脂肪酶在減肥中的應(yīng)用研究進展

1、脂肪酶在減肥中的應(yīng)用研究進展?綜述講座?脂肪酶在減肥中的應(yīng)用研究進展張海燕,丁玉,白云峰,尹瑞卿(中國礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院,徐州市221008)中圖分類號Q814.9;R977.4文獻標識碼A文章編號10010408(2007)11086802社會經(jīng)濟的發(fā)展使得人們的生活水平不斷提高,隨之而來的營養(yǎng)過剩型疾病肥胖逐日增多,且在近2O年來達到歷史高峰.據(jù)統(tǒng)計”,我國城市青壯年肥胖的發(fā)病率已從1982年的1O%增加到了1992年的15%,北京地區(qū)的肥胖者已超過40%;不僅如此,我國肥胖兒占兒童總數(shù)的1O%12%.肥胖兒的人數(shù)近5年較之前增加了3倍,且仍以每年7%9%的速度遞增.肥胖不僅影響美觀,而且是

2、”富貴病”的元兇:約有26種以上的疾病(如高血壓,心臟病,糖尿病等)與肥胖有關(guān).肥胖癥對兒童亦有較大危害.有研究表明,雖然單純性肥胖兒童的智商與正常兒童相同,但其社會適應(yīng)能力降低.同時,肥胖會造成兒童性發(fā)育障礙.目前,減肥浪潮正以席卷之勢遍及全球.關(guān)注并積極預(yù)防和控制肥胖,已刻不容緩.胰和胃脂肪酶是腸道中脂肪消化吸收所必需的.食物中的脂肪被水解為單酰甘油和游離脂肪酸后在腸道被吸收,然后在體內(nèi)重新合成脂肪,造成脂肪堆積,最終導(dǎo)致肥胖.應(yīng)用脂肪酶抑制劑可有效抑制腸道中脂肪酶對脂肪的分解催化作用,達到減少脂肪吸收,控制和治療肥胖的目的.因此,開發(fā)和應(yīng)用有效的脂肪酶抑制劑受到人們的關(guān)注.脂肪酶抑制劑的

3、來源主要有化學(xué)合成,天然植物提取和微生物代謝等.化學(xué)合成的有機磷化合物對脂肪酶有明顯的抑制作用J,但這類脂肪酶抑制劑主要用于研究脂肪酶催化反應(yīng)機制.用于治療肥胖的脂肪酶抑制劑主要來源于植物提取物和微生物發(fā)酵產(chǎn)物.其中,以從植物中提取抑制脂肪酶活性成分的報道居多,如水皂角(Nomameherba)中的黃烷二聚物等;微生物發(fā)酵方法生產(chǎn)的減肥用脂肪酶抑制劑已有產(chǎn)品上市.瑞士羅氏(Roche)公司于1987年從真菌微生物鏈霉菌中找到的有效脂肪酶抑制劑成分利泊司它汀(Lipstatin)”1其氫化后的產(chǎn)物奧利司他(Orlistat)性質(zhì)更穩(wěn)定,活性更強,是市售藥品賽尼可(Xenica1)的主要成分.本文

4、筆者通過查閱文獻以及相關(guān)實驗工作,對脂肪酶的性質(zhì)和在減肥中的應(yīng)用進行了研究.1脂肪酶為詳細了解脂肪酶抑制劑的作用方式,首先須搞清正常脂肪酶與底物之間的相互作用機制.研究表明【5,盡管不同來源的脂肪酶具有不同的氨基酸組成(殘基數(shù)目,分子量,三維空間結(jié)構(gòu)等),但因生物的同源性和進化過程的保守性,其催化中心卻擁有相似或相同的特征區(qū)HisXYGlyZSerWGly或YGlyHisSerWGIy(W,X,Y,Z指非特異性氨基酸).其中,人胰脂肪酶由449個氨基酸組成,N一末端含有被包裹的催化中心,包括Ser152,His263和Asp176.在中國礦業(yè)大學(xué)科學(xué)基金(OH060146)-k碩士研究生.研究

5、方向:食源性胰脂肪酶抑制劑研究.電話:051683591071.Email:chiler2(163.corn#通訊作者:副教授.研究方向:生物分離.電話:051683591071.E一,nail:dingyu307163.CO,n?868?ChinaPharmacy2007Vo1.18No.11反應(yīng)過程中,三者通過與底物形成四面體中間態(tài)復(fù)合物完成催化過程,詳見圖1.脂肪酶的另一特征是Set殘基被1個”a一螺旋蓋”掩蔽起來,形成由暴露憎水基包圍的,親水基組成的脂肪酶親電區(qū)(氧負離子洞),詳見圖2所示的P.aeruginosa脂肪酶活性位點的三維結(jié)構(gòu).其活性位點殘基為Ser82,His251和As

6、p229,頂端的a一螺旋(淺色的)表示“蓋”狀結(jié)構(gòu).人胰脂肪酶的活位點與此圖很相似.這種結(jié)構(gòu)有利于催化過程中底物對活性中心親和力的提高及活性中間體的穩(wěn)定.脂肪酶與底物的作用過程包括:第一步,活化絲氨酸的?；?通過親核攻擊)和酯鍵裂解,甘油二酯釋放后四面體半縮醛中間產(chǎn)物的形成;第二步,脫?；鲌D1脂肪酶催化甘三酯水解過程中形成的四面體中間態(tài)用(絲氨酸酰基化的逆反圖2P.aeruginosa脂肪酶活性位應(yīng)),是活化水分子對酯點的三維結(jié)構(gòu)進行攻擊,接下來的裂解過程同樣包括脂肪酸釋放后四面體半縮醛中間產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的形成.2脂肪酶抑制劑與減肥脂肪酶抑制劑通過抑制脂肪酶活性,減少進入體內(nèi)的脂肪代謝來達到減肥

7、目的.抑制劑不進入人體血管和神經(jīng)系統(tǒng),對人體礦物質(zhì)平衡以及骨質(zhì)循環(huán)均無影響.同單一地調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)減肥相比,脂肪酶抑制劑除了可減輕體重,還對一些肥胖并發(fā)癥如高血壓,高膽固醇和糖尿病有明顯的改善作用.2.1植物提取來源的脂肪酶抑制劑植物是獲取脂肪酶抑制劑的重要來源.學(xué)者Takahshi7曾獲得由米胚芽水溶性提取物來抑制脂肪酶活性的專利.王燕飛,張暉等對大米胚芽中脂肪酶抑制劑的提取工藝,抑酶率等進行了研究.上述抑制劑不直接與酶分子作用,而是間接改變底物乳化來阻礙底物一酶結(jié)合達到抑制作用.Hatano等報道從水皂角葉中獲得的木犀草素及與之結(jié)構(gòu)相似的多元酚均有脂肪酶抑制作用.同時,脂肪酶抑制劑還有助于解

8、決因肥胖而造成的心血管,糖尿病等一系列困擾和危害人們健康的疾病問題.Moreno等”.發(fā)現(xiàn),葡萄種子提取液的有效成分具有抑制人胰脂肪酶的中國藥房2007年第18卷第11期廣靜.活性,可用于治療肥胖癥與糖尿病,但尚未分離,提純出具體的抑制劑成分.Polzonetfi等發(fā)現(xiàn),橄欖苦苷也可作為脂肪酶的競爭性抑制劑,具有抗高血壓,抗血栓,抗動脈粥樣硬化等作用.Ninomiya等對鼠尾草(SalviaofficinalisL.)葉中分離所得成分進行胰脂肪酶活性抑制率的生物鑒定,得到的幾種松香烷型二萜(鼠尾草酸,鼠尾草酚等)和三萜(齊墩果酸)均具抑制活性.目前,魔芋粉已被制成魔素膠囊,其可通過降低食欲,增

9、加飽感以及減少碳水化合物和脂肪吸收來達到減肥的功效.日本佐藤佑造研究發(fā)現(xiàn),魔素成分之植物提取物具有抑制”一淀粉酶和(或)脂肪酶的活性,減少糖與脂肪的消化與吸收.由于其不抑制蛋白質(zhì)和其它營養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收,因而不影響營養(yǎng),只消耗能量.利用這一特性,可制成多種形態(tài)的食品,如魔芋糕,魔芋條,魔芋片,魔芋粉絲及一些仿生素食品.如此減肥,既安全又有效.2.2微生物發(fā)酵來源的脂肪酶抑制劑微生物種類繁多,是各種酶及其抑制劑的主要來源.由Roche公司開發(fā)的脂肪酶抑制劑是由Streptomycestoxitricini產(chǎn)生的Lipstatin部分還原的衍生物,商品名賽尼可(Xenica1),主要活性成分為奧

10、利司(el)CHCHNHCHO他.奧利司他是長效V和強效的特異性胃腸道,脂肪酶抑制劑,在脂肪族I的烴鏈骨架上具有p一內(nèi).酯和1條N一甲?；?,八/L一亮氨酸酯的側(cè)鏈,其”H.化學(xué)結(jié)構(gòu)詳見圖3.圖3奧利司他的化學(xué)結(jié)構(gòu)式對人胰脂肪酶來說,Ser152是其活性中心的AspHisSer三聯(lián)體結(jié)構(gòu)中必不可少的,也是催化反應(yīng)過程中必需的親核基團.分子水平的研究發(fā)現(xiàn),胰脂肪酶與溶解于脂質(zhì)的奧利司他可發(fā)生一種類似底物的化學(xué)計量反應(yīng),在此過程中,內(nèi)酯環(huán)的二級酯鍵開放,并與催化位點的絲氨酸殘基形成一個共價結(jié)合的酯鍵.由分光光度技術(shù)可觀測到,脂肪酶與奧利司他的作用方式和脂肪酶與其它正常底物的作用方式是一致的.原則

11、上,奧利司他的抑制作用是可逆的.在所有有關(guān)脂肪酶的研究中,若延長作用時問,至少有部分酶恢復(fù)了活性.但與快速的失活率相比,復(fù)活的速度緩慢,需要數(shù)小時才能完全恢復(fù).因此,當抑制劑的濃度超過脂肪酶時,被抑制的酶活性的恢復(fù)很少,就沒有足夠的脂肪酶去分解膳食中的甘油三酯,從而使后者只經(jīng)極少量的降解即排出體外.Alizyme公司研發(fā)的脂肪酶抑制劑也是基于Roche公司的Orlistat的作用機制.迄今為止,還沒有別的公司披露正在開發(fā)新的脂肪酶抑制劑.有報道稱,從放線菌培養(yǎng)物和培養(yǎng)液中可找到脂肪酶抑制劑.除此之外,用于治療脂肪代謝失調(diào)及血漿中高甘油三酯,扃膽固醇及甘油三酯,膽固醇同時升高的高脂蛋白血癥的藥物

12、阿西莫司(Acinimox)也具有抑制肝臟脂肪酶活性,減少高密度脂蛋白分解的作用.目前,還沒有相關(guān)作用機制的報道.筆者目前正在進行有關(guān)脂肪酶抑制劑方面的研究,初步發(fā)現(xiàn)一些食源性化合物或生物質(zhì)有抑制脂肪酶酶活的作用,具體抑制機制還在進一步研究中.3問題與展望如前所述,肥胖癥是一種多因素的慢性代謝性疾病.減肥中國藥房2007年第18卷第11期過程在體內(nèi)是一個由多臟器,多系統(tǒng)(如內(nèi)分泌系統(tǒng),神經(jīng)系統(tǒng)等)共同參與的復(fù)雜過程.目前,與肥胖相關(guān)的疾病如高血壓,高膽固醇和糖尿病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢,對減肥藥物市場的規(guī)范及減肥產(chǎn)品的進一步開發(fā)的需求顯得越來越迫切,這使得全球各大生物技術(shù)公司,制藥公司及研究單

13、位紛紛致力于減肥藥物的研究.筆者目前正致力于從人們的日常食物中尋求脂肪酶抑制劑的研究,旨在為安全,有效的減肥食品的開發(fā)提供理論依據(jù),從而幫助肥胖者獲得和保持健康體征.總之,開發(fā)食源性脂肪酶抑制劑減肥產(chǎn)品是一個值得深入研究的課題.參考文獻1】楊璽主編.專家解答肥胖病M】.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社,2004:1.2JGargonufiY,RansacS,VergerR.Covalentinhibitionofdigestivelipase:aninvitrostudyJ】.BiochimBiophysActa,1997,1344(1):6.3】HatanoT,YamashitaA,Hashit

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