關節(jié)炎患者使用酮洛芬貼劑（基多托）的臨床評價

1、基多托治療關節(jié)炎的臨床評價基多托控釋貼劑治療關節(jié)炎的臨床評價【作者：醫(yī)學博士Kwang-Jin Rhee, 醫(yī)學博士Chan-Hee Park, 醫(yī)學博士Young-K】【摘要】    酮洛芬2-甲基-3-苯甲?；?苯乙酸是一種丙酸類的非甾體消炎藥，炎癥患者已經(jīng)開始廣泛服用。但是它會造成如胃腸不適等輕微的副作用。韓國太平洋藥業(yè)株式會社已經(jīng)研發(fā)的一種貼劑型酮洛芬制品（基多托），具有高皮膚滲透力和低全身性和胃腸副作用。 我們將其對關節(jié)炎患者的療效進行了評價，現(xiàn)報告其臨床研究結果。 【介紹】    &

2、#160;作為一種丙酸類的非甾體消炎藥，酮洛芬2-甲基-3-苯甲?；?苯乙酸已經(jīng)在很多炎癥患者中廣泛使用。但是它會對人體造成較輕的副作用，如胃腸不適等。日本(Mohrus)和德國研發(fā)的一些可以局部應用的酮洛芬產(chǎn)品（Flouval 等人，1989），目前已面世了。日本研發(fā)的貼劑型酮洛芬制品，具有2-4微米/平方厘米/小時的皮膚滲透力，并認為其能持續(xù)發(fā)揮療效長達12小時。但這樣的皮膚滲透力似乎太低，并不能影響到周圍組織。最近韓國太平洋藥業(yè)公司已經(jīng)研發(fā)了一種貼劑型酮洛芬配制品（基多托），具有高皮膚滲透力（10-20微米/平方厘米/小時）和低全身性和胃腸副作用。我們已經(jīng)對這一酮洛芬貼劑開展了關節(jié)炎患者

3、的臨床測試，采用雙盲設計的方法和對照組進行比較，以評價其療效?，F(xiàn)在我們就此報告試驗結果。【測試材料】    試驗組配方：基多托（含30mg酮洛芬，規(guī)格7厘米×10平方厘米，體外皮膚滲透力：1020微米/平方厘米/小時，韓國太平洋藥業(yè)株式會社） 對照組的配方：基多托貼劑基墊（不含酮洛芬，和基多托貼劑同樣的規(guī)格和顏色）【患者】一、疾病1、退化性的膝關節(jié)炎2、肩周關節(jié)炎：肌腱炎、滑膜炎和相關病癥二、入選標準1、退化性膝關節(jié)炎：經(jīng)X光確診為退化性膝關節(jié)炎，有明確的疼痛和發(fā)炎癥狀的患者。但不包括那些確診為關節(jié)銀屑病、梅毒性神經(jīng)病變、黃褐病、代謝性骨病、劇

4、烈外傷和確定性次級退化性關節(jié)炎的患者。2、肩部周圍的發(fā)炎反應：出現(xiàn)鍛煉和活動范圍受限并伴隨有疼痛。3、共同特征     在開始使用酮洛芬貼劑治療前，我們清楚地解釋了有關的研究和可能的副作用，并獲得了每位患者的書面同意協(xié)議。進行一些生化、血液和尿液測試如下后，我們剔除了出現(xiàn)異常值的患者。檢驗項目：（1）、血液學：白細胞（WBC）、血液樣本檢測紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞比積、血小板（PLT）、出血時間。（2）、生化學：血清轉氨酶比值（SGOT/SGPT）、堿性磷酸酶、膽紅素（總數(shù)/直接）、血中的尿素氮（BUN）、肌氨酸酐（Cr）、-谷氨酰

5、基轉移酶、血清電解（鈉+、鉀+、鈣+、氯-）、葡萄糖、總蛋白/白蛋白（3）、尿樣分析：常規(guī)檢查（4）、其他：心電圖（ECG）、紅細胞沉降(ESR)、C反應蛋白（CRP）三、排除標準1、通過X光檢查有非常嚴重的退化/變形（4級以上）和劇烈疼痛，不適合非手術性保守治療的患者。2、需要關節(jié)內(nèi)側注射類固醇或在前3周內(nèi)有過關節(jié)內(nèi)側類固醇注射治療史的患者。3、需要伴隨消炎藥物使用的患者。4、因長期使用消炎藥物而需要停藥一段時間的患者。5、用藥部位周圍有皮膚問題的、老年膚質和超敏感膚質的患者。6、有藥物過敏史的患者。7、試驗中出現(xiàn)中度或更嚴重的復雜疾病的患者。8、孕婦或哺乳期婦女。9、含有不確定信息的病例。

6、10、其他被確定為不適合此試驗的病例。四、對照組和試驗組的患者人數(shù)對照組-30 位患者試驗組-30位患者【方法】一、 將所有的受試者隨機分為2組。每組有30位患者組成。在單盲設計中酮洛芬貼劑被敷于患處一天兩次，為期2周。二、伴隨治療1、試驗過程：禁用所有可能影響結果的藥物（消炎藥物、類固醇、肌肉放松劑、鎮(zhèn)定劑、血流加速劑等。2、物理治療法（包括鍛煉和固定）：試驗開始前已有的物理治療法計劃不做任何改變，并繼續(xù)進行。試驗過程中不增加新的項目。3、停藥期：對可能影響結果的藥物治療，停止治療1周；對已接受關節(jié)內(nèi)側類固醇注射的患者，停止治療3周。 【評定標準】 我們根據(jù)X光結果、臨床

7、癥狀、限制活動范圍和總體的癥狀改善評定療效，根據(jù)產(chǎn)生的副作用評定安全性。一、X射線照相結果：將治療前4個星期拍的X光分為以下4級。我們在2星期后按同樣的標準作相同的檢查。1、 I級：輕微退化性骨質增生。2、 II級：確診退化性骨質增生和關節(jié)間距保持完好。3、 III級：關節(jié)間距狹窄，并有膝內(nèi)翻或外翻的畸形殘缺。4、 IV級：嚴重III級癥狀并伴隨關節(jié)表面不規(guī)則和確診軟骨下硬化。二、臨床癥狀：治療前、治療后一周和兩周根據(jù)患者的主觀描述判斷來判斷靜止痛、局部壓痛、其他活動疼痛、局部灼熱感和日常活動的受損減少。1、輕度：輕度疼痛和炎癥癥狀，但不影響日?；顒?。2、中度：中度影響日?；顒?。3、嚴重：嚴重

8、癥狀和嚴重影響日常活動，不能工作。三、受限的活動范圍：治療前、治療后一周和兩周由醫(yī)生評定，與平常活動范圍比分為4個等級。1、嚴重：與平?；顒臃秶啾?0%以下活動范圍。2、中度：與平常活動范圍相比50%以上，75%以下活動范圍。3、輕微：與平?；顒臃秶啾?5%以上活動范圍。4、無影響：與平?；顒臃秶耆粯印Ｋ?、癥狀的總體效果敷用后2周根據(jù)患者主觀判斷評定。1、顯著：主要癥狀消失，無需藥物治療。2、良好：主要癥狀改善，但仍需間歇的輔助治療。3、合理：較小的改善了癥狀，但主要癥狀仍存在，仍需持續(xù)藥物治療。4、不足：沒有改變。5、加重：敷用后主要癥狀加重?！窘Y果】X光所見、臨床癥狀、受限的活動范

9、圍和癥狀的總體改善和副作用等的結果顯示如下。一、X光所見：測試前和2周的測試后的X光所見沒有明顯的差異。這可以解釋為在骨骼上沒有產(chǎn)生效果，或由于檢查變化的隨訪期短，因此我們不能找到變化。二、臨床癥狀：敷用2周后，安慰劑組的23位中度患者中5位的臨床癥狀改善了一級；試驗組的5位嚴重患者中的1位得以改善了一級，12位中度患者中的6位改善了一級。（見圖1）三、受限的活動范圍安慰劑組僅有1位受試者活動范圍有顯著性變化外，其余受試者活動范圍沒有顯著改善。而試驗組的4位嚴重的受試者中有2位在兩周的治療后得到了明顯的改善，15位中度患者中有7位在治療后也得以明顯改善。四、癥狀的總體改善安慰劑組的總體癥狀沒有

10、改善。但試驗組的30位患者中的18位（60%）報告得到了改善。（3位顯著、7位良好、8位合理、12位不足或沒有改變、0位加重）五、化驗結果：血液學 （白細胞（WBC）、 血液樣本檢測紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞比積、血小板（PLT）、出血時間）、生化學（血清轉氨酶比值（SGOTSGPT）、堿性磷酸酶、膽紅素（總數(shù)直接）、血中的尿素氮（BUN）、肌氨酸酐（Cr）、-谷氨?；D移酶）、血清電解質（鈉+、鉀+、鈣+、氯-）、葡萄糖、總蛋白白蛋白）、尿樣和其他（心電圖（ECG）、紅細胞沉降(ESR)、C反應蛋白（CRP）等的化驗結果在實驗前后沒有明顯變化，對照組和實驗組之間也沒有明顯

11、的不同。一些中度和嚴重的患者的病例中，紅細胞沉降和CRP升高，白細胞達到100,000/mm3，但其他值都在正常范圍內(nèi)。六、副作用：    安慰劑組中5例（30位患者）和實驗組中6例（30位患者）只產(chǎn)生了一些輕微的副作用例如瘙癢或輕微皮炎。但沒有患者出現(xiàn)全身性副作用和胃腸不適?！窘Y論】    酮洛芬2-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸是最常見的治療神經(jīng)炎、關節(jié)炎和風濕痛的消炎鎮(zhèn)痛藥中的一種。它阻止了損傷細胞或軟骨細胞產(chǎn)生的合成酶化學傳導物質（前列腺素、血栓素、白三烯）；抑制軟骨組織中的T細胞的非正?；罨Ｗ罱n國太平洋藥

12、業(yè)株式會社已經(jīng)研發(fā)了一種貼劑型酮洛芬（基多托）。我們本研究的目的是評定基多托作為一種治療退化性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和肩周關節(jié)炎癥疾病的局部效用藥物的療效和安全性。通過以上結果顯示，基多托不但能夠降低不必要的全身性副作用，而且能夠減輕口服用藥后的胃腸不適，這些都是一般消炎鎮(zhèn)痛藥物會產(chǎn)生的癥狀。透過皮膚持續(xù)地吸收基多托能保持平穩(wěn)的血藥濃度，避免任何因口服、肌肉注射或靜脈注射而帶來的血藥濃度的波動。因此它可以被用作局部使用的消炎藥，對輕微和中度關節(jié)炎患者有良好的療效而且安全。參考文獻1. Flouvat B, Roux and Daelhotal- Landes B. Pharmacok

13、inetics of ketoprofen in man after repeated percutaneous administration. Arzneimittel forschung. 1989. 39(7): 812-52.Junjo Akabayashi et al. Clinical evaluation of ketoprofen Pharmacology and treatment. 1989,17(10): 431- 4433.Takamasa Kagey ma et al. Clinical evaluation of HKP-210 ( Ketoprofen Population ) on osteoarthritisDouble-blind comparative study with placebo population-. Pharmacology and treatment. 1986, 14(10): 613-6