幽門螺桿菌感染診治的進(jìn)展

1、LOGO幽門螺桿菌感染診治的進(jìn)展幽門螺桿菌感染診治的進(jìn)展幽門螺桿菌v回 顧 中華醫(yī)學(xué)雜志2005年 11月9日第 85卷第42期 專家論壇 諾貝爾獎離我們有多遠(yuǎn) -pH與 Hp研究的啟示 樊代明v1975年，第三軍醫(yī)大學(xué)有人用慶大霉素等抗菌素治療潰瘍病v1978年，北京醫(yī)科大學(xué)的鄭芝田教授用痢特靈治療潰瘍病有效，但機(jī)制未能明確。v邢聯(lián)平（鄭的博士研究生）想從消化道特別是大腦組織中找痢特靈的受體。 v1984年，澳大利亞的 Marshall和 Warren醫(yī)生發(fā)表了文章，他們用細(xì)菌培養(yǎng)的方法從胃病患者的組織中培養(yǎng)出一種細(xì)菌，稱幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)。v200

2、5年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了澳大利亞的Marshall和Warren醫(yī)生世界范圍內(nèi)幽門螺旋桿菌感染的發(fā)生率美國美國/ /加拿大加拿大30-40%30-40%拉丁美洲拉丁美洲70-90%70-90%西歐西歐30-50%30-50%非非 洲洲70-90%70-90%澳大利亞澳大利亞20%20%亞洲亞洲70-80%70-80%東歐東歐70-90%70-90%2001-04年我國Hp學(xué)組在全國20個省市40多個中心的大規(guī)模自然人群Hp感染流行病學(xué)調(diào)查顯示： 我國幽門螺旋桿菌的感染率v成人感染率為40%-90%，平均59%v兒童感染率為25%-50%，平均40%v平均每年以0.5%-1%的速度遞增v

3、所有的感染者均會發(fā)展成胃炎-胃竇為主的胃炎或全胃炎v 15%-20%的感染者會發(fā)展成消化性潰瘍v 感染者發(fā)生胃癌和MALT淋巴瘤的風(fēng)險較未感染人群增高了2-6倍 感染與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)世界胃腸病學(xué)組織世界胃腸病學(xué)組織(WGO-OMGE)(WGO-OMGE)臨床指南臨床指南發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染. .胃腸病學(xué)胃腸病學(xué). 2007;12(1):40-52. 2007;12(1):40-52.感染和胃癌異型增生異型增生腸上皮化生腸上皮化生萎縮性胃炎萎縮性胃炎感染感染慢性胃炎慢性胃炎胃胃 癌癌 感染相關(guān)性疾病慢性胃炎慢性胃炎消化性潰瘍消化性潰瘍胃胃 癌癌胃胃MALTMAL

4、T淋巴瘤淋巴瘤其其 他（缺鐵他（缺鐵性貧血、特發(fā)性貧血、特發(fā)性血小板減少性血小板減少性紫癜）性紫癜）歐洲學(xué)組歐洲學(xué)組1997年年 Maastricht I2000年年Maastricht II2005年年Maastricht III國內(nèi)外國內(nèi)外共識意見共識意見我國學(xué)組我國學(xué)組1999年年 海南海南2003年年 安徽桐城安徽桐城2007年年 江西廬山江西廬山國內(nèi)外的共識意見研討會 v診斷方法 感染的診斷方法：侵入性方法v依賴于胃鏡活檢（依賴于胃鏡活檢（胃黏膜組織）v 快速尿素酶試驗(RUT)v 免疫快速尿素酶試驗(IRUT)v 涂片染色鏡檢v 切片染色鏡檢（免疫組化染色、 W-S銀染、甲苯胺藍(lán)染

5、色）v 細(xì)菌培養(yǎng)v 基因檢測 (如PCR、寡核苷酸探針雜交等) 感染的診斷方法：非侵入性方法v不依賴內(nèi)鏡檢查不依賴內(nèi)鏡檢查v 13C或14C尿素呼氣試驗(UBT)v 糞便抗原（HpSA）檢測（單抗、多抗）v 血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測v 基因芯片和蛋白芯片檢測常用檢測方法的敏感性和特異性檢測項目敏感性（%）*特異性（%）*RUT88988898UBT90998999HpSA89968794血清H.pylori抗體88998699細(xì)菌培養(yǎng)7092100組織切片染色93999599*因技術(shù)方法、試劑和儀器不同，結(jié)果可有差異 現(xiàn)癥感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.胃粘膜組織RUT、組織切片染色、細(xì)菌培養(yǎng)

6、三者任一項陽性2. 13C或14C-UBT 陽性檢測（單克隆法）陽性4.血清抗體陽性提示曾經(jīng)感染，從未治療者視為現(xiàn)癥感染 感染根除的診斷標(biāo)準(zhǔn)v在根除治療結(jié)束至少4周后進(jìn)行：1.13C或14C-UBT陰性者（證據(jù)等級1b）檢測（單克隆法）陰性（證據(jù)等級1b）3.基于胃竇和胃體兩部位取材的RUT均陰性（證據(jù)等級2b） 診斷方法使用注意事項1v 使用抑酸藥者應(yīng)在停藥至少兩周后進(jìn)行檢查v 唾液及尿液中抗體檢測適用于兒童感染的流行病學(xué)調(diào)查v 血清學(xué)在如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性潰瘍出血、MALT淋巴瘤、萎縮性胃炎、近期或正在使用PPI或抗生素 診斷方法使用注意事項2v 以下情況出現(xiàn)檢測陰性

7、時，應(yīng)高度懷疑是假陰性：1.胃黏膜有活動性炎癥2.活動性消化性潰瘍患者排除NSAID因素后 3.不同時間或多種方法檢測可取得更可靠的結(jié)果H.pylori 感染根除治療適應(yīng)證 H.Pylori陽性的下列疾病必須支持不確明消化性潰瘍病 胃MALT淋巴瘤早期胃癌術(shù)后慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛計劃長期使用NSAIDs慢性胃炎伴消化不良癥狀胃癌家族史特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP)不明原因的缺鐵性貧血（IDA)其他H.pylori相關(guān)性胃?。ㄈ缌馨图?xì)胞性胃炎、胃增生性息肉、Menetrier)個人強(qiáng)烈要求治療者H.pylori 根除治療方案 理想的治療方案v 感染根除率90%v 2.潰瘍愈合迅速，癥狀消

8、失快v 3.病人依從性好v 4.不產(chǎn)生耐藥性v 5.療程短，治療簡便v 6.價格便宜Add Your Title三聯(lián)療法PPI/RBC+兩種抗生素抗生素主要包括v阿莫西林（A）v克拉霉素（C）v甲硝唑（M）v四環(huán)素（T）v呋喃唑酮（F）四聯(lián)療法PPI +B +兩種抗生素抗生素主要包括v甲硝唑（M）v四環(huán)素（T）v呋喃唑酮（F）幽門螺桿菌耐藥率流行病學(xué)調(diào)查v 甲硝唑69.7%v 克拉霉素37.8%v 左氧氟沙星36.4%v 阿莫西林4.9%v 痢特靈3.7%v 四環(huán)素2.3%北京、上海、廣州、武漢（562株細(xì)菌）Add Your Title PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+C(0.5)+A(

9、1.0) PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+C(0.5)+M(0.4)/F(0.1)一線治療方案（初治）推薦的根除幽門螺桿菌方法四環(huán)素呋喃唑酮鉍劑+PPI四環(huán)素阿莫西林呋喃唑酮甲硝唑克拉霉素阿莫西林左氧氟沙星阿莫西林奧美拉唑克拉霉素+阿莫西林136例Hp陽性患者PPI標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)含鉍劑四聯(lián)奧美拉唑克拉霉素阿莫西林+枸櫞酸鉍鉀四聯(lián)組根除率顯著高于三聯(lián)組湘雅醫(yī)院73.02%88.71%埃索美拉唑克拉霉素阿莫西林麗珠得樂152例Hp陽性患者對照組四聯(lián)10天組四聯(lián)7天及10天組高于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)意義湘雅醫(yī)院87.5%93.62%四聯(lián)7天組埃索美拉唑呋喃唑酮阿莫西林麗珠得樂埃索美拉唑呋喃唑酮阿莫西林麗

10、珠得樂88.89%幽門螺桿菌根除治療全國多中心研究 PP分析根除率%三聯(lián)療法7天 83.5（96/115）三聯(lián)療法10天 89.6 (95/106)四聯(lián)療法7天 87.9（102/116）四聯(lián)療法10天 96.6（114/118）根除率四聯(lián)高于三聯(lián)四聯(lián)10天高于7天v鉍劑（枸櫞酸鉍鉀）安全性的薈萃分析表明：在根除Hp治療中，含鉍劑的方案與不含鉍劑方案相比，除糞便黑色（鉍劑顏色）有差異外，其余并無差異，提示短期服用（1-2周）鉍劑有很高的安全性。我國可普遍獲得鉍劑，要充分利用這一優(yōu)勢。v 在前5天的誘導(dǎo)期中應(yīng)用v v 在接下來的5天中應(yīng)用v 意大利學(xué)者對300里患者隨機(jī)雙盲研究現(xiàn)示v 10日序貫

11、療法Hp根除率（89%）明顯高于傳統(tǒng)三聯(lián)療法（77%）序貫療法PPI常規(guī)劑量 Bid+阿莫西林 1000mg BidPPI常規(guī)劑量 Bid+克拉霉素 500mg Bid+替硝唑 500mg三聯(lián)10日左氧氟沙星三聯(lián)療法含左氧氟沙星三聯(lián)療法作為二線治療左氧氟沙星耐藥率在上升青霉素過敏是，可與PPI，克拉霉素聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI阿莫西林 1000mg Bid左氧氟沙星500mg BidvMaastricht-4共識提出：v 根除Hp治療后，無并發(fā)癥的十二指腸潰瘍，不推薦延長PPI抑酸治療v 胃潰瘍和有并發(fā)癥的十二指腸潰瘍，仍需延長PPI治療2次治療失敗后推薦的意見v 需評估再次根除治療風(fēng)險-獲益比胃M

12、ALT淋巴瘤有并發(fā)癥的消化性潰瘍胃體為主的重度萎縮性胃炎獲益較大v 方案需有經(jīng)驗的醫(yī)生在全面評估、分析可能失敗原因的基礎(chǔ)上，精心設(shè)計。v 如有條件，可進(jìn)行藥敏試驗，但作用有限。 說 明1v 鑒于耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對的根除率下降，在克拉霉素耐藥率高于15-20，或甲硝唑耐藥率高于40的地區(qū)，選用T/F/Lv 為提高H.pylori 根除率，避免繼發(fā)耐藥，可以將四聯(lián)療法作為一線治療方案v 適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長療程v 四聯(lián)療法仍為首選，再次治療應(yīng)視初次治療的情況而定，盡量避免重復(fù)初次治療時的抗生素。v 較大劑量甲硝唑（0.4 tid）

13、可克服其耐藥，四環(huán)素耐藥率低，兩者價格均較便宜，與PPI 和鉍劑組成的四聯(lián)療法可用于補(bǔ)救治療或再次治療。v 呋喃唑酮耐藥率低，療效較好，但要注意藥物的不良反應(yīng)。v 療程7、10、14 說 明2 說 明3v 對于多次根除治療失敗者，應(yīng)給予個體化治療：1.了解患者以前治療時用藥的依從性，判斷治療失敗原因2.根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素3.根據(jù)患者以前治療所有藥物選擇抗生素4.序貫治療對 H.pylori 根除失敗者有較好的根除率5.推薦使用的其它抗生素：如喹諾酮類、呋喃唑酮等6.對于多次治療失敗者，可考慮讓患者停藥一段時間（2-3個月），讓細(xì)菌恢復(fù)對藥物的敏感性，以提高根除率 說 明4v 嚴(yán)格掌握根

14、除適應(yīng)證，選用正規(guī)、有效的治療方案，避免單一抗生素治療是減少耐藥的首要措施 根據(jù)2007年廬山會議共識意見根除適應(yīng)證推薦的治療方案進(jìn)行規(guī)范的治療 加強(qiáng)基層醫(yī)生對治療知識的普及與更新 v 提高初治的成功率（四聯(lián)、序貫）v 對初治失敗者, 應(yīng)改用補(bǔ)救療法或替代方案 盡量避免使用咪唑類藥物，可改用新的藥物,如呋喃唑酮、左旋氧氟沙星等（了解當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥情況） 如果患者既往治療中曾經(jīng)用過甲硝唑或克拉霉素，在再次治療時應(yīng)注意選擇, 盡量避免使用v 有條件的單位治療前先作藥敏, 據(jù)結(jié)果選擇有效抗生素減少耐藥發(fā)生的對策研制疫苗，使HP感染的免疫防治成為現(xiàn)實 開發(fā)抗的新藥，包括中藥對對 策策減少耐藥發(fā)生的對策

15、減少耐藥發(fā)生的對策LOGO謝謝 謝謝v發(fā)現(xiàn)人：巴里。馬歇爾（Barry J Marshall）和羅賓。沃倫（J Robin Warren）（由此二人獲得2005年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎）v v發(fā)現(xiàn)故事1979年，病理學(xué)醫(yī)生Warren在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片上觀察到一種彎曲狀細(xì)菌，并且發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌鄰近的胃黏膜總是有炎癥存在，因而意識到這種細(xì)菌和慢性胃炎可能有密切關(guān)系。v v1981年，消化科臨床醫(yī)生Marshall與Warren合作，他們以100例接受胃鏡檢查及活檢的胃病患者為對象進(jìn)行研究，證明這種細(xì)菌的存在確實與胃炎相關(guān)。此外他們還發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)菌還存在于所有十二指腸潰瘍患者、大多數(shù)胃

16、潰瘍患者和約一半胃癌患者的胃黏膜中。v v經(jīng)過多次失敗之后，1982年4月，Marshall終于從胃黏膜活檢樣本中成功培養(yǎng)和分離出了這種細(xì)菌。為了進(jìn)一步證實這種細(xì)菌就是導(dǎo)致胃炎的罪魁禍?zhǔn)祝琈arshall和另一位醫(yī)生Morris不惜喝下含有這種細(xì)菌的培養(yǎng)液，結(jié)果大病一場。v v基于這些結(jié)果，Marshall和Warren提出幽門螺桿菌涉及胃炎和消化性潰瘍的病因?qū)W。1984年4月5號，他們的成果發(fā)表于在世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊柳葉刀（lancet）上。成果一經(jīng)發(fā)表，立刻在國際消化病學(xué)界引起了轟動，掀起了全世界的研究熱潮。世界各大藥廠陸續(xù)投巨資開發(fā)相關(guān)藥物，專業(yè)刊物螺桿菌雜志應(yīng)運(yùn)而生，世界螺桿菌大會定期召

17、開，有關(guān)螺桿菌的研究論文不計其數(shù)。通過人體試驗、抗生素治療和流行病學(xué)等研究，幽門螺桿菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中所起的作用逐漸清晰，科學(xué)家對該病菌致病機(jī)理的認(rèn)識也不斷深入。v v2005年10月3日，瑞典卡羅林斯卡研究院宣布，2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予這兩位科學(xué)家以表彰他們發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌以及這種細(xì)菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中的作用。v 中華消化雜志中華消化雜志v 中華消化內(nèi)鏡雜志中華消化內(nèi)鏡雜志v 世界華人消化雜志世界華人消化雜志v 臨床消化病雜志臨床消化病雜志v 胃腸病學(xué)胃腸病學(xué)v 胃腸病學(xué)肝病學(xué)雜志胃腸病學(xué)肝病學(xué)雜志v 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志v 實用內(nèi)科雜志實用內(nèi)科雜志v 中國內(nèi)鏡雜

18、志中國內(nèi)鏡雜志v 臨床內(nèi)科雜志臨床內(nèi)科雜志v 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志中國中西醫(yī)結(jié)合雜志v 中國中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志中國中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志v時間時間: 2000: 2000年年-2007-2007年年v內(nèi)容內(nèi)容: : 慢性胃炎治療性研究的文章慢性胃炎治療性研究的文章v數(shù)量數(shù)量: : 共檢索出共檢索出484484篇篇v其中：涉及治療文獻(xiàn)其中：涉及治療文獻(xiàn)119119篇（篇（24.6%24.6%）68篇（篇（57.1%)29篇（篇（24.4%）22篇（篇（18.5%)v根除方案中根除方案中 按按“共識標(biāo)準(zhǔn)共識標(biāo)準(zhǔn)” 根除的文章有根除的文章有38篇篇 占根除文章總數(shù)的占根除文章總數(shù)的 31.9%(38/11

19、9） 占單純西藥根除占單純西藥根除H.pylori 文章的文章的55.9% (38/68) v根除的適應(yīng)證掌握不嚴(yán)且過濫根除的適應(yīng)證掌握不嚴(yán)且過濫 符合符合“共識意見共識意見” 的總篇數(shù)為的總篇數(shù)為1515篇篇(12.6%(12.6%）2000200020042004：9 9篇，占同期文獻(xiàn)比：篇，占同期文獻(xiàn)比：8.1%8.1%2005200520072007：6 6篇，占同期文獻(xiàn)比：篇，占同期文獻(xiàn)比：75%75%v中藥治療中藥治療隨意與抗生素合用隨意與抗生素合用單純用中藥單純用中藥缺乏正規(guī)的基礎(chǔ)實驗研究缺乏正規(guī)的基礎(chǔ)實驗研究缺乏好的臨床隨機(jī)對照設(shè)計來證實所選的中藥確有抗作用缺乏好的臨床隨機(jī)對照

20、設(shè)計來證實所選的中藥確有抗作用極易造成的耐藥極易造成的耐藥v 后來全世界的消化病專家都發(fā)現(xiàn)其與潰瘍病的發(fā)生、難治和復(fù)發(fā)相關(guān)。v 通過用抗菌素可以治愈潰瘍病，且復(fù)發(fā)率顯著下降，并發(fā)癥也顯著減少。 修改后：修改后： 解決了臨床醫(yī)師的難題解決了臨床醫(yī)師的難題v 目前國內(nèi)一些醫(yī)院和單位將目前國內(nèi)一些醫(yī)院和單位將H. pyloriH. pylori 的檢測作為體檢項目之一的檢測作為體檢項目之一v 經(jīng)該途徑檢出的經(jīng)該途徑檢出的H. pyloriH. pylori 感染者成為臨床醫(yī)師的處理難題感染者成為臨床醫(yī)師的處理難題: : 如給予根除治療如給予根除治療, , 則不符合共識適應(yīng)證則不符合共識適應(yīng)證; ;

21、如不予治療如不予治療, , 今后發(fā)生較嚴(yán)重的今后發(fā)生較嚴(yán)重的H. pyloriH. pylori 相關(guān)性疾病相關(guān)性疾病( ( 如消化如消化性潰瘍及其并發(fā)癥、胃癌性潰瘍及其并發(fā)癥、胃癌) ) 是誰的責(zé)任是誰的責(zé)任? ? v 將符合條件的將符合條件的“個人要求治療個人要求治療”者作為根除適應(yīng)證就解決了這一問者作為根除適應(yīng)證就解決了這一問題題 首次明確胃腸外疾病作為治療適應(yīng)癥首次明確胃腸外疾病作為治療適應(yīng)癥缺缺 鐵鐵 性性 貧貧 血血特發(fā)性血小板減少性紫癜特發(fā)性血小板減少性紫癜感染可能引起缺鐵性貧血（感染可能引起缺鐵性貧血（IDAIDA）vH.pylori H.pylori 所致所致IDAIDA可能的發(fā)病機(jī)制包括：可能的發(fā)病機(jī)制包括：v 繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失；繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失；v 繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的鐵吸收降低；繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的鐵吸收降低；v 由于細(xì)菌對鐵攝入和利用增加鐵的消耗；由于細(xì)菌對鐵攝入和利用增加鐵的消耗；v 根除根除H.pylori H.pylori 可逆轉(zhuǎn)無癥狀胃炎病人的可逆轉(zhuǎn)無癥狀胃炎病人的IDAIDA并提高并提高 口服鐵吸收?？诜F吸收。 感染引起特發(fā)性血小板減少性紫癜（感染引起特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITPITP）v 與對照組相比，與對照組相比，ITPITP病人具有高的感染率病人具有高的感