反應(yīng)體系中，混合強(qiáng)度是微觀混合與宏觀混合共同作用的結(jié)果。當(dāng)攪拌速度達(dá)到臨界值Ncrit時，微觀混