積極推廣運(yùn)用中藥配方顆粒

1、積極推廣運(yùn)用中藥配方顆粒加快中醫(yī)藥國際化進(jìn)程江陰天江藥業(yè)有限公司周嘉琳在全球經(jīng)濟(jì)一體化的今天，醫(yī)藥領(lǐng)域也在發(fā)生著深刻的變化。外資可來中國辦醫(yī)院、藥廠；藥品進(jìn)口、仿制藥越來越多；而我國中醫(yī)藥走出國門 , 在教育、醫(yī)療、中藥出口等方面越來越顯示生命力。?中醫(yī)除針灸等手法治療外， 中藥是治病的重要 手段。推廣運(yùn)用有嚴(yán)密質(zhì)量控制的中藥配方顆粒，對加快中醫(yī)藥國際化進(jìn)程具有重大的戰(zhàn)略意義。我國 90 年代開始研制：1、尊重中醫(yī)藥理論，以水為溶媒，仿湯劑2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起點(diǎn)高，按藥品要求規(guī)范3、以單味為主，便于臨床靈活辯證4、科研入手，注重療效，碩果累累5、政府重視，專家指導(dǎo)，藥監(jiān)把關(guān)存在的問題：商品化意識較差

2、，外觀度尚不滿意我們將研究的重點(diǎn)分六個部分向各位來賓作簡要匯報(bào)：一、科研進(jìn)展中藥配方顆粒的科研進(jìn)展大體分三個階段：第一階段，工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步建立，開展共、分煎經(jīng)典方劑的臨床研究；第二階段，建立 100 多個品種的專屬性鑒別方法，擴(kuò)大臨床應(yīng)用研究；第三階段，開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的示范性研究，形成從種子到成品的一套技術(shù)體系和標(biāo)準(zhǔn)平臺。二、研究內(nèi)容：通過原料研究，比較篩選出最佳基源，固定藥源基地；從工藝小試中試大生產(chǎn)，反復(fù)摸索出最優(yōu)工藝路線， 以最大限度保留藥效成分；以鑒別、 含量測定為重點(diǎn)，制訂可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到均一、高效；臨床、藥效科研以單、共煎療效比較，從課題到廣泛應(yīng)用，不斷總結(jié)，肯定了療效。1.

3、 原料研究：關(guān)鍵技術(shù)：研究制訂中藥材內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過對多來源、多產(chǎn)地的質(zhì)量的比較研究，固定藥材的基源、產(chǎn)地、規(guī)格等級，穩(wěn)定了中藥材采購基地，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。1.1多來源品種基源確定：藥材有多種來源、多種藥用部位，質(zhì)量參差不齊。因此，為了保證中藥配方顆粒質(zhì)量的穩(wěn)定， 必須確定藥材基源及藥用部位。 在研究中比較不同來源藥材的質(zhì)量，并考慮市場上主流品種的供應(yīng)情況，最終確定藥材的基源及藥用部位。如淫羊藿： 2000 年版藥典收載 5 個來源，經(jīng)研究，朝鮮淫羊藿中淫羊藿苷含量較高，可達(dá) 1.08-1.76% ，因此確定淫羊藿基源為朝鮮淫羊藿的地上部分。1不同基源淫羊藿藥材中淫羊藿苷的含量比較淫羊藿

4、苷含量 (%)基源批次12345淫羊藿0.4450.2290.2040.7960.635箭葉淫羊藿0.1900.0730.3490.5020.110巫山淫羊藿0.0940.9970.4630.2740.341柔毛淫羊藿1.0670.7391.1400.1570.684朝鮮淫羊藿1.7621.2441.1431.0841.107通過對 5 個基源各 5 個批次淫羊藿藥材中淫羊藿苷的含量比較， 確定朝鮮淫羊藿為淫羊藿配方顆粒的原料。1.2多產(chǎn)地品種產(chǎn)地確定：有些品種由于產(chǎn)地、 生長方式的差異， 導(dǎo)致藥材有效成分含量差異較大。 通過比較不同產(chǎn)地藥材中有效成分的含量，最終確定原料的產(chǎn)地，確保原料的質(zhì)量

5、。如黃芩， 通過比較研究不同產(chǎn)地藥材中黃芩苷的含量， 結(jié)果，山東平邑地區(qū)的黃芩藥材中黃芩苷的含量可達(dá) 19.8%22.3% ，因此，確定黃芩配方顆粒的原料產(chǎn)地為山東平邑。不同產(chǎn)地黃芩藥材中黃芩苷的含量比較黃芩苷含量 (%)產(chǎn)地批次12345河北18.5210.7921.3417.6818.32河南9.6315.7016.3110.3520.14內(nèi)蒙17.6514.3213.529.8817.64山東20.5522.3219.7521.0120.72通過對 4 個產(chǎn)地各 5 個批次黃芩藥材中黃芩苷的含量比較，確定黃芩配方顆粒的原料產(chǎn)地為山東平邑。通過研究， 規(guī)范穩(wěn)定了原藥材質(zhì)量。采用穩(wěn)定基源品種

6、 320 個。開展藥材含量測定的品種 80 多個。采用新鮮藥材投料的品種達(dá)80 多個。并普遍開展了重金屬檢測。2. 工藝研究理論基礎(chǔ)： 傳統(tǒng)理論： 遵循中醫(yī)藥理論， 根據(jù)傳統(tǒng)湯劑的制備特點(diǎn)，原則上以水為溶媒?，F(xiàn)代理論：根據(jù)根莖、葉、花、果實(shí)、種子、全草等各類藥材的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及所含化學(xué)成分（如生物堿、黃酮、蒽醌、皂苷、揮發(fā)油等）的性質(zhì)，進(jìn)行分類研究。關(guān)鍵技術(shù)： 應(yīng)用新工藝、新技術(shù)、新輔料，提高產(chǎn)品的科技含量（如 - 環(huán)糊精包結(jié)技術(shù)、防吸濕結(jié)塊技術(shù)等） 。優(yōu)選每味藥合適的工藝條件和工藝參數(shù)（如提取加水量、煎煮時間等），最大限度保留藥效成分。2.1 浸提工藝研究： 根據(jù)原料所含化學(xué)成分的性質(zhì)特點(diǎn)，

7、設(shè)計(jì)不同的提取工藝路線，應(yīng)用正交試驗(yàn)或均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選提取工藝參數(shù)，最大限度保留藥效成分。芳香類的品種， 采用超臨界提取揮發(fā)油包埋入顆粒劑的方法。例：秦皮浸提工藝研究采用均勻設(shè)計(jì)法，以加水量、煎提次數(shù)、煎煮時間作為考察因素，以浸膏得率、秦皮甲素的含量為考察指標(biāo)，選用3U6(6 )均勻試驗(yàn)表進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見下表。2U 6(63)試驗(yàn)表及結(jié)果試驗(yàn)加水量時間煎提次數(shù)浸膏得率浸膏中秦皮甲素序號(倍 )(h)含量(X1)(X2)(X3)(Y1)(Y2)162.5213.9%4.53%280.5313.6%4.56%3101.5111.9%5.21%4112.5316.1%4.22%5130.5111.0%

8、5.27%6151.5215.2%4.21%綜合考慮浸膏得率、秦皮甲素的含量，選擇加水量為15 倍，煎煮時間為2.5 小時，煎提 1 次，作為秦皮配方顆粒的提取工藝。2.2分離工藝研究：根據(jù)需去除雜質(zhì)的性質(zhì)特點(diǎn)，特別是對難過濾的含粘液質(zhì)、淀粉、果膠類成分較多的藥材，研究應(yīng)用適宜的過濾工藝及設(shè)備，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。2.3濃縮工藝研究：研究制定了真空薄膜濃縮工藝，使提取液在真空減壓狀態(tài)下，只需較低的溫度即可濃縮至規(guī)定的相對密度，有效地保留了藥物的有效成分。2.4噴霧干燥工藝研究：根據(jù)濃縮清膏的相對密度、含固量等參數(shù)，以及清膏中所含成分的性質(zhì)特點(diǎn)，考察噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、塔內(nèi)負(fù)壓等工藝參數(shù)。

9、2.5 制粒工藝研究 ：考察輔料品種及用量、主側(cè)壓力、進(jìn)料速度等工藝參數(shù)，特別注重了吸濕結(jié)塊問題的研究并取得了滿意的成果。經(jīng)過研究， 制訂了 600 多味藥的生產(chǎn)工藝規(guī)范。使工藝特點(diǎn)做到： 多成分提??； 保留氣味； 低溫濃縮； 瞬間干燥； 劑量精確； 清潔衛(wèi)生； 安全可靠。3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的項(xiàng)目有性狀、鑒別、檢查、含量測定等13 項(xiàng)內(nèi)容。關(guān)鍵技術(shù)是建立專屬性鑒別方法和含量測定項(xiàng)目。3.1建立專屬性的鑒別方法：采用 TLC 、 HPLC 、 IR 等色譜鑒別和光譜鑒別方法，選用陽性對照，建立專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好的鑒別方法。常用300 個品種已建立薄層色譜鑒別， 并于 2004

10、 年在國內(nèi)首次推出中藥配方顆粒薄層色譜彩色圖集，記載了單品種152 個， 6 個復(fù)方中藥配方顆粒薄層色譜及5 個中藥配方顆粒綜合圖譜，附色譜圖188 幅，藥材和飲片照片156 幅。在圖集制作過程中，每個品種均取多個批次樣品進(jìn)行分析，比較不同批次之間薄層色譜圖的差異。例 1：含芍藥苷的四味中藥配方顆粒TLC 圖譜比較，見下圖。1-2、白芍配方顆粒3-4、炒白芍配方顆粒5-6、赤芍配方顆粒7-8、牡丹皮配方顆粒9、芍藥苷對照品1234567893例 2：鹽補(bǔ)骨脂配方顆粒TLC 圖譜18：鹽補(bǔ)骨脂配方顆粒910：補(bǔ)骨脂對照藥材11：補(bǔ)骨脂素12：異補(bǔ)骨脂素123456789101112例 3：丹參配

11、方顆粒的HPLC 色譜指紋圖譜3.2建立含量測定項(xiàng)目根據(jù)所測成分的理化性質(zhì)， 我們采用薄層掃描法、 紫外分光光度法、 高效液相色譜法等方法研究建立了方法簡便、 重現(xiàn)性好的含量測定方法。 根據(jù) 10 批配方顆粒的含量測定結(jié)果，建立含量限度。例：炒白芍配方顆粒含量限度的確定方法：高效液相色譜法色譜條件：固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相：乙腈 -0.1% 磷酸溶液（ 14:86 ）檢測波長： 230nm10 批炒白芍配方顆粒含量測定結(jié)果批次12345678910含量 (%) 3.573.76 4.15 3.90 4.04 4.11 3.734.24 3.97 3.85以上 10 批炒白芍配方顆粒中

12、芍藥苷的含量為3.57%4.24%，故規(guī)定炒白芍配方顆粒中含芍藥苷不得低于3.0%。芍藥苷對照品HPLC圖譜4炒白芍配方顆粒HPLC圖譜白芍藥材HPLC圖譜經(jīng)研究建立了600 多個中藥配方顆粒質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)；重點(diǎn)解決了常用300 多個品種薄層鑒別和 100 多個品種專屬性鑒別；采用高效液相 （ HPLC）等儀器開展了150 多個品種的含量檢測；全面開展重金屬、衛(wèi)生學(xué)、 黃曲霉素等檢測。 將傳統(tǒng)煎藥工改為由專業(yè)技術(shù)人員操作；將普通煎藥過程改變?yōu)榘纯茖W(xué)工藝規(guī)程作業(yè)；將傳統(tǒng)家庭作坊式煎煮改進(jìn)為現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)；將傳統(tǒng)無質(zhì)量檢測改變?yōu)槿^程質(zhì)量監(jiān)控。中藥煎煮加工達(dá)到GMP生產(chǎn)要求， 從原料成品經(jīng)五道化驗(yàn)

13、檢測合格，各項(xiàng)原始操作記錄詳細(xì)， 每批藥均經(jīng)技術(shù)人員質(zhì)量分析評估合格后放行。合理工藝， 加質(zhì)量檢測和全面質(zhì)量管理，使中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)高于其它中藥標(biāo)準(zhǔn)。4. 臨床研究著重進(jìn)行單、共煎對比研究，選用臨床療效確切，有客觀檢驗(yàn)指標(biāo)的經(jīng)方10 個。選擇具有新藥臨床研究資質(zhì)的醫(yī)院。由南京中醫(yī)藥大學(xué)臨床研究室（衛(wèi)生部新藥臨床藥理研究基地）開展分煎和合煎臨床療效比較研究。研究結(jié)果表明：分煎和合煎均有明顯療效，其中2個處方分煎結(jié)果優(yōu)于合煎，其它8 個處方分煎、合煎無明顯差異，臨床配方應(yīng)用是可行的。中藥配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑十個方劑臨床療效比較見表。中藥配方顆粒與飲片配方十個方劑臨床療效比較配方顆粒組 /飲片組驗(yàn)證方

14、劑例 數(shù)痊愈顯效有效無效有效率 %比值顯效率 %比值總療效Ridit 分析up銀翹散90/9061/4126/382/91/298.9/97.8>196.7/87.8>12.82<0.01葛根芩連湯90/9054/3627/335/164/595.6/94.4>190.0/76.7>12.665<0.01半夏白術(shù)天麻湯90/9037/2941/4411/161/198.8/98.9186.7/81.1>11.069>0.05止嗽散91/9129/2440/3216/246/1193.4/87.9>175.8/61.5>11.669&g

15、t;0.05八正散90/9234/2530/2817/249/1590.9/83.7>171.1/57.6>11.108>0.05藿香正氣散90/9065/5624/291/50/0100/100=198.9/94.6>10.91>0.05柴胡疏肝飲91/9126/1347/4114/314/695.6/93.4>180.2/59.3>11.73>0.05補(bǔ)陽還五湯62/3015/743/214/293.5/93.31>0.05銀翹散105/10511/1460/4929/375/595/95=167.6/60>1>0.05五味

16、消毒飲83/3215/147/2020/101/198.8/96.9>1>0.05總 計(jì)882/801332/239357/321158/19335/4815 年來，有29 項(xiàng)國家、省、市級臨床研究課題和96 家醫(yī)院的200 多個經(jīng)驗(yàn)方、制劑選用了中藥配方顆粒，國內(nèi) 26 個省市一千多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和國外有21 個國家地區(qū)使用， 應(yīng)用5人次達(dá)數(shù)億，涉及內(nèi)、外、婦、兒、五官等科，均證明中藥配方顆粒療效顯著，單、共煎無明顯差異。總計(jì)發(fā)表論文數(shù)百篇，出版專著三部。臨床運(yùn)用優(yōu)點(diǎn)： 替代湯劑，隨癥加減； 調(diào)配成復(fù)方，類似中成藥； 適用于急癥、?？茖２?； 可多途徑給藥，如外敷、灌腸等； 用于亞健康

17、人群保??； 科研用藥，質(zhì)量均一。5. 藥理藥效學(xué)研究為探討“分煎、合煎”在藥效上的異同，選擇生脈飲、加味生化湯、葛根芩連湯、霍香正氣散等 10 個經(jīng)方，由中國中醫(yī)研究院中藥研究所、南京中醫(yī)大學(xué)、中國藥科大學(xué)等單位開展合煎與分煎的藥效學(xué)比較實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果表明：各個處方分煎和合煎，均有明顯療效；兩者藥效學(xué)作用相近，無明顯差異；在有些藥效學(xué)指標(biāo)方面，配方顆粒的療效優(yōu)于飲片。例 1：生脈飲分煎和合煎均有抗烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常作用， 藥效作用無差異。 均有抗大鼠失血性休克作用，藥效作用無差異，見下圖。分煎、合煎對失血性休克大鼠的升壓持續(xù)時間的量效關(guān)系比較例 2：加味生化湯分煎和合煎均有促進(jìn)子宮收縮作用；均有明顯止血作用，合煎劑優(yōu)于分煎劑。加味生化湯配方顆粒對小鼠出血時間及凝血時間影響66. 科研展望中藥配方顆粒已初步建立了