喹惡啉類藥劑喹乙醇

1、喹噁啉類藥劑喹乙醇 喹胺醇 喹烯酮 痢菌凈來源：謝麟：動物藥劑科技精典-2010電子版書南寧獸藥科技網(wǎng)（南網(wǎng)）專稿2009-10-13；2010-12-23禁止侵權(quán)剪截，謝絕轉(zhuǎn)載! 2010-12-23一、喹噁啉類藥劑的安全性毒理學(xué)評價喹乙醇（Olaquindox,喹酰胺醇）、痢菌凈（Mequindox,甲喹甲酮）、卡巴氧（Carbadox, 喹氨甲脂）、喹胺醇和喹烯酮均屬喹噁啉類抑菌促生長劑，都有喹噁啉-1,4-二氧化物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1、上述3種喹噁啉衍生物中：痢菌凈用為治菌痢藥；卡巴氧和喹乙醇都有抑菌促生長作用，且卡巴氧的效果比喹乙醇更佳，但由于已證明卡巴氧有致基因突變的不良后果，而禁用作飼

2、料添加劑。毒理學(xué)上認為卡巴氧和喹乙醇的作用方式，都是通過喹惡啉-1,4-二氧化物結(jié)構(gòu)抑制脫氧核糖酸的合成，因此在應(yīng)用喹乙醇作抑菌促生長劑的同時，對它的安全毒性一直沒有放松警惕。肖希龍報告(2009)說，喹噁啉類藥物歐盟已認定痢菌凈（Mequindox,甲喹甲酮）、卡巴氧（Carbadox）和喹乙醇（Olaquindox）是致突變物和可疑的致癌物，喹烯酮雖然在小鼠骨髓微核試驗和染色體畸變分析試驗結(jié)果為陰性，但在Ames和RAPD等試驗均顯示其具有遺傳毒性效應(yīng)；并以HepG2細胞為研究模型，從氧化性DNA損傷、線粒體損傷和細胞周期調(diào)控方面進行試驗，證明其遺傳毒性和細胞毒性作用與氧化損傷高度相關(guān)。2

3、、喹乙醇自60年代首先由德國Bayer制藥公司合成生產(chǎn)以后，70年代在國外便推廣應(yīng)用作畜禽飼料添加劑。1998年及以后歐盟和日本已停止使用喹乙醇作飼料添加劑，美國一直就沒有批準使用。過去歐共體使用喹乙醇時嚴格規(guī)定：產(chǎn)品純度應(yīng)在98以上，使用期限為生產(chǎn)后24個月之內(nèi)，并只用于4個月齡之內(nèi)的豬只，不用于育肥豬，禁用于體重超過35千克的豬只。我國1989年曾公布喹乙醇作豬（4月齡以內(nèi)）和雞（2月齡以內(nèi)）的飼料添加劑，停藥期為28天。經(jīng)8年之后，我國農(nóng)業(yè)部于1997年新頒布的允許作飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用規(guī)定中，已刪除了喹乙醇作雞飼料添加劑的內(nèi)容，即喹乙醇禁用于禽。對豬使用喹乙醇的劑量按每噸飼料

4、：2月齡內(nèi)50100g，24月齡內(nèi)1550g，停藥期由原來的28天延長至35天。對魚類應(yīng)用喹乙醇，上文中沒有規(guī)定。3、國內(nèi)文獻對喹乙醇的安全-毒性的評價:曾有報告稱喹乙醇毒性低，藥物排泄迅速，通常停藥24小時后，體內(nèi)殘留已低于0.1106，按規(guī)定劑量使用安全；但有報告仔豬和雞超量使用容易中毒。因喹乙醇和卡巴氧都有喹惡啉-1,4-二氧化物的結(jié)構(gòu)，卡巴氧已證明有致基因突變作用。在我國發(fā)生的多起因超量使用喹乙醇造成雞群死亡的事故中，病理剖檢發(fā)現(xiàn)雞的臟器有藥物致?lián)p的現(xiàn)象。葉紅麗、李濤試驗按喹乙醇80mg/kg飼料濃度，連喂濱白蛋雞7天后開始出現(xiàn)死亡；董璃玻等報告70日齡內(nèi)雞服喹乙醇的LD50為304.

5、9mg/kg體重，用120、150、180、210mg/kg飼料劑量飼喂雞相繼出現(xiàn)中毒與死亡。孫永學(xué)、馮淇輝等按500mg/kg飼料濃度連續(xù)飼喂AA雞7天，經(jīng)檢測：高劑量喹乙醇在雞體內(nèi)吸收迅速而排泄緩慢，對試驗雞腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生影響，使血漿中醛固酮含量減少，導(dǎo)致低血鈉和高血鉀，肝微粒體酶系統(tǒng)被抑制，細胞色素P-450含量減少，腎排泄功能受損。4、喹乙醇在組織內(nèi)的殘留與蓄積毒性：朱柱振、陳杖榴報道用30mg/kg飼料劑量給石岐雜種雞內(nèi)服，以高效液相色譜法測定，24小時后藥物在肌肉、肝、腎、脾、肺中的含量低于控制限量0.2g/g。有記載，仔豬以100106喹乙醇混飼連喂140天，停藥24小時后組

6、織中的殘留0.2g/g。雞、犬、豬內(nèi)服喹乙醇的生物利用度分別為53、90和100。徐土新、鄭定用小白鼠試驗，分別按喹乙醇的1/2、1/5、1/10和1/20的LD50劑量，分組連續(xù)灌胃20天；停藥后連續(xù)7天觀察動物死亡情況，結(jié)果1/20LD50就有小鼠死亡，其它各組之間小鼠死亡數(shù)與劑量呈正相關(guān)，表明喹乙醇對動物有中等至明顯的毒性。從而提示：使用喹乙醇時切勿隨意加大劑量，否則動物發(fā)生中毒。葉紅麗、李源等用喹乙醇30106及70106飼料濃度連續(xù)喂濱白蛋雞7天后檢測，蛋中殘留量最大29.592g/只，殘留量隨著劑量加大而增加。5、我國新合成的喹胺醇與喹烯酮的毒性較喹乙醇低。喹胺醇小鼠半數(shù)致死量（L

7、D50）測定為9000毫克/千克體重。喹烯酮是一種高效、安全的飼料添加藥，在動物體內(nèi)代謝排泄快、不蓄積、無殘留，急性毒性試驗大鼠LD50為8.2克/千克體重，小鼠的LD50為14g/千克體重，可認為無毒，通過三代繁育試驗表明無“三致”作用，應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖安全可靠，尤其適用預(yù)防魚類、海參、鮑魚育苗的細菌性感染疾病。三、喹噁啉類藥劑的安全使用喹乙醇（Olaquindox，快育靈）本品為淺黃色晶粉，在熱水中易溶解。安全性評價（1）喹乙醇是抗感染的優(yōu)良抗菌劑。喹乙醇對革蘭氏陰性菌，例如巴氏桿菌、大腸桿菌、雞白痢沙門氏菌、志賀氏菌特別敏感；對革蘭氏陽性細菌，例如鏈球菌和葡萄球菌也有效，最小抑菌濃度為50

8、100g/ml，作用優(yōu)于金霉素；對豬密螺旋體也有抑制作用；對抗生素耐藥的細菌仍然敏感，與四環(huán)素、氯霉素、氨芐青霉素不產(chǎn)生交叉耐藥性；它選擇抑腸道致病性溶性大腸桿菌，但不影響有益大腸桿菌和其它革蘭氏陽性菌，故能有效地控制小豬腹瀉和禽巴氏桿菌病，其療效比得上磺胺類和原呋喃類藥；它抑制腸道內(nèi)的有害菌而保持其中有益菌群，可增加飼料營養(yǎng)消化吸收能力，有利于促進生長發(fā)育。由于喹乙醇在抗感染治療方面的優(yōu)點，近年有被用于臨床處方，或制成片劑或復(fù)方制劑（包括與中草藥的復(fù)方制劑），或以注射劑供臨床治療豬腹瀉和禽霍亂等細菌性疾病。如復(fù)方禽菌靈散劑（組方含有喹乙醇）處方為：穿心蓮30克，苦參15克、板藍根10克，甘草

9、25克，白芷10克，大黃6克，吳茱萸2克，喹乙醇2克，主治禽出敗，大腸桿菌病、白痢等，按0.6比例混入飼料中喂服；禽病消片處方：含喹乙醇150克，磺胺對甲氧嘧啶100克，二甲氧芐啶20克，輔料適量，制成10000片，主用于禽巴氏桿菌病和敏感菌引起的腸道感染。內(nèi)服1次量：每千克體重1片，1日2次（均為廣東省獸藥質(zhì)量標準）。有一種稱為“克痢靈“（防止仔豬腹瀉癥）的口服液，其成分除氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉和葡萄糖外，還加入了喹乙醇。有報道用喹乙醇治療雞霍亂劑量20mg/kg體重，成年雞日服2次，連用3日為一療程。（2）喹乙醇是目前價廉而實效的豬促生長劑。喹乙醇能促進蛋白同化作用，增加豬體蛋白質(zhì)合成，

10、使更多的氮儲存于體內(nèi)，呈現(xiàn)促生長和多產(chǎn)瘦肉的作用。據(jù)德國等國家試驗，對仔豬促長增重平均提高4.421.8，飼料報酬提高615；北京市營養(yǎng)源研究所用消化能為13兆焦/千克飼料，粗蛋白16.09的飼料水平，添加喹乙醇50106飼料濃度，對斷乳仔豬飼喂62天，日增重前30天為29.1，后30天為9.1，全期平均日增重提高16.3，飼料報酬提高9。所以喹乙醇仍是目前尚無替代品之豬（4月齡內(nèi)）用價廉的抗菌促生長飼料添加劑。但本品不宜用作家禽、魚、鱉的飼料添加劑，尤其不能用于產(chǎn)蛋雞，曾有報告誤將喹乙醇用于鱉（作飼料添加劑）引起鱉群中毒死亡的病例。飼料或預(yù)混劑廠禁止在雞的飼料或濃縮料或預(yù)混料中添加喹乙醇。對

11、于其中含有喹乙醇的飼料或預(yù)混料，為防止給家禽誤用，應(yīng)在產(chǎn)品包裝說明上說明“含喹乙醇“或”“不能用于家禽”的字樣。（3）喹乙醇的蓄積毒性作用不但能使動物發(fā)生中毒或死亡，且其殘留在肉食品中，對人體健康也有較大危害。因此，無論混飼或作醫(yī)療使用，都必須嚴格其使用范圍、劑量濃度和實行休藥期。有“綠色食品”標志的動物性食品，生產(chǎn)時禁止使用喹乙醇。提示世界衛(wèi)生組織食品添加劑委員會認定喹乙醇是一種基因毒劑和生殖腺誘變劑。故國內(nèi)外對喹乙醇在豬肉中的殘留最高限量值都很低，其在豬體組織內(nèi)的代謝殘留物3-甲基喹噁啉-2-羥酸（殘留檢測標示物）的限量，我國規(guī)定，豬：肌肉0.004毫克/千克，肝0.054毫克/千克。功用

12、德國的商品名原為倍育諾（Bayonox），本品為抗菌促生長劑，對革蘭氏陰性菌如巴氏桿菌、大腸桿菌、雞白痢沙門氏菌、流感嗜血菌作用強，臨床上用于治療禽霍亂、仔豬腹瀉和腸道感染。提示（1）2001年我國農(nóng)業(yè)部發(fā)布飼料藥物添加劑使用規(guī)范中規(guī)定，喹乙醇僅用作豬（4月齡內(nèi)）的促生長飼料添加劑，禁用于禽作促生長添加劑，也禁用于體重超過35千克的豬；休藥期35天。產(chǎn)品使用期為藥品生產(chǎn)后24個月之內(nèi)。（2）雞、鴨對本品極敏感，廣東石岐雜雞內(nèi)服LD50（半數(shù)致死量）為305毫克/千克體重，有不少報告本品由于應(yīng)用不當引起雞、鴨和鱉死亡的病例，所以本品不宜用作家禽、魚、鱉的飼料添加劑。（2）喹乙醇在體組織內(nèi)的代謝殘

13、留物3-甲基喹噁啉-2-羥酸（殘留檢測標示物）的限量，我國規(guī)定為：豬肉0.004毫克/千克，肝0.005毫克/千克。（4）為了防止其在肉食品中殘留造成危害，必須嚴格執(zhí)行豬于屠宰前停藥35天的規(guī)定。（5）世界衛(wèi)生組織食品添加劑委員會定喹乙醇是一種基因毒劑和生殖腺誘變劑。1998年及以后歐盟和日本已停止使用喹乙醇作飼料添加劑，美國一直就沒有批準使用。英國的動物試驗證明，本品有致基因突變作用，故英國未批準用作動物飼料添加劑。（7）本品不宜與抗生素合用。制劑（1）喹乙醇粉，豬每噸飼料添加量：2月齡以內(nèi)50100克，24月齡1550克。（2）喹乙醇片（每片25毫克）。防治禽霍亂按每千克體重20毫克內(nèi)服，

14、每日2次，連用3日。（3）喹乙醇飲液。喹乙醇粉在熱水中易溶，且穩(wěn)定性好，40可保持穩(wěn)定3年以上，可配成溶液劑應(yīng)用。喹胺醇由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所研制的喹噁啉類化合物。功用對大腸桿菌、沙門氏菌有明顯抑制作用，能用于預(yù)防雛雞白痢和仔豬黃白痢。本品毒性較喹乙醇低。小鼠半數(shù)致死量（LD50）測定為9000毫克/千克體重。斷乳仔豬在飼料中添加150毫克/千克，生長率提高13，飼料報酬提高58。雞用制成10喹胺醇-羧甲纖維素鈉混懸液，試驗LD50為4949.94毫克/千克體重。喹烯酮喹烯酮是我國創(chuàng)新的國家一類新獸藥。化學(xué)名稱為: 3 - 甲基- 2 - 苯乙烯酮基- 喹惡啉-1, 4 - 二氧

15、化物,分子式為C8H14N2O3 。為黃色粉末、無臭、無味，不溶于水，微溶于乙醇。功用是一種高效、安全的飼料添加藥，對革蘭氏陰性菌抗菌效果優(yōu)于革蘭氏陽性菌。對多種致病菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、變形桿菌、禽巴氏桿菌、痢疾桿菌、愛德華氏菌、嗜水氣單胞菌、假單胞菌、弧菌等有抑殺作用。用于豬、禽促進蛋白質(zhì)同化，預(yù)防畜禽下痢、促進生長，提高飼料轉(zhuǎn)化率和增重的效果顯著，應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖安全可靠，尤其適用預(yù)防魚類、海參、鮑魚育苗的細菌性感染疾病。其在動物體內(nèi)代謝排泄快、不蓄積、無殘留，急性毒性試驗大鼠LD50為8.2克/千克體重，小鼠的LD50為14g/千克體重，可認為無毒，通過三代繁育試驗表明無“三致”作用。用法用量喹烯酮每噸飼料添加量：乳豬75 ppm，仔豬50 ppm；幼禽75ppm，中大禽50 ppm；普通水產(chǎn)（海、淡小魚等）40-50ppm；特種水產(chǎn)（蝦、鱉、海參等）50-75 ppm，藥浴于每立方水體加入喹烯酮20-30克（先用乙醇溶解，再加水稀釋）浸洗30-40分鐘。本品可與其它藥物（如金霉素、桿菌肽鋅、黃霉素）、營養(yǎng)成分及輔料混合使用。制劑5% 喹烯酮預(yù)混劑（按原粉含量計算劑量混飼）。痢菌凈（Maquindox，乙酰甲喹