《藥物化學(xué)基礎(chǔ)(中職藥劑專(zhuān)業(yè))》第14章__抗腫瘤藥

1、第十四章 抗腫瘤藥你知道有哪些明星死于腫瘤的嗎?逝因：淋巴癌 子宮癌肝癌乳腺癌惡性腫瘤惡性腫瘤腫瘤的治療方法腫瘤的治療方法n腫瘤藥物又稱(chēng)稱(chēng)抗癌藥，主要指用于治療惡性腫瘤的化學(xué)藥物。n按作用機(jī)制和來(lái)源可分為烷化劑、抗代謝物、天然抗腫瘤藥及其他類(lèi)型的抗腫瘤藥。n這些藥物是不是很理想的藥呢,有什么不足處?根據(jù)作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)根據(jù)作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)第一節(jié)第一節(jié) 烷化劑烷化劑n又稱(chēng)生物烷化劑，在體內(nèi)能與DNA、RNA和某些酶類(lèi)中的氨基、巰基、羧基及磷酸基等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生變異，抑制細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。n缺點(diǎn):但同時(shí)，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞例如骨髓細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞等

2、也同樣產(chǎn)生抑制，有較嚴(yán)重的毒副作用，例如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等，屬細(xì)胞毒類(lèi)藥物。n4烷化劑的臨床用途是（ ）。n A 解熱鎮(zhèn)痛藥 B 抗癲癇藥 C 抗腫瘤藥 D 抗腫瘤nE 抗生素2烷化劑按結(jié)構(gòu)可分為（ ）、（ ）、（ ）（ ）、（ ）和（ ）。3氮芥類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)相似，大多由兩部分組成，即（ ）和（ ）。烷化劑分類(lèi)烷化劑分類(lèi)- -化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)n氮芥類(lèi)氮芥類(lèi)n乙撐亞胺類(lèi)乙撐亞胺類(lèi): :塞替派塞替派n甲磺酸酯及多元醇類(lèi)甲磺酸酯及多元醇類(lèi): :白消安白消安n亞硝基脲類(lèi)亞硝基脲類(lèi): :卡莫司汀卡莫司汀nNClCl.HClPSNNNSOOOOSOOClNHNOClNOn1) 烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物的

3、結(jié)構(gòu)類(lèi)型不包括 A. 氮芥類(lèi) B. 乙撐亞胺類(lèi) C. 亞硝基脲類(lèi) D. 磺酸酯類(lèi) E. 硝基咪唑類(lèi) n4) 抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于 nA. 亞硝基脲類(lèi)烷化劑 B. 氮芥類(lèi)烷化劑 nC. 嘧啶類(lèi)抗代謝物 D. 嘌呤類(lèi)抗代謝物 nE. 葉酸類(lèi)抗代謝物 一、氮芥類(lèi)一、氮芥類(lèi)n氮芥類(lèi)是一類(lèi)含有雙-（-氯乙基）氨基的化合物 RNCH2CH2ClCH2CH2Cl載體部分氮芥部分抗腫瘤活性的功能基改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高藥物的選擇性和抗腫瘤活性，降低毒性 n根據(jù)載體的不同，氮芥類(lèi)又可分為脂肪氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥和甾體氮芥等 氮芥類(lèi)的發(fā)現(xiàn)n芥子氣在芥子氣在一戰(zhàn)期間作為毒氣，烷化劑毒劑一戰(zhàn)

4、期間作為毒氣，烷化劑毒劑n發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用n由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用NClClSClCl芥子氣芥子氣 氮芥氮芥 n據(jù)新華社哈爾濱 5月 25日電5月24日黑龍江省齊齊哈爾市發(fā)生中毒事件，中毒者被送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受治療。據(jù)初步判斷，疑似日軍遺留化學(xué)武器芥子氣中毒。鹽酸氮芥鹽酸氮芥NH3CClClHClnN-甲基甲基-N-（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽氯乙胺鹽酸鹽n只對(duì)淋巴瘤有效，只對(duì)淋巴瘤有效，對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效等無(wú)效n不能口服，選擇性差不能口服，選擇性差n毒性

5、大，特別是對(duì)造血器官毒性大，特別是對(duì)造血器官n水溶液中很不穩(wěn)定，在水溶液中很不穩(wěn)定，在pH 7 以上的水溶液將分解而以上的水溶液將分解而失活，水溶液失活，水溶液pH為為35，注射劑的注射劑的pH必須保持在必須保持在3.05.0且忌與堿性藥物配伍。NClCl.HCl穩(wěn)定性：n鹵代烴類(lèi)化合物，易水解生成醇和氯離子而失效n注射液應(yīng)調(diào)適當(dāng)?shù)腜H值，并忌與堿性藥物配伍。 P161,2RNCH2CH2ClCH2CH2ClOH-RNCH2CH2OHCH2CH2OH+ 2Cl-鑒別：n碳氯鍵：在堿性中水解，生成氯離子，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。 n叔胺類(lèi)化合物，可與枸櫞酸-醋酐試液反應(yīng)顯色。RNCH2CH2ClCH

6、2CH2Cl叔胺鹵代烴氮甲氮甲HOOHNHONClCl羧基：酸性酰胺雙-（-氯乙基）-氨基鑒別鑒別： n本品在堿性溶液中酰胺鍵可水解，產(chǎn)生-氨基酸的結(jié)構(gòu)，與茚三酮鹽酸溶液共熱呈紫紅色。 HOOHNHONClClHOOHNH2NClCl+HCOOHH2O-氨基酸7抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)屬于（ ）。 A 乙烯亞胺類(lèi) B 氮芥類(lèi) C 亞硝基脲類(lèi) D 磺酸酯類(lèi) E 三氨烯咪唑類(lèi)作用機(jī)理作用機(jī)理環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺NHPONClClOH2O磷酰胺基水解鹵代烴結(jié)構(gòu)水解需做成粉針二、乙烯亞胺類(lèi)二、乙烯亞胺類(lèi)n乙烯亞胺類(lèi)藥物的抗腫瘤作用是在研究氮芥類(lèi)藥物的代謝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。乙烯亞胺類(lèi)又叫乙撐亞胺類(lèi)，這類(lèi)藥物主要有

7、替派和塞替派。塞替派塞替派:P161 :7PNNNSn性質(zhì)性質(zhì)： 本品為白色鱗片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭；在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。n穩(wěn)定性穩(wěn)定性： 本品不穩(wěn)定，遇酸后其乙烯亞胺環(huán)破裂生成聚合物而失效。 鑒別鑒別：n本品水溶液中加入稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的硫元素氧化為硫酸鹽，再加氯化鋇則產(chǎn)生白色硫酸鋇沉淀。n本品水溶液與硝酸共熱后，分解產(chǎn)生磷酸鹽，加入鉬酸銨試液，產(chǎn)生淡黃色沉淀，變?yōu)樗{(lán)綠色。第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥抗代謝抗腫瘤藥n抗代謝藥物通過(guò)干擾細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的利用，從而抑制增生較快的腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制

8、過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。這類(lèi)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨骼、消化道黏膜也呈現(xiàn)一定的毒性。n抗代謝藥物的抗腫瘤譜相對(duì)于烷化劑比較窄，臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮癌，對(duì)一些實(shí)體瘤也有效。 n 抗代謝抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物 一、嘧啶類(lèi)抗代謝物一、嘧啶類(lèi)抗代謝物n尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度比其他嘧啶快，根據(jù)生物電子等排原理，用鹵原子代替氫原子合成了一系列鹵代尿嘧啶衍生物，其中氟尿嘧啶的抗腫瘤活性最好，可作為治療實(shí)體瘤的首選藥物。 氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FUNHHNFOO碳碳雙鍵碳二酰亞胺基,呈酸性胺基,呈堿性鑒別鑒別 n本品在265nm波長(zhǎng)

9、處有最大吸收，在232nm波長(zhǎng)處有最小吸收。n本品結(jié)構(gòu)中有雙鍵，遇溴試液可發(fā)生加成反應(yīng)，使溴的紅色消褪。 二、嘌呤類(lèi)抗代謝物二、嘌呤類(lèi)抗代謝物n腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的主要成分，次黃嘌呤是合成腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的重要中間體。嘌呤類(lèi)抗代謝物主要是鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤的衍生物。這類(lèi)藥物中最早用于臨床的是巰嘌呤。巰嘌呤巰嘌呤6-MUNNNHNSHH2O嘌呤環(huán)巰基,易被氧化鑒別鑒別：n本品的乙醇溶液遇醋酸鉛作用，生成黃色的巰嘌呤鉛鹽沉淀。n本品分子中的巰基可被硝酸氧化生成亞磺酸基，進(jìn)一步被氧化為磺酸基，與氫氧化鈉作用可生成磺酸鈉鹽。n本品分子中的巰基還可與氨反應(yīng)生成銨鹽而溶

10、解，遇硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀的白色沉淀。 第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥抗腫瘤藥n從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分。這些藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，天然來(lái)源有限，雖然表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，但是毒副作用大，近年來(lái)對(duì)天然藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，得以了一些療效更好、毒性也較小的半合成衍生物，這些藥物已成為抗腫瘤藥的一個(gè)重要組成部分。 一、抗腫瘤一、抗腫瘤生物堿生物堿n這類(lèi)藥物主要有喜樹(shù)堿類(lèi)、長(zhǎng)春堿類(lèi)、三尖杉酯堿類(lèi)、鬼臼毒素類(lèi)等。為了降低毒性，增強(qiáng)療效，對(duì)這些藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾得到了一些半合成的藥物。一、喜樹(shù)堿類(lèi)一、喜樹(shù)堿類(lèi)喜樹(shù)堿類(lèi)是喜樹(shù)堿

11、類(lèi)是從喜樹(shù)中分離出的從喜樹(shù)中分離出的生物堿生物堿, ,主要有主要有喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿, ,其水溶性較差。其水溶性較差。拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵凳前牒铣上矘?shù)堿衍生物是半合成喜樹(shù)堿衍生物, ,水溶性較好。水溶性較好。喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵礐H2N(CH3)2喜喜樹(shù)樹(shù)二、長(zhǎng)春堿類(lèi)二、長(zhǎng)春堿類(lèi)長(zhǎng)春堿類(lèi)是長(zhǎng)春堿類(lèi)是從植物長(zhǎng)春花中分離出的從植物長(zhǎng)春花中分離出的生物堿生物堿, ,主要有主要有長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)長(zhǎng)春新堿春新堿。長(zhǎng)春地辛長(zhǎng)春地辛是半合成長(zhǎng)春堿衍生物。是半合成長(zhǎng)春堿衍生物。長(zhǎng)長(zhǎng)春春花花紅豆杉紅豆杉紫杉醇紫杉醇二、二、抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素P161 4,5n抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的抗腫瘤活性物質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤抗生素有很多種，主要是多肽類(lèi)抗生素放線菌素D、平陽(yáng)霉素、博來(lái)霉素及蒽醌類(lèi)抗生素柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星等。這些抗生素大多是直接作用于DNA或RNA干擾模板的功能，為細(xì)胞周期非特異性藥物。二、抗生素類(lèi)抗腫瘤藥二、抗生素類(lèi)抗腫瘤藥三、金屬抗腫瘤藥三、金屬抗腫瘤藥n自1969年首次報(bào)道順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈的抑制作用后，引起人們對(duì)人類(lèi)藥物研究的重視，合成了大量的金屬抗腫瘤藥物，如順鉑、卡鉑等。 順鉑順鉑 PtClClNH3NH3作用機(jī)理作用機(jī)理n性質(zhì)性質(zhì)： 本品為亮黃色或橙黃色