膜分離技術(shù)在傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

1、LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2009VOL.20NO.8時珍國醫(yī)國藥2009年第20卷第8期膜分離技術(shù)在傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用韓永萍1,2,林強(qiáng)13,何緒文2(1.北京聯(lián)合大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院,北京100023;2.中國礦業(yè)大學(xué)北京校區(qū),北京100083)能耗低、操作簡單、環(huán)境友好等優(yōu)點,在傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)中呈現(xiàn)出顯著的技術(shù)優(yōu)勢。文章對膜摘要:膜分離具有效率高、分離技術(shù)在中藥有效成分和有效部位的提取分離、在制劑生產(chǎn)方面去雜除熱源以及藥劑濃縮和溶劑回收方面的應(yīng)用現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進(jìn)行歸納,并對膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中全面推廣應(yīng)用存在的問題進(jìn)行了討論。中藥

2、;提取;純化;濃縮關(guān)鍵詞:膜分離技術(shù);中圖分類號:R284.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:100820805(2009)0821983203ApplicationofMembraneSeparationTechnologyinProductionofTraditionalChineseMedicineHANYong2ping1,2,LIQiang,HEXu2wen132(1.Bio2chemicalEngineeringCollegeofBeijingUnionUniversity,Beijing100023,China;2.BeijingCampus,ChinaUniversityofMinin

3、gandTechnology,Beijing100083,China)Abstract:Membraneseparationprocesses,withitsdistinguishedfeatureofhighefficiency,lowenergyconsumption,simpleoperationandfriendly-environment,hasexhibitedtheobservabletechnologyadvantageintheonoftraditionalChi2nesemedicineproduction.Thecurrentapplicationstatusanddev

4、elopmentwereinthetheseparationoftheChinesemedicineeffectivecomponentsandeffectivesties,gettingofisment,medicamentconcentrationandsolventreclamation.Furthermore,therehensiveapplicationinChinesemedicineindustrywere.Keywords:medicine;Extraction;Separation;Concentration,它以獨特的功效在。然而中藥取自植物、動物和礦物等天然產(chǎn)物,不可避免

5、地需要“去偽存真”,因而“分離”是中藥領(lǐng)域的共性關(guān)鍵技術(shù)。長期以來,我國的中藥生產(chǎn)一直沿用煎煮、醇沉、蒸發(fā)濃縮等陳舊生產(chǎn)工藝,不僅產(chǎn)品質(zhì)量粗糙、性能不穩(wěn)定,而且能耗較大、存在環(huán)境污染隱患等缺陷,使中藥產(chǎn)品的市場受到了很大的限制。可見,運用高新技術(shù)提高中藥制品質(zhì)量,實現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化勢在必行。近年來,膜分離技術(shù)因效率高、能耗低、操作簡單、環(huán)境友好等優(yōu)點受到了人們極大的關(guān)注。膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用主要集中在以下四個方面1,2:精制純化中藥提取物,以得到有效成分、有效部位和有效部位群;解決中藥注射劑、口服液等制劑的澄明度、無菌、無熱源問題;濃縮,提高藥效成分濃度,減少劑量;回收溶劑,實現(xiàn)分離過

6、程溶劑的循環(huán)使用,節(jié)約資源,保護(hù)環(huán)境。1中藥有效成分、有效部位的提取分離1.1中藥有效成分和有效部位中藥的有效成分一般是指具有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和物性常數(shù)的化學(xué)物質(zhì),而能夠代表或部分代表原來中草藥療效的多組分混合物,常稱之為有效部位3。中藥的化學(xué)成分非常復(fù)雜,通常含有無機(jī)鹽、生物堿、氨基酸和有機(jī)酸、酚類、酮類、皂苷、甾醇和萜類化合物以及蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、纖維素等,其相對分子質(zhì)量從幾十到幾百萬不等。一般來講,高相對分子量物質(zhì)主要是膠體和纖維素等非藥效成分或藥效較低的成分,而藥物有效部位的相對分子質(zhì)量一般較小,僅有幾百到幾千4。這些大分子量雜質(zhì)的存在,不僅降低了中藥有效部位的濃度,加大了服用劑量,

7、而且也使中藥容易吸潮變質(zhì),難以保存。因此有必要對中藥的有效部位和有效成分進(jìn)行分離和純化。1.2傳統(tǒng)的提取方法傳統(tǒng)提取方法大多首先采用溶劑(多為有機(jī)溶劑)初步提取含中藥有效成分的混合物5,如石油醚或汽油可提出油脂、葉綠素、揮發(fā)油、游離甾體等親脂性化合物;丙酮或乙醇可提出苷類、生物堿以及鞣質(zhì)等極性化合物;水可提取氨基酸、糖類、無機(jī)鹽等水溶性成分。得到的各個部分經(jīng)活性測試確定有效部位后再通過層析、重結(jié)晶等分離技術(shù)對藥效成分進(jìn)一步精制。傳統(tǒng)的做法存在以下幾個方面的問題:提取過程中有機(jī)溶劑可能與藥效成分發(fā)生作用,使其失去原有效用。另外,大量使用有機(jī)溶劑即提高了生產(chǎn)成本,又破壞了環(huán)境。提取過程復(fù)雜,技術(shù)要

8、求苛刻,能耗高,生產(chǎn)周期長,特別是當(dāng)被提取的有效成分含量較低時,分離就變得十分困難。非藥效成分殘留量高,濃縮率不夠,口感差。分離過程常采用高溫操作,從而會引起熱敏性藥效成分大量水解。過分注重單個組分的作用,使中藥失去了原有的復(fù)方特色。中藥是多種藥物的混合物,它通過各種活性成分之間的配伍和協(xié)同作用,達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。因此,除非單個組分具有很強(qiáng)的生物活性,一般更多的還是推崇復(fù)方。1.3膜分離技術(shù)的應(yīng)用中藥成分復(fù)雜且具有多元性,膜分離技術(shù)依據(jù)藥效活性與其分子結(jié)構(gòu)及分子量水平密切相關(guān)的特性,通過選用不同截留特性的膜組件構(gòu)成膜分離系統(tǒng)對中藥有效部位和有效成分進(jìn)行分離和純化6。操作通常以壓力為推動力,可

9、在常溫下完成,無需添加其它物質(zhì),具有高選擇性、高產(chǎn)品收率等收稿日期:2008208206;修訂日期:2009203212基金項目:北京市教委資助項目(No.KM200511417005)作者簡介:韓永萍(19712),女(漢族),黑龍江雙鴨山人,現(xiàn)任北京聯(lián)合大學(xué)講師,中國礦業(yè)大學(xué)在讀博士,碩士學(xué)位,主要從事膜分離技術(shù)及應(yīng)用方面的教學(xué)與應(yīng)用工作.3通訊作者簡介:林強(qiáng)(19642),男(漢族),天津人,現(xiàn)任北京聯(lián)合大學(xué)教授,天津大學(xué)博士后,博士學(xué)位,主要從事天然產(chǎn)物分離及應(yīng)用的研究工作.1983時珍國醫(yī)國藥2009年第20卷第8期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICAR

10、ESEARCH2009VOL.20NO.8優(yōu)勢。產(chǎn)物可以是單一成分(有效成分),也可以是某一分子量區(qū)段的多種成分(有效部位或有效部位群),在一定程度上保證了中藥復(fù)方的特色、克服了傳統(tǒng)工藝的不足。黃芩苷從黃芩中提取。傳統(tǒng)工藝是用水煎煮后,利用其在酸性條件下沉淀、在堿性條件下溶解的特性反復(fù)提取純化7。粗產(chǎn)品用等量乙醇處理,收率僅為4%左右。如采用超濾法從煎煮液中直接提取,產(chǎn)率可達(dá)6.93%7.68%,比傳統(tǒng)工藝高出近1倍8。麻黃堿是中藥麻黃的主要成分,采用傳統(tǒng)苯提工藝時需經(jīng)過脫色、提純及濃縮3個過程。工藝路線比較復(fù)雜,而且大量使用毒性較大的甲苯致使操作環(huán)境比較惡劣。若采用超濾提取麻黃,經(jīng)過1次處理

11、就可得到含量為98.1%麻黃堿,色素去除率達(dá)996.7%以上。與傳統(tǒng)工藝相比,不僅收率提高、產(chǎn)品質(zhì)量好、生產(chǎn)安全可靠、生產(chǎn)成本降低,而且也避免了對環(huán)境的污染。桂枝茯苓膠囊是一種用于治療婦女子宮肌瘤、慢性盆腔炎性包塊等婦科病常用藥。江蘇康緣藥業(yè)應(yīng)用微濾和超濾膜分離技術(shù)精制桂枝茯苓膠囊,使苷類、酚類等活性成分在常溫下分離,有效脫除雜質(zhì)。此工藝既克服了常規(guī)分離法容易造成相對分子質(zhì)量小于0.1萬的活性成分流失,無效大分子(相對分子質(zhì)量大于105萬)殘留量大的缺點,又不會引起成分變化,無二次污染。研究表明,分子量在200萬左右的姬松茸多糖有較高的抗腫瘤活性,而1萬以下的姬松茸多糖具有較強(qiáng)的護(hù)肝作用。為此

12、,筆者利用微濾、超濾和反滲透組成的膜分離系統(tǒng),在試驗確定的最佳運行下運行,獲得了純度分別為71.13%和92.59%的上述兩種多糖11。可見,采用不同截留分子量的膜組件結(jié)合,用。2中藥制劑的生產(chǎn),涉及的劑型包括口服液、注射液、浸膏劑等,主要利用微濾或超濾組成的分離系統(tǒng)解決制劑澄明度、無菌、無熱源等問題。2.1中藥注射劑的去雜和除熱源注射劑是目前醫(yī)院臨床用中藥的主導(dǎo)劑型。以銀杏葉制劑為例,從2003年開始,注射劑型在醫(yī)院的市場份額已超過各種口服制劑的總和,其銷售收入年平均增長率達(dá)50%以上。中藥注射劑臨床運用的最大阻礙是質(zhì)量問題,主要表現(xiàn)為所含雜質(zhì)較多、注射液的澄明度和穩(wěn)定性不理想。特別是六七十

13、年代開發(fā)的中藥制劑,由于當(dāng)時的提取方法不夠完善,一些大分子雜質(zhì),如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等難以完全除盡,放置一段時間后產(chǎn)品出現(xiàn)色澤變深、混濁、絮體沉淀等現(xiàn)象。熱源又稱為內(nèi)毒素,產(chǎn)生于革藍(lán)氏陰性細(xì)菌外壁。其主要活性成分為脂多糖(LPS)及類脂A。由于產(chǎn)生的細(xì)菌種類不同,相對分子量為1萬至2.5萬不等。在水溶液中形成締合體后,相對分子量可達(dá)50萬100萬。這類物質(zhì)具有熱穩(wěn)定性,不易被滅活。熱原注入人體能引起急性高燒、寒戰(zhàn)和白細(xì)胞增高,有的發(fā)生急性休克甚至死亡。因此,注射用藥液(或注射水)必須進(jìn)行無菌和除熱源處理,使之符合藥典的檢測規(guī)定。目前,膜分離技術(shù)在中藥注射劑中的應(yīng)用報道較多,如復(fù)方丹參、生

14、脈、雙黃連粉針、清開靈注射液、刺五加注射液等1216,基本工藝流程為:中藥煎煮液粗濾(或微濾)超濾罐裝滅菌濃縮干燥成型在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),熱源活性脂多糖終端結(jié)構(gòu)類脂A具有較小的相對分子量,采用膜法除熱源時必須采用截留分子量在0.6萬左右的超濾膜。為了防止藥液中有效成分被膜截留或吸附,降低產(chǎn)品收率,一般選用微濾或截留分子量在1萬20萬的超濾膜先除去相對分子質(zhì)量在數(shù)萬至數(shù)百萬的雜質(zhì)和熱源,然后再用吸附劑除去相對分子質(zhì)量在幾萬以下的熱源和相對分子質(zhì)量大約為0.2萬的類脂A。這種二級處理工藝對于中藥有效成分為黃酮類、生物堿類、總苷類等相對分子質(zhì)量在0.1萬以下的注射劑去雜、除熱源非常有效,產(chǎn)品符合靜脈注射劑

15、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以黃芪注射液除熱源為例,上海福達(dá)制藥有限公司采用HPL型板框式超濾器(配備截留分子量1萬的超濾膜)對黃芪注射液進(jìn)行除熱源,再經(jīng)過適量的活性炭吸附,使產(chǎn)品熱源合格率從原來的波動到目前的100%合格17。目前,美國和日本等國的藥典已允許大輸液除熱源采用超濾技術(shù)。2.2口服液除雜中藥口服液是近年來我國醫(yī)療保健行業(yè)大力開發(fā)的新劑型。由于療效好、見效快、飲用方便受到用戶好評?？诜捍蠖嗖捎盟蟠汲凉に囘M(jìn)行提取和純化,再通過蒸餾濃縮同時回收乙醇。在使用中發(fā)現(xiàn),采用常規(guī)工藝生產(chǎn)的成品中仍殘存少量膠體、微粒等,久置會出現(xiàn)明顯的絮體沉淀物,影響藥液的外觀性狀。膜分離技術(shù)引入后,采用微濾和超濾替代傳統(tǒng)

16、的醇沉法,不但減少了藥物有效成分損失、提高產(chǎn)品質(zhì)量,而且縮短了生產(chǎn)周期、降低生產(chǎn)成本,并易于工業(yè)化放大。采用新工藝:原料水提微濾超濾(截留分子量為0.6萬)成品制備,的生脈飲口服液與傳統(tǒng)的乙醇沉淀法相比,新工藝不僅有效地保留了原配方的成分,而且含量提高近40%。經(jīng)過新工藝制備的口服液色澤好,、無,它能同生物堿、蛋白質(zhì)及。因此,在口服液制備過程中除、淀粉、樹脂、蛋白質(zhì)等大分子雜質(zhì)外,還必須將其中所含的鞣質(zhì)去除。南方參茶口服液是采用葫蘆科絞股藍(lán)的莖、葉提取物為主要成分配置而成具有多種保健作用的功能性飲品。絞股藍(lán)皂苷的平均相對分子量為1044.34采用傳統(tǒng)乙醇沉淀法無法達(dá)到澄清要求,而采用截留分子量

17、2萬的超濾膜處理后,較好地解決了產(chǎn)品貯存期出現(xiàn)渾濁、沉淀問題20。2.3浸膏制劑生產(chǎn)浸膏制劑是指藥材用適宜的溶劑通過煎煮法或滲漉法浸出有效成分,低溫下濃縮蒸去部分溶劑調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而制成的制劑。除了另有規(guī)定外,浸膏劑每克相當(dāng)于25g原藥材。浸膏劑不含或含少量溶劑,有效成分較穩(wěn)定,除少量直接用于臨床外,一般直接用于配置其它制劑如散劑、丸劑、顆粒劑、片劑等。近年來,隨著制劑技術(shù)的進(jìn)步,我國各種傳統(tǒng)內(nèi)服劑型正逐漸被浸膏制劑所取代。傳統(tǒng)工藝制備的浸膏劑中常含有大量雜質(zhì),如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂、粘液質(zhì)等。浸膏制劑存在崩解緩慢、服用量大等缺點。由于有效中藥成分的相對分子質(zhì)量大多不超過1萬,而無效成

18、分如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)的相對分子質(zhì)量均在5萬以上,因此采用截留分子量5萬以下的超濾膜就可實現(xiàn)中藥有效成分與無效部分的分離,從而提高了浸膏中有效成分的含量和藥效。研究表明,采用超濾法制備的浸膏制劑幾乎達(dá)到與西藥相同的崩解時限,浸膏體積縮小為原來的1/31/521。3藥劑濃縮和溶劑回收在生產(chǎn)中,中藥有效成分經(jīng)過提取分離后或者含有大量有機(jī)溶劑(如石油醚、乙醇等),或者產(chǎn)物濃度較低,常常需要濃縮和回收有機(jī)溶劑或水。傳統(tǒng)的濃縮方式多為蒸發(fā)濃縮,這種濃縮方法對熱敏性的藥物成分很不利,而且耗能大、效率低。采用納濾(或反滲透)對超濾透過液進(jìn)行濃縮或?qū)τ袡C(jī)溶劑提取液直接進(jìn)行濃縮與蒸發(fā)或蒸餾相比,不僅

19、濃縮效率高,而且可在常溫下操作,節(jié)省大量的熱源,同時可回收純度相當(dāng)高的溶劑。鐘蕾等22采用截留分子量為10萬的超濾與納濾結(jié)合對六1984LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2009VOL.20NO.8時珍國醫(yī)國藥2009年第20卷第8期味地黃方水提液中的活性多糖進(jìn)行純化濃縮,研究表明采用膜分離技術(shù)制成滴丸中的活性多糖含量為經(jīng)傳統(tǒng)工藝制得膠囊的6.5倍。杭州水處理中心采用納濾技術(shù)改造了處理量為12m3/d的中藥醇提工藝和24m3/d的中藥水提工藝23。原生產(chǎn)工藝采用三效蒸餾對提取液濃縮,酒精損耗量約為20%30%,而且多級蒸餾效率低,蒸氣耗量較大。另

20、外,還存在因蒸氣用量控制不當(dāng)操作溫度波動較大而導(dǎo)致藥品質(zhì)量也隨之波動等問題。采用納濾膜濃縮后,納濾透過液的酒精濃度跟進(jìn)料液幾乎相同,酒精可直接回用。每天節(jié)約的酒精量約為1.5噸,價值約1萬元。納濾對三七提取液中皂苷的截留率達(dá)99.5%以上。由于膜分離屬于常溫?zé)o相變運行,藥品的質(zhì)量較穩(wěn)定,生產(chǎn)周期縮短到原來的1/31/5,給企業(yè)帶來顯著的經(jīng)濟(jì)和環(huán)境效益。24m/d中藥水提工藝采用納濾濃縮后,濃縮液體積僅為原工藝的1/10,再用多效蒸餾濃縮到浸膏,能耗降低顯著,生產(chǎn)周期縮短,其透過液可作為工藝用水直接回用到生產(chǎn)中去?？梢?膜分離技術(shù)的有效使用,可實現(xiàn)提取或其它分離過程中有機(jī)溶劑或水的循環(huán)使用,節(jié)約

21、資源和能源,保護(hù)環(huán)境,符合可持續(xù)發(fā)展的經(jīng)濟(jì)增長模式。4存在的問題和技術(shù)展望與其它常用的分離技術(shù)相比,盡管膜分離具有一定的技術(shù)優(yōu)勢,尤其是超濾在中藥制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用日益增多。但要全面深入推廣必須解決如下問題:4.1膜分離的基礎(chǔ)理論研究近10年來,膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域中的工業(yè)化進(jìn)程與應(yīng)用研究相比,嚴(yán)重滯后。理論支持是主要原因之一。,滲透通量減小。膜的污染程度與膜的材質(zhì)、孔徑、膜分離過程操作參數(shù)及待分離體系中溶質(zhì)的含量和性質(zhì)等有關(guān)。中藥粗提液中的目標(biāo)成分含量通常很低,而且是成分復(fù)雜、粘度較大的多相體系2426。因此,在膜分離過程中膜污染要比一般化工體系嚴(yán)重。由此造成膜分離系統(tǒng)生產(chǎn)能力低下,需要對膜組

22、件頻繁清洗甚至更換?？梢?建立各種膜材質(zhì)包括其表面電荷、孔徑分布、親水性等與不同中藥(分子量、帶電性、分子結(jié)構(gòu)等)產(chǎn)生吸附、沉淀的定量關(guān)系;膜的阻力分布與膜操作過程中污染形成規(guī)律;確定操作終點(如壓力、膜通量等變化規(guī)律)判定等基礎(chǔ)研究是膜分離系統(tǒng)優(yōu)化設(shè)計和有效運行的必要理論基礎(chǔ)。4.2中藥生產(chǎn)專用膜分離裝置及膜的開發(fā)目前還未有適用于中藥體系特殊要求的成套膜分離裝置。專用的膜分離裝置一方面所用的材質(zhì)包括管材、管件及密封材料必須滿足醫(yī)藥衛(wèi)生要求,另一方面組件結(jié)構(gòu)設(shè)計更便于中藥體系的操作和清洗。膜分離系統(tǒng)的頻繁清洗和更換膜組件是運行成本居高不下的主要原因。盡管無機(jī)陶瓷膜的開發(fā)在一定程度上提高了膜的耐

23、污染性能和使用壽命,但由于膜質(zhì)脆、易碎,需要特殊構(gòu)型和組裝等因素造成市場上無機(jī)陶瓷膜組件的成本約為同等有效膜面積有機(jī)膜的幾百倍。因此,開發(fā)中藥體系專用膜分離裝置及耐污染、抗劣化和低成本的膜材質(zhì)是膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的物質(zhì)基礎(chǔ)。4.3實現(xiàn)膜分離工藝及其產(chǎn)品的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化管理目前在用的膜分離系統(tǒng)操作比較隨意,產(chǎn)品質(zhì)量相差較大。因此,建立膜分離工藝及其產(chǎn)品規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化管理是膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的管理基礎(chǔ)?？傊?隨著膜分離領(lǐng)域中一系列基礎(chǔ)理論研究的深入開展,以中藥體系為對象的膜材料和膜分離裝置的開發(fā),使困擾該技術(shù)在中藥行業(yè)工業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)一步解決,膜分離技術(shù)必將在中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)

24、程中發(fā)揮重大作用。參考文獻(xiàn):1郭立偉.現(xiàn)代分離科學(xué)與中藥分離問題J.世界科學(xué)技術(shù),2005,7(4):61.2黃耀洲.把握時代脈搏,促進(jìn)中藥制藥現(xiàn)代化和中藥藥劑學(xué)學(xué)科發(fā)展J.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2002,18(5):260.3姜忠義,吳洪.膜分離技術(shù)在中藥有效部位和有效成分提取分離中的應(yīng)用J.離子交換與吸附,2002,18(2):185.4徐波,王麗萍.膜分離技術(shù)及其在現(xiàn)代中藥制劑中的應(yīng)用研究J.天津藥學(xué),2005,17(6):64.5張勁.藥物制劑技術(shù)M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:8.6王姣,姜忠義,吳洪.中藥有效成分和有效部位分離用膜J.中國中藥雜志,2005,30(3):165.7袁亮,周顯宏,肖凱軍.多級膜濃縮黃芩苷提取液的研究J.現(xiàn)代食品科學(xué),2008,24(6):237.8王軼晶,于洪儒,王洪新,等.黃芩苷提取與純化工藝的比較研究J.中國新藥雜志,2006,14(16):1101.9鄒節(jié)明,阮征,李建華.超濾技術(shù)分離中藥有效成分的實驗研究J.中國醫(yī)藥學(xué)報,2003,18(2)76.10張玉忠.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:,J,2006,29(3):91.中