肺癌個體化治療-2014

1、肺癌個體化治療肺癌個體化治療個體化診斷個體化診斷個體化治療個體化治療在檢測個體在檢測個體基因差別的基因差別的基礎上，預測疾病的基礎上，預測疾病的易感性易感性，對，對疾病進行疾病進行特異性診斷特異性診斷，評估藥物的，評估藥物的反應性反應性，并依此為患，并依此為患病個體制定特異性治療方案，真正做到病個體制定特異性治療方案，真正做到因人施治。因人施治。 表皮生長因子受體表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是是HER/ErbB 家族成員之一家族成員

2、之一 該家族包括該家族包括EGFR （HER1）、）、HER2、HER3 和和HER4 研究表明，在許多實體腫瘤中存在研究表明，在許多實體腫瘤中存在EGFR信號轉導通路信號轉導通路上的基因發(fā)生體細胞突變及表達異常，在腫瘤惡性生長上的基因發(fā)生體細胞突變及表達異常，在腫瘤惡性生長中發(fā)揮重要作用中發(fā)揮重要作用N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼

3、）mAb (Cetuximab，西妥昔單抗，愛必，西妥昔單抗，愛必妥妥 )凋亡凋亡增殖增殖 EGFR信號通路與惡性腫瘤靶向藥物治療信號通路與惡性腫瘤靶向藥物治療EGFREGFR靶向藥物分類靶向藥物分類19號外顯子不同突變類型號外顯子不同突變類型TKI療效不同療效不同2011年年NCCN非小細胞肺癌治療指南非小細胞肺癌治療指南 (中文版中文版)NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版.IPASS：吉非替尼對照卡鉑吉非替尼對照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期少吸煙晚期NSCLC患者的患者的III期研究期研究 IIIB/IV期NSCLC 既往未

4、接受化療 腺癌 不吸煙或少吸煙* 生存預期12周 PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 主要終點PFS（非劣效性）次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物R1:1新英格蘭醫(yī)學雜志 2009年全文發(fā)表*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年*最大6個周期；吉非替尼進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.EGFR 突變陽性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗 p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36,

5、0.64) p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5個月卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個月HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5個月卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個月月月IPASS：EGFR突變陽性與陰性患者的突變陽性與陰性患者的PFSMok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.無進展生存率 EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI

6、與化療在EGFR敏感突變患者一線治療的博弈以TKI全面獲勝而告一段落（盡管OS沒有差異，但ORR、PFS及生活質量方面的明顯優(yōu)勢奠定了TKI的一線地位） 化療靶向交替治療策略：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療-TKI交替模式不能為EGFR野生型患者帶來更多獲益；對EGFR敏感突變患者是否優(yōu)于一線TKI單藥模式仍需頭對頭III期臨床研究證實 二線治療策略： EGFR野生型患者二線TKI劣于標準方案化療共識共識肺癌化療肺癌化療 化療是除手術、放療外，癌癥治療的主要手段之一。 化療是挽救和延長患者生命最有效的治療方法，也是惟一的全身性治療手段。一般在手術切除腫瘤后，輔助化療。特別是對那些不能手術和放療的中晚期癌癥

7、患者，化療是非常有效的治療手段。 肺癌中一線化療方案很多，到底哪種對患者更有效，以前都是根據(jù)循證醫(yī)學確定，這就導致部分患者錯失了個體化治療機會。肺癌一線化療方案肺癌一線化療方案 NSCLC NP：Vinorelbine+ Cisplatin PC： Paclitaxel + Cisplatin PCb： Paclitaxel + Carboplatin DC： Docetaxel+Cisplatin GC：Gemcitabine+Cisplatin EP：Etoposide+Cisplatin DG：DocetaxelGemcitabine SCLC PE方案：Cisplatin+ Etopo

8、side CE方案：Carboplatin + EtoposideNSCLC一線化療四種不同方案療效比較一線化療四種不同方案療效比較Schiller et al. NEJM. 2002;346:92Overall survival proportion（%）標準療法和不作分子選擇（標準療法和不作分子選擇（1 1線）的治療進展緩慢線）的治療進展緩慢組組ORR客觀緩解率客觀緩解率OS總生存期總生存期CALGB 97301P17%6.7 月月PCb30%8.8月月ECOG 15942PC21%7.8月月GC22%8.1月月DC17%7.4月月PCb17%8.1月月ECOG 45993*PCb15%1

9、0.3月月貝伐單抗貝伐單抗/ PCb35%12.3月月*非鱗非小細胞肺癌C = 順鉑; Cb = 卡鉑D = 多西他賽; G = 吉西他濱P = 紫杉醇1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550 個體化治療的基礎是藥物相關的基因靶標檢測，根據(jù)藥物基因組學研究確定具有臨床檢測意義的靶標檢測，通過靶標檢測預測腫瘤的預后，藥物的療效和生存獲

10、益和藥物毒副作用等臨床指標，從而根據(jù)檢測結果為醫(yī)生制定最適合的化療方案提供參考依據(jù)。 針對常用的化療藥物都有對應的預測基因靶標： ERCC1、BRCA1與鉑類， RRM1與吉西他濱， TUBB3與抗微管類藥物 TYMS與培美曲塞 TOP2A與蒽環(huán)類藥物肺癌化療敏感基因的研究進展ERCC1基因與鉑類基因與鉑類ERCC1 mRNA表達與鉑類療效負相關表達與鉑類療效負相關ERCC1參與DNA的修復與切除ERCC1見于所有的腫瘤細胞，表達水平差異很大鉑類鉑類藥理作用的本質是破壞DNA，影響DNA復制Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表達的NSCL

11、C接受含鉑類方案生存期延長對對 NSCLC患者而言，患者而言，ERCC1陰陰性的患者能夠從含鉑輔化中獲益性的患者能夠從含鉑輔化中獲益。N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.ERCC1陰性的NSCLC接受含鉑類治療獲益顯著根據(jù)ERCC1 mRNA表達水平確定順鉑用藥可改善晚期NSCLC患者的臨床治療有效率J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.主要研究終點：總體客觀緩解率Control（n=141）Genotypic（n=225）Low Genotypic（n=129）High Genotypic（n=96）Ove

12、rall Response Rate39.3% *#51.2% *53.2% #47.2%Survival 1 year39 %40.8 %44 %32 %Median PFS(mo)5.19 6.1 6.74 4.74 * Control vs Genotypic p=0.02 # Control vs Low Genotypic p=0.03J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.根據(jù)ERCC1 mRNA表達水平確定順鉑用藥可改善NSCLC患者的臨床治療有效率RRM1與吉西他濱負相關與吉西他濱負相關核糖核苷酸核糖核苷酸 吉西他濱吉西他濱還原酶還原酶D

13、NA合成合成RRM1RRM1低表達的NSCLC接受吉西他濱治療獲益顯著J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4731-7.ORR達到 44%. 1年生存率為59%，無進展生存率為14%，生存期和無進展生存期分別為13.3月和6.6月。J Clin Oncol 25:2741-6, 2007根據(jù)根據(jù)ERCC1和和RRM1表達進行個體化治療分組，研究組表達進行個體化治療分組，研究組ORR，PFS和和OS有優(yōu)勢有優(yōu)勢個體化治療組和標準雙藥化療方案相比有顯著性的生存獲益， ORR：44% vs 22% ，中位OS: 13.3 月vs 8.9 月， 中位PFS: 7.0 月v

14、s 4.3 月。 Cancer 118:2525-31, 2012根據(jù)根據(jù)ERCC1和和RRM1表達進行個體化治療分組，研究組表達進行個體化治療分組，研究組ORR，PFS和和OS有優(yōu)勢有優(yōu)勢32個有效研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)在單獨手術的患者人群中ERCC1高表達預后較好，在晚期NSCLC中ERCC1高表達患者接受鉑類藥物化療生存期較短，反應率也較低，而在輔助化療的人群中ERCC1表達水平不影響輔助化療的生存獲益Mol Biol Rep 39:6933-42, 2012分子學分析指導下分子學分析指導下治療治療晚期晚期NSCLC全球全球III期研究期研究Bepler G, et al. 2013 ASCO

15、 Abstract 8001.Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.研究設計研究設計分層因素：PS、性別、既往(新)輔助治療治療：6周期、無維持治療、無貝伐單抗主要入組條件：IIIB(濕性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可測量疾病，F(xiàn)FPE組織塊并有蛋白表達數(shù)據(jù)計劃入組：267例 (254個事件)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.招募：運輸組織塊，篩選符合條件受試者招募：運輸組織塊，篩選符合條件受試者主要終點：無進展生存主要終點：無進展生存AQUA測定測定RRM1及及ERCC1 隨機分組隨機分組低低

16、RRM140.5高高RRM1低低RRM140.5高高RRM1低低ERCC166.0健擇健擇+卡鉑卡鉑多西他賽多西他賽+卡鉑卡鉑低低ERCC166.0健擇健擇+卡鉑卡鉑高高ERCC1健擇健擇+多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽+長春瑞濱長春瑞濱高高ERCC12 : 1N=275研究結果：研究結果：PFSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 421.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 42時間 (月)PFSN=183中位PFS：6.1個月6個月PFS：52.

17、0%PFS對照組 (n=92)中位PFS：6.9個月6個月PFS：56.5%研究組 (n=183)中位PFS：6.1個月6個月PFS：52.0%Log-rank P=0.181PFS時間 (月)研究組研究結果：研究結果：OSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612182430364248對照組 (n=92)中位OS：11.3個月12個月OS：46.6%研究組 (n=183)中位OS：11.0個月12個月OS：46.1%Log-rank P=0.656時間 (月)OS研究結果：研究結果：PFS (RRM降低降低

18、/ERCC1降低亞組降低亞組)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.2006121824303642對照組 (n=33)中位PFS：8.1個月6個月PFS：66.7%研究組 (n=56)中位PFS：5.0個月6個月PFS：44.6%Log-rank P=0.018(均為G/Cb組)時間 (月)OS1970 1980 1990 2000 2005 2010 2015BRCA1基因基因（乳腺癌易感基因乳腺癌易感基因1）與鉑類）與鉑類BRCA1表達水平與鉑類藥物療效負相關表達水平與鉑類藥物療效負相關Hum Mol Genet 1

19、3:2443-9, 2004PLoS One 4:e5133, 2009在17個鉑類研究中BRCA1低表達患者ORR、OS、EFS（無事件生存）占優(yōu)，4個紫杉醇類研究中BRCA1高表達患者ORR占優(yōu)，J Exp Clin Cancer Res 32:15, 2013TYMS與抗代謝類負相關與抗代謝類負相關TYMS胸苷酸合酶胸苷酸合酶DNA合成合成5-FU/卡培他濱卡培他濱/培美曲賽培美曲賽TYMS低表達患者接受低表達患者接受Pemetrexed與卡鉑治療反應率和生與卡鉑治療反應率和生存期更長，優(yōu)于接受紫杉醇與卡鉑治療的患者。存期更長，優(yōu)于接受紫杉醇與卡鉑治療的患者。Lung Cancer 73

20、:103-9, 201111個研究薈萃分析個研究薈萃分析798例中例中TYMS低表達患者低表達患者RR、PFS和和OS優(yōu)于高表達組優(yōu)于高表達組PLoS One 8:e74284, 2013TUBB3與抗微管類藥物療效負相關與抗微管類藥物療效負相關微管蛋白微管蛋白 抗微管類抗微管類細胞分裂細胞分裂TUBB3TUBB3低表達的NSCLC接受長春瑞濱治療獲益顯著Clin Cancer Res. 2005 Aug 1;11(15):5481-6.TUBB3陰性組的陰性組的PFS和和OS都高于陽性組，多因素分析都高于陽性組，多因素分析TUBB3陽性組的風險更高陽性組的風險更高Clin Cancer Re

21、s 17:5205-14, 2011TUBB3低表達患者與患者經(jīng)抗微管類藥物治療后的良好預低表達患者與患者經(jīng)抗微管類藥物治療后的良好預后密切相關后密切相關Lung Cancer 77:9-15, 2012化療耐藥相關生物標志物化療耐藥相關生物標志物化療藥物耐藥性化療藥物耐藥性ERCC1 順鉑 RRM1吉西他濱紫杉醇類BRCA1順鉑 紫杉醇類和長春瑞濱XRCC1 順鉑 HER-2 順鉑、 VP-16MRP紫杉醇類、長春瑞濱、VP-16-tubulin紫杉醇類Stathmin紫杉醇類TS培美曲塞dck吉西他濱TopoTopo抑制劑（VP-16、替尼泊苷）EGFR順鉑、VP-16C-erbB-2順鉑

22、、VP-16、紫杉醇類P53突變/缺失順鉑、長春瑞濱、紫杉醇類GST-順鉑、VP-162013 ASCO NSCLC驅動基因圖譜驅動基因圖譜非小細胞肺癌的致癌驅動基因非小細胞肺癌的致癌驅動基因 某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢Ｄ承┠[瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢?這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1 1 識別可用藥的致癌驅動基因已有初步研究結果報道。識別可用藥的致癌驅動基因已有初步研究結果報道。2,32,3*Amplification only1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2

23、011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌腺癌)2The Cancer Genome Atlas project(鱗癌鱗癌)3Frequency of amplification or mutation2013 ASCO NSCLC驅動基因突變譜驅動基因突變譜迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract

24、8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.首個評估生物標志物配對治療療效的前瞻性臨床研究140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al.

25、2011. 2013 ASCO: 非小細胞肺癌驅動基因圖譜非小細胞肺癌驅動基因圖譜EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅動基因肺鱗癌驅動基因突變研究71肺鱗癌病人標本NGS和定量PCR檢測突變和基因擴增基因名稱突變頻率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4 %HRAS2.8%APC 1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%基因名稱變異類型頻率CDKN2A缺失/突變/甲基化72%PI3KCA突變16%PTEN突變/缺失15%FGFR1擴增15%EGFR擴增9%PDGFRA擴增/

26、突變9%CCND1擴增8%DDR2突變4%BRAF突變4%ERBB2擴增4%FGFR2突變3%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Govindan R, et al. 2012 ASCO Abstract 7006.2013 ASCO 178例肺鱗癌標本127例（75%）患者確認潛在治療靶點 檢測基因拷貝數(shù)，外顯子突變，mRNA表達和啟動子甲基化2012 ASCO40.9% 的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復雜性非小細胞肺癌個體化治療分子分型非小細胞肺癌個體化治療分子分型小細胞肺癌 (SCLC)(Small/18%)非小細胞肺癌 (N

27、SCLC)(Squam/30%, Large15%, Adeno40%)肺癌傳統(tǒng)病理分型肺癌傳統(tǒng)病理分型非小細胞肺癌分子病理分型非小細胞肺癌分子病理分型Cancer Cell March 20, 2012 KRAS基因因編碼基因因編碼21kD的的ras蛋白又名蛋白又名p21基因。是基因。是EGFR信號通路下信號通路下游的分子開關：當正常時能控制調控細胞生長的路徑；發(fā)生異常時游的分子開關：當正常時能控制調控細胞生長的路徑；發(fā)生異常時，則導致細胞持續(xù)生長，引發(fā)癌癥；，則導致細胞持續(xù)生長，引發(fā)癌癥；KRAS突變普遍存在于胰腺癌（突變普遍存在于胰腺癌（70-90%）、結直腸癌（）、結直腸癌（35-45

28、%）和非小細胞肺癌（和非小細胞肺癌（15-30%）患者中，且發(fā)生該突變的患者預后普遍）患者中，且發(fā)生該突變的患者預后普遍較差，雖然早在較差，雖然早在1984年年KRAS基因就被發(fā)現(xiàn)，但迄今為止還沒有有效基因就被發(fā)現(xiàn)，但迄今為止還沒有有效的靶向治療方法；的靶向治療方法；發(fā)生發(fā)生KRAS突變的肺癌患者預后較差，且是導致突變的肺癌患者預后較差，且是導致EGFR-TKI原發(fā)耐原發(fā)耐藥的主要因素之一；藥的主要因素之一；KRAS基因突變基因突變NCCN，2012Lancet Oncol. 2012: 470-2045(12)70489-8.Selumetinib是最有前景的MEK抑制劑，其聯(lián)合化療治療KR

29、AS突變型NSCLC療效顯著，期臨床研究入組87例KRAS突變的晚期NSCLC，隨機分為兩組，接受（Selumetinib+多西紫杉醇）或（安慰劑+多西紫杉醇）治療，兩組中位總體生存時間分別為9.4個月和5.2個月，中位無進展生存期分別為5.3個月和2.1個月，分別有16人（37%）和0人達到客觀緩解（P0.0001）。中國人群EGFR突變率比白種人高，而KRAS的突變率比白種人低EGFR與下游信號通路基因突變是相互獨立的事件，可同時于初治患者中發(fā)現(xiàn). EGFR敏感+EGFR耐藥：31.17%EGFR敏感+PI3K: 37.66%，EGFR敏感+KRAS :19.48%EGFR突變與不吸煙的女

30、腺癌相關；KRAS突變與吸煙的男性相關；PI3K突變與吸煙男性鱗癌相關；BRAF突變與不吸煙的女性腺癌相關；Cancer Cell 21, March 20, 2012ALK融合基因融合基因1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: 561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: 3389-3395.3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 4275-4283.4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: 4247-4253.5. K

31、wak EL, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.20072009EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC12011EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics4Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts2,320082010Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-month PFS of 72%5FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC62012 2nd generation ALK inhibitor TKIs a