教學(xué)插件8：微分方程模型：藥物在體內(nèi)的分布與擴(kuò)散模型

1、§5.3 藥物在體內(nèi)的分布與排除一、問(wèn)題(背景藥物進(jìn)入機(jī)體隨血液輸送到各器官中,不斷被吸收、分布、代謝,最終排出。血藥濃度:藥物在血液中的濃度,稱為血藥濃度,即:每單位體積中藥物含量(mg 或 微克 。例如:毫克 /毫升血藥濃度隨時(shí)間和空間(機(jī)體各部分而變化。血藥濃度影響藥物療效:血藥濃度低:達(dá)不到治療效果;血藥濃度高:引起藥物中毒,或副作用,或造成浪費(fèi)。因此, 要研究藥物在體內(nèi)分布、 吸收和排除的動(dòng)態(tài)過(guò)程, 及這些過(guò)程與藥理反應(yīng)間的定 量關(guān)系,對(duì)劑量配置、處方設(shè)計(jì)(藥元素 、新藥限制等,藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)都是有重要 的指導(dǎo)意義和應(yīng)用價(jià)值,這些問(wèn)題的研究,即:藥物動(dòng)力學(xué)。即研究:給藥方

2、案與血藥濃度擴(kuò)散之間的關(guān)系:藥物隨時(shí)間的變化關(guān)系。二、分析簡(jiǎn)化:將一個(gè)機(jī)體分為若干個(gè)房室, 假定每個(gè)房屋內(nèi)藥物呈均勻分布:即血藥濃度是常數(shù), 不 同房室之間,按一定規(guī)律進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)移。一個(gè)機(jī)體要分為幾個(gè)房室要依據(jù):不同藥物的吸收、分布、 排除具體情況確定; 所 要求的精確度而決定。例如:二室模型將機(jī)體分為:血液豐富的中心室, (如:心、肺、肝、 腎等和血液貧乏的周邊態(tài)(如肌肉組織等 。以上簡(jiǎn)化 的研究結(jié)果:在一定條件下, 由臨床試驗(yàn)證明是正確的, 并被藥理學(xué)和醫(yī)學(xué) 所接受。三:假定:以二室模型為例,研究結(jié)果可推廣到多室模型。1.機(jī)體分為中心室(類和周邊室(類 ,并假定兩個(gè)室的容積(即血液容劑 /

3、或 藥物分布的容積在過(guò)程中不變。在每個(gè)房屋內(nèi)血液濃度均勻分布,即為常數(shù)。2.藥物在一室向另一室的轉(zhuǎn)移速度及向體外的排除速率與該室的血藥濃度成正比:即:血藥濃度大,則轉(zhuǎn)移速度和排除速度快,血藥濃度小,則轉(zhuǎn)移速度和排除速度慢。12 3.只有中心室與體外有藥物交換,即從體外進(jìn)入中心室,又從中心室排出體外,與藥 0(f 四、量化111(, (, C t x t V 表示第室血藥濃度、藥量、容積;222(, (, C t x t V 表示第室血藥濃度、藥量、容積,12k ,藥物由室轉(zhuǎn)移到室的轉(zhuǎn)移速度系數(shù)21k ,藥物由室轉(zhuǎn)移到室的轉(zhuǎn)移速度系數(shù)13k ,藥物由室轉(zhuǎn)移到體外的排除速度系數(shù)0( f t :給藥

4、速度0D :給藥劑量 (0t =時(shí)的初始值以上一級(jí)速度系數(shù) ij k 為常數(shù)時(shí)的房室模型,稱乳突狀模型。五、建模:藥量:12(, ( x t x t 滿足的微分方程為:112113121202121212( ( ( ( ( ( (x t k x t k x t k x t f t x t k x t k x t =-+=-又 ( ( 1,2, i i i x t V c t i = 代入上式,得:2112131212011121212122( ( ( ( ( /( ( (V C t k k C t k C t f t V V V C t k C t k C t V =-+=-此為一階帶系數(shù)線性

5、非齊次常微分方程組:其對(duì)應(yīng)齊次方程。通解為:3 111222( ( t t t t C t A e B e C t A e B e-=+=+ 其中 , 由方程組:1221132113k k k k k +=+-=確定。 為求出非齊方程(*的通解:需依非齊次項(xiàng) 0( f t 和初始條件來(lái)決定,為此需考慮:以下幾種不同的給藥方式:七、模型求解與解的分析:1.快速靜脈注射:(靜脈注射2.恒速靜脈滴注; (吊針3.口服或肌肉注射; (肌肉注射1.快速靜脈注射:即:在 0t =時(shí),將劑量 0D 的藥物輸入中心室,于是有:0121( 0, (0, (00D f t C C V =于是(*為齊次方程,其解為

6、:101222( ( ( ttt t C t Ae Be D k C t e e V -=+=-其中:02102111(, ( (D k D k A B V V -=-, 由 1221132113k k k k k +=+= 確定。分析:當(dāng) t 時(shí), 12( 0(0C t C t 2.快速靜脈滴注:當(dāng)靜脈滴注的速度為 0k 時(shí), 0( f t 和初始條件為:4 則: 00120211213121211121212122( , (00, (00( ( ( ( ( ( ( ( f t k c c f t V c t k k c t k c t V V V C t k c t k C t V =-+

7、=- 其特解:011113113022221132111211213112132121212212 ( ( , (0(00 ( ( , t t t t k C t A e B e k V k k C t A e B e k k V A B C C V k k V k k A A B B k V k V -=+=+=+-+-=由初始條件 確定 由上式:12(, ( C t C t 的表達(dá)式可知:當(dāng) t 時(shí),則血藥濃度 12(, ( C t C t 將趨于第 3項(xiàng);實(shí)際上不可能 t ,當(dāng) t T =時(shí)停止滴注,則 12(, ( C t C t 在 t T >時(shí)將按指數(shù)整 體衰減并趨于 03.

8、口服或肌肉注射:相當(dāng)于在藥物進(jìn)入中心室之前, 先有一個(gè)將藥物吸收入血液的過(guò)程, 因而可簡(jiǎn)化為有一 個(gè)吸收室:0( x t :為吸收室的藥量(t 時(shí)刻01k :為藥物由吸收室進(jìn)入中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)。于是有:(給藥方式劑量給藥速率:0010( ( f t k x t =0D :為 0t =時(shí)給藥量,即 0(0D x =于是, 0( x t 滿足:5 0001000( ( ( (0x t f t k x t x D =-=-= 有 0100( k t x t D e -=故有:給藥速度為:010010001( ( k t f t k x t D k e -=于是,藥物由中心室向周邊室傳送的血藥濃度

9、由方程組(*可確定:0211213121211121212122( ( ( ( ( ( ( ( f t V C t k k C t k C t V V V C t k C t k C t V =-+=- (* 其初始條件:12(0(00C C =,且010001( k t f t D k e -=由上述非齊次方程組的通解可得:011( k t t t C t Ae Be Ee -=+其中: , 由方程 1221132113k k k k k +=+= 01, k A , B , E 由初始條件 12(0(00C C =確定模型校正及討論:Remark :參數(shù)確定問(wèn)題:由前面討論要計(jì)算血藥濃度,

10、 12(, ( C t C t 的變化規(guī)律,需要已知參數(shù): 01122113, , , k k k k (血藥轉(zhuǎn)移速度系數(shù)12, V V (房室容積0D ,(給藥量等 然而在實(shí)際應(yīng)用中正好相反:即通過(guò)對(duì) ( i G t 的測(cè)量確定藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)最重要的參數(shù)，如：轉(zhuǎn)移速度系數(shù)： k01 , k12 , k21 , k13 ，特別是排除速度系數(shù)， k13 的解。此即是：微分 方程問(wèn)題的反解：即參數(shù)討論問(wèn)題。 æ k ij ö ç ÷ 確定正解 由 ç vi ÷ Ci (t çD ÷ è 0ø 反

11、解 下面以快速靜脈注射給藥方式下的參數(shù)估計(jì)解： 模型參數(shù)估計(jì)解： 快速靜脈注射給藥方式方程中： ì(給藥速度非齊次項(xiàng) f 0 (t = 0 ï D ï C1 (0 = 0 ; D0為給藥量 í中心室 血藥濃度 V1 ï ï C2 (0 = 0 î 方程的解為： ì D0 (k21 - a -a t -bt ïC1 (t = Ae + Be , A = V1 ( b - a ï ï D ( b - k21 ìa + b = k12 + k21 + k13 B= 0 í

12、 í V1 ( b - a îab = k21k13 ï ï D0 k12 C2 (t = ( e -a t - e - b t ï V ( b - a î 2 問(wèn)題是：先注射給藥量 D0 ，由中心室取樣血藥濃度： C1 (ti 來(lái)確定 kij ，可分以下步 驟來(lái)完成： （i）由 D0 , C1 (ti 確定出 A, B, a , b （由 C1 (t 表達(dá)式確定） （ii）再確定 kij （由 í 1 確定 a , b ; A, B ， 由 C1 (t = Ae 不妨令 -at ìa + b = k12 + k2

13、1 + k13 îab = k21k13 確定） + Be- b t 可知： a ¹ b ，于是 a < b ，于是當(dāng) t 充分大時(shí)有 C1 (t 的近似式： （當(dāng) t > T 時(shí)） C1 (t » Ae-a t (t C1 (t = Ae-a t + C 1 l nC 1t( = lA n -a t 或者，即： 于是可用取樣數(shù)據(jù)：ti 和 C1 (ti ， 通過(guò)最小二乘法來(lái)確定未知變量 ln A 和 a ， 從而得到： 6 A 和a 上面由最小二乘法可算出 A, a ，因而在理論上可計(jì)算出 C1 (t ，近似 (t = Ae-at 理論上計(jì)算出的 C

14、 (t 的近似值 （即在 t ® T 時(shí)略去 C (t 之后的近似 C 1 1 1 (t 就 不 能 略 去 ， 因 此 在 t < T 時(shí) 應(yīng) 有 值，但在 t <T （充分大的 T ）時(shí)， C (t 不可略去。 (t ，即：實(shí)際數(shù)據(jù)應(yīng)有： （在 t < T 時(shí)， C ） C1 (t = Ae-at + C 1 1 (t C1 (t = Ae-at + C 1 (t 由 C (t = Ae-at + Be- b t 可知： C (t = Be-bt 而略去的誤差部分 C 1 1 1 (t = C (t - Ae-at 因而有： C 1 1 即： 故有： 故有： (

15、t = C (t - Ae-at = Be-bt C 1 1 (t = C (t - Ae-ati = Be-bti C 1 i 1 i ( l nC t i = ln B-b t Û 1 ati lC n i t - ( -A e = B - ln i Bt (t ，再由最小二乘法可計(jì)算出 b 和 ln B 及 B 而可由一系列的 ti 和 C 1 i 最后得系數(shù)模型 C1 (t = Ae-at + Be- b t ， 其中， A, B, a , b 為已知數(shù) 2 再來(lái)確定血藥轉(zhuǎn)移速度系數(shù)： kij = k12 , k21 , k13 ， ì C1 (t = Ae -a

16、t + Be - b t ï Q í D0 -a t -bt ïC2 (t = V ( b - a (e - e î 2 當(dāng) t ® 0 時(shí)， A, B, a , b 均已知。 C1 (t ® 0 C2 (t ® 0 血藥濃度 ® 0 即進(jìn)入中心室的藥物全部被排除 故有： D0 = ò k13V1C1 (t dt = k13V1 ò C1 (t dt 0 0 ¥ ¥ 而 C1 (t 由 1 可知為已知： C1 (t = Ae -at + Be- b t 7 D0 = k13V

17、1 ´ ò C1 (t dt 0 ¥ = k13V1 ò ( Ae -a t + Be - b t dt 0 ¥ A B = k13V1 e -a t d (-a t + e - b t d (- b t ò ò -a 0 -b 0 = k13V1 = k13V1 A -a t t = ¥ B - b t t = ¥ e + e t = 0 -b t=0 -a A ¥ ¥ a + æ b A+aB ö = k13V1 ç ÷ b è ab ø B 其中 k13 = D0 ab V1 ( b A + ab D0 , V1, a