四氫原小檗堿同類物與多巴胺D2受體作用的定量構(gòu)效關(guān)系

1、    四氫原小檗堿同類物與多巴胺D2受體作用的定量構(gòu)效關(guān)系        摘要四氫原小檗堿同類物是一類新型的腦內(nèi)多巴胺受體阻滯劑.本文用Free-Wilson法研究了一組四氫原小檗堿同類物與多巴胺D2受體作用的定量構(gòu)效關(guān)系.結(jié)果表明：C-2位上的OH和C-12位上的Cl使四氫原小檗堿同類物與多巴胺D2受體的親和力增強，C-11位上的立體位阻可能使親和力降低，C-10位上的取代基可能對親和力影響不大.關(guān)鍵詞四氫原小檗堿同類物；多巴胺受體；定量構(gòu)效關(guān)系；Free-Wilson法

2、Quantitative Structure-Activity Relationships forTetrahydroprotoberberines to Interact with the Dopamine D2 ReceptorFu Xuchun,Hu YongzhouCollege of Pharmacy,Zhejiang University,Hangzhou 310031Zhou Qiting,Bai DongluShanghai Institute of Materica Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031Abstr

3、actTetrahydroprotoberberines are novel antagonists on dopamine receptors in the brain.In the present paper,we describe the quantitative structure-activity relationships for tetrahydroprotoberberines to interact with the dopamine D2 receptor by the Free-Wilson method.The OH group at the position-2 an

4、d Cl group at the position 12 are beneficial to their affinities with the dopamine D2 receptor.The steric hinder at the positon 11 is unfavourable.Substituents at the position 10 have little effect on the affinities.Key wordstetrahydroprotoberberines;dopamine receptor;quantitative structure-activity

5、 relationships；Free-Wilson method四氫原小檗堿同類物是一類新型的腦內(nèi)多巴胺受體阻滯劑.Xu Shouxi等1曾研究了一組四氫原小檗堿同類物(取代基均為羥基、甲氧基或亞乙二氧基)對多巴胺D1和D2受體的親和力，以及化合物的光學(xué)異構(gòu)體、羥基的數(shù)目和位置對親和力的影響.Tang Yun等2建立了多巴胺受體三維結(jié)構(gòu)模型，結(jié)合受體模型從分子水平研究了四氫原小檗堿同類物對多巴胺受體的作用機制.Guo Xiang等3用放射配位體測定結(jié)合雙位點模型，分析研究了四氫原小壁堿同類物對腦內(nèi)多巴胺D1和D2受體的結(jié)合特征.本文合成了12個新的四氫原小檗堿同類物，用Free-Wilson

6、法研究了這些四氫原小檗堿同類物C-2，C-10，C-11和C-12上的取代基對多巴胺D2受體親和力的定量構(gòu)效關(guān)系.1實驗部分核磁共振氫譜用Bruker Am-400，Bruker Ac-100核磁共振儀測定.紅外光譜用Perin Elmer-599 B紅外光譜儀測定.質(zhì)譜用Varian NAT-711型質(zhì)譜儀測定.1.1四氫原小檗堿同類物的合成12個四氫原小檗堿同類物(如表1所示)按文獻4方法光化學(xué)合成，經(jīng)核磁共振、紅外光譜、質(zhì)譜和元素分析確證其結(jié)構(gòu).1.2生物活性測定四氫原小檗堿同類物與多巴胺D2受體的親和力用它們對放射性配基3H螺哌啶酮與受體結(jié)合的抑制百分數(shù)(I%)表示.多巴胺D2受體從小

7、牛尾核的膜制備.實驗中，放射性配基濃度為0.3 nmol/L，四氫原小檗堿同類物濃度為1.0 mol/L，多巴胺受體濃度為1.4 mmol/L，按文獻5方法測定，結(jié)果見表1.2計算方法根據(jù)這些化合物的結(jié)構(gòu)特點，選用Free-Wilson法進行定量構(gòu)效關(guān)系研究.以R2=OH，R10=OH，R10=X(X表示鹵素Cl或Br,分析化合物(36)分別被Cl和Br取代的對應(yīng)化合物的活性相差不太，所以用同一個指示變量表示)，R11=OCH3，R12=Cl和R12=OH為指示變量進行逐步多元回歸.Tab.1Chemical structures of tetrahydroprotoberberines an

8、d their affinities for 3Hspiperone binding to calf striatumCompd.R2R10R11R12ln(I%)Obs.Calc.1OHOHOCH3H3.3113.1732OCH-3OHOCH3H2.3422.4683OHClHH3.8003.7874OHBrHH3.8863.7875OCH-3ClHH3.1223.0826OCH-3BrHH3.0403.0827OHOHOCH3Cl3.8733.9858OCH-3OHOCH3Cl3.3913.2809OHHOCH3OH3.1443.17310OCH-3HOCH3OH2.4852.46811O

9、HHHH3.6793.78712OHOHClH3.2503結(jié)果和討論根據(jù)上述計算方法得到化合物(111)的回歸方程式：ln(I%)=3.082+0.705(R2=OH)-0.614(R11=OCH3)+0.812(R12=Cl)n=11r=0.984s=0.111F=73.13.1C2位取代基對活性的影響上述的回歸方程式表明，當(dāng)C2位用羥基代替甲氧基時，活性明顯增大，與文獻報道一致.Tang Yun等2模擬計算了四氫原小檗堿類化合物1-SPD與D2受體模型的相互作用，發(fā)現(xiàn)A環(huán)上的取代基能與受體第5個跨膜結(jié)構(gòu)的Ser殘基形成氫鍵.可能是羥基比甲氧基更適于與受體形成氫鍵而增加了與受體的親和力.3.

10、2C10位取代基對活性的影響C10位取代基分別以羥基和鹵素為指示變量進行逐步多元回歸，在統(tǒng)計性最明顯的回歸方程式中沒有與這兩個取代基有關(guān)的相應(yīng)項，說明它們對活性的影響不大.而且羥基與鹵素的理化性質(zhì)差異較大，卻都對活性沒有太大的影響，表明在對D2受體的作用上，C10位可能不是重要部位.3.3C11位取代基對活性的影響上述的回歸方程式表明，當(dāng)C11位被甲氧基取代時，活性大大下降.Xu Shouxi等1也發(fā)現(xiàn)，C11位被甲氧基取代的蕃荔枝堿，與D2受體的親和力很低.為了進一步分析C11位的甲氧基使活性降低的原因，將化合物(1)與化合物(12)進行比較.除了前者R11為甲氧基，后者R11為氯外，其余部

11、分的結(jié)構(gòu)完全相同，兩者與D2受體的親和力也非常接近，提示C11位被甲氧基取代和被氯取代時對活性的影響相似.這兩個取代基的電性和疏水性差異較大，而它們的體積大小比較接近(甲氧基和氯的摩爾折射率分別為7.87和6.03)，提示C11位被甲氧基取代對活性有不利影響，可能是立體障礙所致.3.4C12位取代基對活性的影響上述的回歸方程式表明，當(dāng)C12位被氯取代時，活性明顯增大；而被羥基取代時，活性變化不大.其原因尚需進一步研究.致謝：多巴胺受體親和力的測定由中國科學(xué)院上海藥物研究所金國章教授組完成.作者單位：傅旭春1胡永洲浙江大學(xué)藥學(xué)院，杭州 310031周啟霆白東魯中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 20

12、0031參考文獻1.Xu Shouxi,Yu Leiping,Han Yunru，et al.Effects of tetrahydroprotoberberines on dopamine receptor subtypes in brain.Acta Pharmacol Sin,1989，10(2)：1041102.Tang Yun,Chen Kaixian,Jiang Hualiang,et al.Molecular modeling of interactions between tetrahydroprotoberberines and dopamine receptors.Acta Pharmacol Sin,1996，17(1)：8123.Guo Xiang,Wang Liming,Liu Jian,et al.Characteristics of tetrahydroprotoberberines on dopamine D1 and D2 receptors in calf striatum.Acta Pharmacol Sin,1