小劑量丙球治療ITP

1、特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療進(jìn)展孫士敏特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenicpurpura，ITP）是一種自身免疫性疾病，多見于女性，成人ITP為慢性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚、粘膜的自發(fā)性出血，實(shí)驗(yàn)室檢查血小板數(shù)量減少，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量正?；蛟龆?，伴成熟障礙。目前ITP確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，早期研究發(fā)現(xiàn)ITP的發(fā)生與自身抗體有關(guān)，進(jìn)而又證實(shí)ITP存在細(xì)胞免疫功能的紊亂，近年來，有學(xué)者提出ITP患者血小板和巨核細(xì)胞也存在異常，提示ITP不僅表現(xiàn)為血小板數(shù)量減少，同時(shí)存在功能障礙，井且與免疫功能紊亂有一定關(guān)系。用皮質(zhì)激素和(或)脾切除等常規(guī)治療完全緩解率可達(dá)6

2、0%70%，如經(jīng)足量皮質(zhì)激素和(或)脾切除無效者稱為難治性ITP(RITP)。本文重點(diǎn)介紹。本文就近年來RITP的治療進(jìn)展作一綜述。    1糖皮質(zhì)激素    11強(qiáng)的松為治療ITP最常用而有效的藥物，強(qiáng)的松115 mg/(kg·d)，有效率為70%80%，不少患者在減量或停藥時(shí)復(fù)發(fā)，因此，在強(qiáng)的松減量至1015 mg/d時(shí)，減藥要特別慢，最后以510 mg維持治療36個(gè)月，甚至更長(zhǎng)。成人能較好耐受低的血小板水平，如經(jīng)系統(tǒng)治療后無出血癥狀，血小板在30×109/L以上可不必處理，密切觀察經(jīng)過。  

3、;  12大劑量強(qiáng)的松龍對(duì)RITP可采用大劑量強(qiáng)的松龍沖擊治療，常用劑量為1 g/d，連用35 d，再根據(jù)血小板恢復(fù)情況逐漸減量。    13大劑量皮質(zhì)激素對(duì)常規(guī)皮質(zhì)激素治療無效者可用地塞米松沖擊療法，40 mg/d靜脈滴注，連用4 d，每4周為一療程，可用46療程，多數(shù)患者均有效。    2大劑量靜注丙種球蛋白(IVIG)    用于需緊急治療的ITP或RITP，此法能迅速安全提高血小板數(shù)和改善出血癥狀。常用劑量為04 g/(kg·d)，連用5 d靜脈滴注，沖擊1次有效時(shí)間

4、較短，可2周后再?zèng)_擊1次。對(duì)常規(guī)劑量IVIG無效者，可用更大劑量8001?000 g/(kg·d)，連用12 d，必要時(shí)再?zèng)_擊1次，因價(jià)格昂貴限制了其的臨床應(yīng)用。IVIG于治療后第514天，血小板達(dá)高峰值，總有效率為60%80%。?？档?用較小劑量靜注丙球治療ITP 9例，按400 mg/(kg·d)以50 ml注射用水稀釋后靜脈滴注，連用2 d，IVIG前用地塞米松10 mg/d靜脈滴注，2 d后改用強(qiáng)的松051 mg/(kg·d)口服，總有效率為556%，其中2例急性ITP經(jīng)IVIG后獲治愈。陸時(shí)運(yùn)等2治療ITP患者48例，丙種球蛋白400mg/kg/靜滴/d

5、，療程5d，有效率84%，治療后血小板恢復(fù)時(shí)間、出血癥狀控制時(shí)間均較常規(guī)治療組縮短6。    3抗Rh(D)免疫球蛋白    對(duì)Rh(D)陽性患者的完全反應(yīng)率可達(dá)56%，但對(duì)RITP療效較差。一般用法為5075 g/(kg·d)，可只用1 d或連用數(shù)天，血小板<30×109/L時(shí)可重復(fù)使用。Cooper等2對(duì)28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治療，每當(dāng)血小板<30×109/L即注射抗D免疫球蛋白，93%有反應(yīng)，68%患者反復(fù)應(yīng)用均有效。目前已有12例(43%)已停止

6、治療6個(gè)月以上。對(duì)Rh陰性者無效。IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FCR阻滯，這是血小板急性增加的機(jī)制，嚴(yán)重時(shí)二者可合用。本方法偶爾可引起嚴(yán)重血管內(nèi)溶血(<1%)，當(dāng)?shù)?次注射有反應(yīng)時(shí)，則下次用藥前先給予撲熱息痛或苯海拉明預(yù)防。    4免疫抑制劑    一般不作為ITP首選治療，如對(duì)皮質(zhì)激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治療無效者可考慮用免疫抑制劑治療。    4.1環(huán)磷酰胺(CTX)一般用法為12 mg/(kg·d)口服16個(gè)月，20%40%的患者有效，或CTX 1

7、 g/m2靜脈滴注，每4周1次，可連用14次，65%的患者可獲CR。但CTX的副作用較大，如骨髓抑制、出血性膀胱炎等，只適用于切脾無效或不適合切脾的重癥頑固病例。    4.2硫唑嘌呤(AZT)為巰基嘌呤類抗代謝藥物，50100 mg/d口服，至少要用69個(gè)月，有效率20%50%，副作用為白細(xì)胞減少，起效后可調(diào)至最低劑量以維持血小板達(dá)正常水平，多數(shù)患者與皮質(zhì)激素合用。    4.3環(huán)孢菌素A(CYA)近年來多使用此藥作免疫抑制治療，用法為56 mg/(kg·d)，一般與皮質(zhì)激素合用，如用上述劑量2周后無效可增加劑量至10 m

8、g/(kg·d)，用此劑量4周仍無效則停藥。如治療有效時(shí)CYA也應(yīng)逐漸減量，全療程要36個(gè)月。CYA的副作用有高血壓、肝腎功能損害、牙齦增生、頭痛和肌肉痛等。    4.4長(zhǎng)春生物堿約70%患者可獲短暫療效。長(zhǎng)春新堿(VCR)：2 mg+09%生理鹽水 500 ml靜脈滴注，每周1次，連用36次，每次靜脈滴注維持68 h。長(zhǎng)春花堿(VLB)：10 mg+09%生理鹽水 500 ml靜脈注射，每周1次，連用3次，每次維持68 h。    4.5驍悉(MMF)能高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，從

9、而抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖、抑制抗體的形成，是一種新型的免疫抑制劑。近來有人將此藥用于糖皮質(zhì)激素、達(dá)那唑、IVIG治療無效的ITP患者的治療，口服152 g/d，至少連續(xù)口服12周，有效率達(dá)60%左右，有效者繼續(xù)服用，無效者12周后停服。5聯(lián)合化療COP方案：CTX 081 g/m2靜脈滴注，第1天，VCR 2 mg靜脈注射，第1天，甲基潑尼松龍 1?000 mg靜脈滴注，1次/d，連用13 d。必要時(shí)隔34周可重復(fù)應(yīng)用1次，有報(bào)道COP治療RITP 10例，6例CR，2例PR，2例NR。       6抗雌激素  

10、  雌激素可抑制血小板的生成，增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的破壞能力，拮抗雌激素治療對(duì)部分RITP有效。    61丹那唑(danazol)是一種男性化作用較弱的雄激素，具有免疫調(diào)節(jié)作用。一般用200 mg， 34次/d口服，與強(qiáng)的松合用，因此藥起效緩慢，至少要服6個(gè)月，其有效率為26%62%，有效后還要以50200 mg/d維持10個(gè)月。    62他莫昔芬(tamoxifan)是一種非類固醇的雌激素競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，劑量為10 mg，3次/d，口服，至少要服藥3個(gè)月才能決定是否有效。約50%患者有效，療效穩(wěn)定，副作用

11、不明顯，此療法為我國首創(chuàng)3。    7脾切除術(shù)    切除脾可去除血小板破壞的場(chǎng)所。對(duì)常規(guī)方法皮質(zhì)激素、IVIG、免疫抑制劑、聯(lián)合化療無效者要考慮切脾。脾切除的有效率約為60%70%，但仍有20%的病例會(huì)復(fù)發(fā)。脾切除時(shí)一定要仔細(xì)探查副脾并將副脾一起切除方有效。脾切除時(shí)因血小板減少，術(shù)中出血較多，有一定危險(xiǎn)。脾切除術(shù)后自身免疫力減低，易感染。因此，術(shù)前、術(shù)中要用地塞米松1020 mg靜脈滴注，手術(shù)中要輸濃縮血小板，術(shù)后要防止血小板急劇上升致臟器栓塞，患者應(yīng)采取頭高位，每天查血小板數(shù)，以便及時(shí)對(duì)癥處理。目前脾切除術(shù)可在腹腔鏡下進(jìn)

12、行，其優(yōu)點(diǎn)是安全、有效、恢復(fù)快、出血量少；缺點(diǎn)是遺留副脾，可致治療失敗。    8脾栓塞    常采用部分脾栓塞術(shù)，栓塞范圍以70%80%為宜，通過栓塞脾動(dòng)脈分支，使部分脾組織壞死、肌化，減少了脾臟對(duì)血小板的破壞及血小板抗體的產(chǎn)生。由于保留了部分脾組織，其免疫功能得以保留，優(yōu)于脾切除，但副脾仍存在，則療效不如脾切除術(shù)。脾栓塞創(chuàng)傷小，操作簡(jiǎn)單，適用于有嚴(yán)重心肺功能不全者或不適于手術(shù)的ITP患者。脾栓塞的副作用較多，如發(fā)熱、疼痛、脾周圍炎、腹膜炎等。    9脾放療   

13、; 適用于對(duì)皮質(zhì)激素治療抵抗、依賴及對(duì)脾切除有禁忌者，或不愿切脾者。    脾放療的總劑量為6001?000 Gy,分67次完成，一般每周放療2次，放療后血小板抗體減少，巨核細(xì)胞增多。副作用為脾周圍炎，增加了今后脾切除的難度。    10細(xì)胞因子    10.1干擾素(IFN)Proctor于20世紀(jì)80年代末期首先用IFN治療RITP有效，后來又總結(jié)了33例，總有效率為69%。作用機(jī)制：調(diào)整B細(xì)胞活性，抑制抗體形成。轉(zhuǎn)移除去封閉抗體。影響巨噬細(xì)胞，破壞血小板。  

14、   10.2TPO和IL-11兩者都可以刺激巨核細(xì)胞釋放血小板。TPO目前正在做臨床試驗(yàn)，它可升高因化療引起的血小板減少者，尚未用于臨床。    Bussel等4使用IL-11 50 mg/(kg·d)×21 d治療ITP，其療效不佳且價(jià)格昂貴。    103人白細(xì)胞因子是從人新鮮血漿中提純的一種核苷類生物活性物質(zhì)，治療類風(fēng)濕因子陽性的免疫性ITP，其有效率達(dá)77%。    11生物治療    美羅華(rifuximab)是

15、一種抗CD20單抗，能夠特異性地結(jié)合并溶解CD20+ B細(xì)胞，從而妨礙自身抗體產(chǎn)生，已廣泛用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療。最近亦有用于治療慢性難治性ITP的報(bào)道。Perotta等5用美羅華375 mg/m2靜脈注射，每周1次，連用4次治療10例慢性ITP(其中9例脾切無效者)，結(jié)果有5例血小板升至正常，有效率50%，用美羅華治療每4周為一療程，若有效，間歇6個(gè)月可重復(fù)使用。副作用為發(fā)熱、頭痛寒戰(zhàn)，惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、支氣管痙攣、皮疹等?？捎梅悄歉?、消炎痛減輕副作用，如有過敏反應(yīng)，應(yīng)用腎上腺素、激素及抗組織胺等藥物處理。    12蛋白A免疫吸附  

16、  是將患者的血漿經(jīng)過葡萄球菌蛋白A柱過濾，去除血漿中的IgG或含IgG的免疫復(fù)合物后，再回輸給患者的一種治療方法，短期治療效果顯著。但此方法長(zhǎng)期臨床效果不佳，僅適宜RITP患者的緊急治療。副作用為部分患者有過敏反應(yīng)。    13血漿置換    此法可迅速清除患者血漿中的血小板抗體或免疫復(fù)合物，減少血小板的破壞，使血小板迅速升高，可暫時(shí)獲得療效。僅作為血小板嚴(yán)重減少的緊急治療。    14血小板懸液輸注    ITP患者、血小板<20

17、15;109/L、臨床有嚴(yán)重出血癥狀或術(shù)前準(zhǔn)備，預(yù)防術(shù)中、術(shù)后出血者需要輸注血小板懸液。輸入的血小板可被患者血液中的血小板抗體破壞，且反復(fù)輸注血小板懸液可產(chǎn)生血小板抗體。因此，不宜多次輸注血小板懸液，僅適宜用于ITP的緊急處理。    15大劑量維生素丙    常用劑量為23 g/d口服或靜脈滴注。其作用機(jī)制是：促進(jìn)毛細(xì)血管結(jié)締組織中細(xì)胞間質(zhì)的生成。促進(jìn)未被血小板抗體結(jié)合的其他表面抗原的血小板產(chǎn)生。抑制單核-巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的破壞。       16氨肽素可促進(jìn)巨核

18、細(xì)胞成熟、釋放血小板，常用劑量為1 g/次，3次/d口服，連用2個(gè)月，也可與其他藥物合用，無明顯毒副作用。     綜上所述，對(duì)RITP近年已有較多新的有效的治療方法，各有優(yōu)缺點(diǎn)。因此，在治療上應(yīng)個(gè)體化，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，最好考慮到幾種不同機(jī)制的治療方法聯(lián)合應(yīng)用，以提高RITP的療效。    參考文獻(xiàn)      1汪?？?，劉學(xué)華.  小劑量靜注丙種球蛋白治療特發(fā)性血小板減少性紫癜療效觀察. &#

19、160;臨床血液學(xué)雜志，1999，12(1)：222陸時(shí)運(yùn)，趙曉紅，王 智大劑量人血丙種球蛋白在特發(fā)性血小板減少性紫癜治療中的臨床分析.中國血液流變學(xué)雜志.2008;18(1)80-81    3Cooper W, Woloski BMR, Fodero EM, et al. Does treatment with intermittent infusions of intervenous anti-D allow aproportion of adults with recently diagnosed immune thromblocytopenic purp

20、ura to avoid splenectomy. Blood,2002,(6):1920    3鄭傳經(jīng).  原發(fā)性血小板減少性紫癜治療進(jìn)展.  中國實(shí)用兒科雜志，1994，9(4)：207      4 Bussel JB, Mukherjee R, Stone AJ, et al. Apilot study of rhu-IL-11 treatment of refractory ITP. Am J Hematol, 2001,66:172 

21、0;  5 Perotta A, Sunneberg JA, Scott V, et al. Rituxan in the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpur(ITP). Blood,1999,94:14a   贛 南 醫(yī) 學(xué) 院 學(xué) 報(bào)特發(fā)性血小板減少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP） 是一種自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制：一是通過細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)形成并持續(xù)產(chǎn)生抗血小板的自身抗體；二是通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)加速破壞血小板，也有報(bào)道

22、自身抗體作用于骨髓巨噬細(xì)胞，使血小板生成受到抑制。本病多見于女性，其中重癥患者由于血小板數(shù)過低,常合并多部位出血,甚至因內(nèi)臟出血而危及生命。目前,大劑量丙種球蛋白治療特發(fā)性血小板減少性紫癜已廣泛應(yīng)用于臨床,且治療效果理想,但因?yàn)閮r(jià)格昂貴,部分患者較難接受。本院自2004年以來開始采用小劑量丙種球蛋白聯(lián)合地塞米松治療ITP，取得理想效果,現(xiàn)報(bào)告如下。1 資料與方法1 1一般資料選擇1998 年 4 月至 2006年 6 月在本院血液科住院患者47例 ,經(jīng)臨床癥狀、血常規(guī)、骨髓檢查,均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)1 ,其中2002年10月前26例作為對(duì)照組,男 9例 ,女17例;中位年齡 36.5 歲。急性 IT

23、P17 例 ,慢性 ITP9例。2002年10月至2006年6月住院的21例作為治療組,男7例 ,女14例;中位年齡38.1 歲。急性 ITP13 例 ,慢性 ITP8例。治療前治療組和對(duì)照組的血小板計(jì)數(shù)分別為 （15 ±11）×109 /L, （13 ±14 ）×109 /L;兩組年齡、性別差異無顯著性,治療前血小板計(jì)數(shù)經(jīng) t 檢驗(yàn)差異也無顯著性（ P>0.05）1 2治療方法治療組應(yīng)用丙種球蛋白0.2g/ （kg·d ）×5d, 對(duì)照組應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量丙種球蛋白0.4g/（ kg·d ）×5d。兩組同時(shí)用地塞

24、米松0.2mg/ kg·d ×5d,第 6 天開始改為強(qiáng)的松1mg/( kg·d )口服,病情穩(wěn)定逐步減量.療效評(píng)定治療后14d評(píng)定療效。參照Berchtlod2 提出的療效標(biāo)準(zhǔn) :完全反應(yīng):血小板數(shù) > 100 ×10 /L;部分反應(yīng):血小板數(shù) 50100 ×10 /L;無反應(yīng):血小板數(shù) < 50 ×10 9/L。有效率等于完全反應(yīng)加部分反應(yīng)。接受治療最初周內(nèi)每日監(jiān)測(cè)血小板數(shù),1周后每24d檢測(cè)一次血小板。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組間資料的比較采用t檢驗(yàn)2 結(jié)果 所有患者在治療第2天出血癥狀顯著改善,1 周內(nèi)無新的出血情況。治療前后

25、血小板變化見表1。顯示兩組患者治療后血小板上升速度及血小板計(jì)數(shù)峰值比較,兩組差異無顯著性 (P>0.05 )。兩組有效率比較:治療組 21 例 ,完全反應(yīng)16例 ,部分反應(yīng)3例 ,無反應(yīng)2例 ,有效率90.5%;對(duì)組26例 ,完全反應(yīng)18 例 ,部分反應(yīng) 6 例 ,無反應(yīng) 2 例 ,有效率92.3%,兩者差異無顯著性( P>0.05)。治療組及對(duì)照組各有2例患者在輸注丙種球蛋白過程中出現(xiàn)顏面潮紅,頭暈等不適,均能耐受,未中斷治療。7d 及 14d 時(shí)分別監(jiān)測(cè)肝功能及腎功能未發(fā)現(xiàn)異常表1兩組治療前后血小板變化比較 x ±S組別 例數(shù) 血小板計(jì)數(shù) （×109 /L）

26、治療前 治療后7d 治療后14d 血小板峰值療組 21 15 ±11 109±82 181 ±110 189 ±12對(duì)照組26 13 ±12 117±79 183 ±100 191 ±1103討論ITP是一種免疫性疾病,在某些致病因素作用下,機(jī)體對(duì)血小板相關(guān)抗原發(fā)生免疫反應(yīng),產(chǎn)生抗血小板抗體(PAIg)，PAIg與血小板、巨核細(xì)胞特異性結(jié)合,導(dǎo)致其被吞噬細(xì)胞所破壞,另外 PAIg還可引起巨核細(xì)胞膜功能核活性的改變,使巨核細(xì)胞成熟發(fā)生障礙,影響血小板的生成。無論急性型還是慢性型,均可導(dǎo)致各種出血情況的發(fā)生,重者的最大

27、危險(xiǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血或術(shù)中出血,常危及生命。腎上腺皮質(zhì)激素可使血小板回升,但起效較慢大劑量靜注丙種球蛋白在臨床上已廣泛應(yīng)用于特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療,有效率達(dá) 60%80%。IVIG丙種球蛋白治療 ITP機(jī)制仍不肯定，能阻斷巨核細(xì)胞表面 Fc 受體中和血小板自身抗體 ,并抑制其產(chǎn)生及與血小板的結(jié)合 ,從而減少了單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)血小板的破56壞. 使血小板在短期內(nèi)迅速上升。實(shí)驗(yàn)證明 IVIG確實(shí)是一種簡(jiǎn)單易行、快速有效、可靠的治療方案。腎上腺皮質(zhì)激素為治療 ITP的主要藥物 ,主要機(jī)制為7抑制單核-噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬和破壞附有抗體的血小板 ,使這些血小板生存時(shí)間延長(zhǎng); 抑制血小板抗體的生成

28、。與潑尼松等中短效皮質(zhì)激素相比 ,地塞米松為長(zhǎng)效制劑 ,大劑量丙種球蛋白聯(lián)合地塞米松短療程沖擊治療可使血小板迅速上升 ,而且維持時(shí)間較長(zhǎng) ,因而不良反應(yīng)減少。本組顯效 54. 5%,總有效率 84. 8%,因費(fèi)用昂貴使許多患者難以承受。認(rèn)為大劑量甲基強(qiáng)的松龍能強(qiáng)烈抑制單核 - 巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的功能 ,減少血小板的破壞為減少醫(yī)療費(fèi)用并能獲得相同或類似的療效 ,筆者設(shè)計(jì)以較小劑IVIG聯(lián)合 地塞米松治療ITP，其治療機(jī)制可能是封閉單核巨噬細(xì)胞的 Fc 受體,減少單核巨噬系統(tǒng)對(duì)血小板的破壞,阻斷抗體信賴性細(xì)胞毒作用的細(xì)胞效應(yīng),增加 IgG的分級(jí)代謝率,因此相應(yīng)增加了抗血小板 IgG的破壞 ,通過抗獨(dú)特型效應(yīng) anti-idiotypiceffects ,增加抗血小IgG的清除率。本院兩組患者治療有效率達(dá) 90.5%及92.3，與同時(shí)合用皮質(zhì)激素治療有關(guān)。一般認(rèn)為,丙種蛋白標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.4g/ （kg·d ）連用5d,但不少學(xué)者認(rèn)為相對(duì)小劑量也可