乙型肝炎的抗病毒治療

1、. 慢性乙型肝炎的治療慢性乙型肝炎的治療 .乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布感染呈全球性分布全球全球60億人口億人口20億人曾感染億人曾感染HBV，占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者億，感染者億，其中其中亞亞洲占洲占2/3 ，中國占中國占1/4 25%40%最終將最終將死于肝功能失代償死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌、肝硬化或肝癌Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004每年因每年因HBV感感染相關(guān)死亡者染相關(guān)死亡者100萬例萬例,占傳占傳染病死亡率第染病死亡率第7位位. 全國全國HBV感染的流行情況感染的流行情況 根

2、據(jù)根據(jù)1992年和年和2006年全國年全國HBV感染的血清流行病感染的血清流行病 學(xué)調(diào)查：學(xué)調(diào)查： 一般人群一般人群HBsAg陽性率陽性率1992年為年為9.75%；2006年為年為 ； 慢性乙型肝炎患者約慢性乙型肝炎患者約2000萬萬 3000萬萬 中華醫(yī)學(xué)會肝病分會、感染病分會. 慢性乙型肝炎防治指南 2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 衛(wèi)生部網(wǎng)站2008.Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.肝硬化失代償期肝硬化肝細胞

3、癌(HCC)2023%615%1220%慢性乙肝是進展性疾病慢性乙肝是進展性疾病5 5年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進展情況年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進展情況慢性乙肝慢性乙肝 死亡死亡.HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性.慢性乙型肝炎的難治慢性乙型肝炎的難治性性疾病疾病 清除完全消除清除完全消除HBVHBV； 免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒；免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒； 病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥；病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥； HBV DNAHBV DNA與宿主細胞與宿主細胞DNADNA整合。整合。 .慢性乙肝的長期性疾病慢性乙肝的長期性疾病慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長

4、。慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。 .慢性乙肝的治療目標慢性乙肝的治療目標 持久抑制及消除持久抑制及消除HBV HBV ； 改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進展；改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進展； 減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生；減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生； 改善生活質(zhì)量和提高生存率。改善生活質(zhì)量和提高生存率。 .通過長期抗乙肝病毒治療以期達到通過長期抗乙肝病毒治療以期達到不同的療效及治療終點不同的療效及治療終點HBV DNA下下降及轉(zhuǎn)陰降及轉(zhuǎn)陰ALT,AST復(fù)常 HBeAg 轉(zhuǎn)陰 AntiHBe 出現(xiàn) HBsAg 轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換HBeA

5、g陽性患者HBeAg陰性患者組織學(xué)改善.國內(nèi)、外批準用于慢性乙肝的抗國內(nèi)、外批準用于慢性乙肝的抗HBVHBV藥物藥物 干擾素干擾素 普通普通 干擾素（干擾素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化聚乙二醇化 干擾素干擾素 (peg-interferon- ) 核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韋酯阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韋恩替卡韋 ( entecavir,ETV) 替比夫定替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替

6、諾福韋替諾福韋 ( tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮美國、歐盟已批淮 .慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進展 治療方案必須整合診斷、監(jiān)測和治療過程中的變化治療方案必須整合診斷、監(jiān)測和治療過程中的變化.干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝優(yōu)缺點的比較核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物 抑制病毒作用強而快；抑制病毒作用強而快； 不良反應(yīng)少而輕微，不良反應(yīng)少而輕微， 可口服給藥，可口服給藥， 適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者?；颊摺／煶滔鄬Σ还潭ǒ煶滔鄬Σ还潭? ,須長期維持治療須長期維持治療; ;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病病情

7、惡化情惡化；HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；毒突破及病情惡化； 干擾素干擾素 有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高; 療效持久療效持久; 無耐藥變異無耐藥變異; 有固定療程。有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代償患者。償患者。.IFN-治療患者(n=233)配對未處理的對照組(n=233)肝硬化肝硬化1

8、8%p = 0.041*34%肝癌肝癌3%p = 0.011*13%生存率生存率98%p = 0.003*53%Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 對照隨訪時間: 平均 11年 (中位數(shù)6.6 年; 范圍: 1.1 到年)IFNIFN 治療亞洲治療亞洲HBeAgHBeAg陽性慢乙肝患者的陽性慢乙肝患者的長期預(yù)后長期預(yù)后 1111年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果.核苷核苷(酸酸)類似物治療路線圖概念類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥決定下一步優(yōu)

9、化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。. 中華傳染病雜志 2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等. 中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259. 核苷核苷( (酸酸) )類似物治療慢性乙型肝炎類似物治療慢性乙型肝炎 的耐藥管理的耐藥管理. 抗病毒耐藥的危害及后果抗病毒耐藥的危害及后果 使抗病毒治療失效；使抗病毒治療失效； 導(dǎo)致肝臟疾病進展；導(dǎo)致肝臟疾病進展；病毒學(xué)病毒學(xué)突破突破(viral breakthrough)(viral breakthrough)、生化學(xué)、生化學(xué)突破突破(biochemical breakthroug

10、h) (biochemical breakthrough) 、 HBVHBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化惡化發(fā)生肝炎急性惡化發(fā)生肝炎急性惡化, ,肝臟失代償和肝衰竭肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗肝移植失敗 降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低療效降低耐藥率升高耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥產(chǎn)生多藥耐藥 抗病毒耐藥株的傳播抗病毒耐藥株的傳播 ? ?. 抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。.預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法 抗病毒藥的合理應(yīng)用；抗病毒藥的合理應(yīng)用； 使用強效，低耐藥的抗病毒藥物；使用強效，低耐藥的抗病毒藥物； 定期定

11、期監(jiān)測病毒應(yīng)答；監(jiān)測病毒應(yīng)答； 早期病毒應(yīng)答早期病毒應(yīng)答, ,快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平；如療效不佳應(yīng)及時換藥如療效不佳應(yīng)及時換藥 ； 提高患者依從性提高患者依從性, ,避免不規(guī)則用藥避免不規(guī)則用藥 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9 9:679693 Richman DD. Antivir Res 1996; 2929:3133 .發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescue therapy) 早期應(yīng)用挽救治療，在出現(xiàn)早期病毒早期應(yīng)用挽救治療，在出現(xiàn)早期病毒突破突破時及時應(yīng)用時及時應(yīng)

12、用可提高療效；可提高療效； 換用或加用無交叉耐藥的抗病毒藥；換用或加用無交叉耐藥的抗病毒藥； 加用優(yōu)于換用，可降低耐藥率。加用優(yōu)于換用，可降低耐藥率。.現(xiàn)有核苷現(xiàn)有核苷(酸酸)類似物耐藥后挽救治療方案類似物耐藥后挽救治療方案藥物耐藥藥物耐藥挽救治療方案挽救治療方案拉米夫定耐藥 加用阿德福韋或替諾福韋 換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風險)阿德福韋耐藥 加用拉米夫定或替比夫定 換用/加用恩替卡韋 (如果事先沒有拉米夫定耐藥可換用)替比夫定耐藥 加用阿德福韋或替諾福韋 換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風險)恩替卡韋耐藥 加用阿德福韋或替諾福韋Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.總結(jié)總結(jié) HBV感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國是感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國是HBV感染的高感染的高流行區(qū)。危害性極大。流行區(qū)。危害性極大。 慢性乙型肝炎是一種進展性、難治性和長期性的傳染病。慢性乙型肝炎是一種進展性、難治性和長期性的傳染病。 控制及預(yù)防控制及預(yù)防HBV感染的主要措施是規(guī)范化接種乙肝疫苗。感染的主