第七基因遺傳病

1、第七章多基因遺傳病Polygenic inheritance disordersMultifactorial inheritanceComplex disordersMultifactorial inheritancel 多基因遺傳的閾值模型l 多基因病的遺傳特點(diǎn)和再顯風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)l 多基因遺傳病的研究方法Definition of MFl遺傳因素與環(huán)境因素共同作用。其中遺傳因素由多個(gè)基因決定，環(huán)境因素為該病的誘發(fā)因素。lMultifactorial or polygenic inherited disorders result from a combination of genetic and

2、 environmental factors.Features of polygenesl等顯性(co-dominant)l不連鎖性（non-linkage）l微效基因(minor gene)l累加效應(yīng)(additive effect)l主基因(major gene)效應(yīng) Classification of MFlCommon diseases (常見病常見病)ldiabetes mellitus, hypertension, schizophrenia, peptic ulcer, asthma lCongenital malformations (先天畸先天畸形形)lcleft lip,

3、cleft palate, neural tube defects, congenital heart disease, anencephalyl中國(guó)心血管病人至少有2.3億，高血壓患者兩億，腦卒中患者700萬，心肌梗死患者200萬，心力衰竭患者420萬，先心病患者200萬，平均每10個(gè)成年人中就有兩個(gè)人患心血管病。該報(bào)告還預(yù)估我國(guó)每年心血管病死亡人數(shù)大約在300萬人，平均每10秒就有1人死于心血管病。 Congenital malformationQualitative traits（質(zhì)量性狀）l屬交替性狀變異，呈雙峰或三峰性，表現(xiàn)為有或無，符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1/2或1/

4、4。l屬連續(xù)性狀變異，呈正態(tài)分布，單峰性，不符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1%10%。lPedigree of a family with retinitis pigmentosa（色素沉著性視網(wǎng)膜炎） due to digenic inheritance. Peripherin(外周蛋白) locus at first line. ROM1 locus at second line. Filled symbols are affected. +: normal; mut: mutant allele.Hirschsprungs disease, or congenital agang

5、lionic megacolon. Trigenic inheritance? Normal distribution model (正態(tài)分布閾值模型正態(tài)分布閾值模型)l血壓高低與多基因遺傳l 血壓高低的正態(tài)分布閾值模型l 假設(shè)三對(duì)不連鎖的等位基因決定血壓高低： A1、 A2; B1、 B2; C1、 C2l 每一對(duì)基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對(duì)基因之間的組合符合自由組合律。l A1 A2; B1 B2; C1 C2的基因頻率都是1/2。假設(shè)標(biāo)號(hào)1的基因使血壓偏低，而標(biāo)號(hào)2的基因使血壓偏高。三對(duì)非連鎖基因的頻數(shù)分布Environmental factorsl如飲食結(jié)構(gòu)、工作或?qū)W習(xí)壓力、心情好壞

6、。這三對(duì)環(huán)境因素隨機(jī)組合的結(jié)果，其相應(yīng)頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。l遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級(jí)差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。Genetic factors and environmental factorsGE+Normal distribution血壓正態(tài)分布的特征l均數(shù)：x = xi / nl標(biāo)準(zhǔn)差： s =(xi x)2 / nl面積與均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系：用曲線下的面積表示。正態(tài)分布曲線下的面積、均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差之間的關(guān)系Some concepts of MFlSusceptibility (易感性)l 由遺傳素質(zhì)決定一個(gè)個(gè)體得多基因遺傳病

7、的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。如高血壓。lLiability (易患性)l 一個(gè)個(gè)體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易患性。如高血壓。lThreshold (閾值)l 由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度稱為閾值。Heritability（遺傳度/力）l遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱為遺傳度或遺傳力。用H或h2表示。 lFalconer 公式（群體與親屬發(fā)病率）lHolzinger 公式（雙生子法）Falconer formulalFalconer 公式（1965）：群體與親屬發(fā)病率l h2 = b/k b = (XgXr)/agl e.g.

8、先天性房間隔缺損：l qg = 0.1%, qr = 3.3%, k = 查表得：l b = (Xg Xr)/ag l = (3.090 1.838) / 3.367 = 0.37l h2 = b/k = 0.37 / 0.5 = 0.74 = 74%群體易患性曲線患者一級(jí)親屬易患性曲線Falconer formulal對(duì)照組公式：l已知腎結(jié)石qr = 0.025, qc = 0.004, 求遺傳度？l b = p(Xc Xr)/ac , 查表得:l p = 1 qc = 0.996 l b = 0.233l h2 = b/k =0.233/0.5 = 0.466Holzinger formu

9、lalHolzinger 公式/雙生子法（1929）l躁狂抑郁性精神?。?jiǎn)温岩恢侣?7%，二卵一致率5%，求遺傳度？l H =（單卵雙生一致率 二卵雙生 l 一致率）/（1 二卵雙生一致率）l = (0.67 0.05) / (1 0.05) l = 0.6526 = 65.26%Heritability in some MFD疾病與畸形qg(%)qr(%)h2(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓48203062強(qiáng)直性脊柱炎0.2 男患7, 女患2701型糖尿病0.225752型糖尿病2335冠心病2.5735無腦兒0.2260唇裂+腭裂0.17476Significa

10、nce of heritabilityl僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對(duì)大小。l是一個(gè)群體概念，對(duì)個(gè)人沒有意義。l是針對(duì)特定人群，特定環(huán)境來說的, 對(duì)其他環(huán)境和人群沒有意義。多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)l發(fā)病與性別無關(guān)；l受多對(duì)易感基因所控制，相互間不連鎖；l大部分易感基因的作用很微小；l為數(shù)量性狀變異，呈正態(tài)分布格局；l不符合孟德爾遺傳規(guī)律；l同卵雙生一致率高于異卵雙生；l環(huán)境因素常作為疾病的誘發(fā)因素；lqg為0.1%1.0%，qr為1.0%10.0%。多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)l患者親屬的發(fā)病率與親緣級(jí)數(shù)成反比。隨著親緣級(jí)數(shù)的遞增逐步向群體水平回歸l一級(jí)親屬發(fā)病率接近群體發(fā)病率的開方。l qr

11、 = qg (Edwards 公式)病名患者同胞發(fā)病率 期望頻率qg 室間隔缺損4.34.2動(dòng)脈導(dǎo)管未閉3.22.6Fallot四聯(lián)癥四聯(lián)癥2.22.6房間隔缺損3.22.6多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)l親屬中患病人數(shù)越多再顯風(fēng)險(xiǎn)越高。l 例如：唇裂、腭裂l 父母正常：第一胎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為群體發(fā)?。?.17%)，第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險(xiǎn)為4%。第一、第二胎均為患兒，第三胎風(fēng)險(xiǎn)為10%。多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)l患者親屬的病情越重再顯風(fēng)險(xiǎn)率越高。l 患兒的病情越嚴(yán)重，表明雙親攜帶的致病l 基因數(shù)越多，因此子代的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。l患兒嚴(yán)重程度 同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)l單側(cè)唇裂，無腭裂 2.46%l單側(cè)唇裂 腭裂 4.2%

12、l雙側(cè)唇裂 腭裂 5.6%多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)l多基因病的發(fā)病存在兩性差異時(shí)，發(fā)病閾值高的性別一旦發(fā)病子代再顯風(fēng)險(xiǎn)增高。多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)多基因遺傳病的研究方法l實(shí)驗(yàn)方法：候選基因法、全基因組掃描l取樣：大家系、同胞對(duì)、隔離群體、病例組與對(duì)照組l分析方法：復(fù)合分離分析、連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析、全基因組關(guān)聯(lián)分析。l已在研究的疾?。合?、精神分裂癥、高血壓癥、糖尿病、冠心病等。l全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)：指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因（SNP）與疾病的關(guān)聯(lián)研究，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。l

13、Klein等于2005年率先在Science上發(fā)表了應(yīng)用GWAS方法證實(shí)年齡相關(guān)的黃斑變性與補(bǔ)體因子h基因之間存在強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)。l2010年，Stahl等在Nat Genet 上發(fā)表了應(yīng)用GWAS薈萃分析法識(shí)別7個(gè)新的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感基因，包括IL6ST, SPRED2, RBPJ, CCR6, IRF5, PXK和AFF3。l目前已有900余篇采用GWAS方法定位多基因遺傳病易感基因的論文發(fā)表。 l賀林等開展對(duì)精神分裂癥的GWAS，發(fā)現(xiàn)ZNF804A 基因與精神分裂癥的易感性相關(guān)；l張學(xué)軍等開展銀屑病的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了編碼晚期角質(zhì)化包膜（LCE）基因簇與銀屑病的遺傳關(guān)聯(lián)性；此后，又陸續(xù)完成對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻風(fēng)、白癜風(fēng)的GWAS。l曾益新等開展的鼻咽癌GWAS；l賀福初和周鋼橋等開展乙肝病毒相關(guān)肝癌的GWAS；l王立東等開展的食管癌GWAS 發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的食管癌易感基因PLCE1 和C20orf54。Publi