糖尿病腎病診治進(jìn)展ppt課件

1、糖尿病腎病的診治進(jìn)展1;.2主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容v糖尿病腎病的流行病學(xué)v糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制v糖尿病腎病的治療34美國糖尿病腎病美國糖尿病腎病20年的發(fā)病趨勢年的發(fā)病趨勢de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United StatesJ.JAMA.2011.305(24):2532-9.5腎活檢病人中糖尿病腎病逐年增加腎活檢病人中糖尿病腎病逐年增加6糖尿病腎病各階段轉(zhuǎn)歸糖尿病腎病各階段轉(zhuǎn)歸 Vupputuri S.,Nichols

2、 G.A.,Lau H.,et al. Risk of progression of nephropathy in a population-based sample with type 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract. 2011,91(2):246-52. 7主 要 內(nèi) 容v糖尿病腎病的流行病學(xué)v糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制v糖尿病腎病的治療8糖尿病腎病分期糖尿病腎病分期Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologic classification of diabetic nephropathyJ. J

3、Am Soc. 2010 ,21(4):556-63. 9如何判斷糖尿病腎病的分期？如何判斷糖尿病腎病的分期？Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologic classification of diabetic nephropathyJ.J Am Soc .2010 ,21(4):556-63. 10I 型型 (n=16)II 型型 (n=16)Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.糖尿病腎病的進(jìn)展速率糖尿病腎病的進(jìn)展速率基線時(shí)蛋白尿基線時(shí)蛋白尿 500 mg/24 小時(shí)和平均

4、小時(shí)和平均 SCr 為為1.0 mg/dl11糖尿病腎病的自然病程糖尿病腎病的自然病程12糖尿病腎病的自然病程 13影響糖尿病腎病病程的因素影響糖尿病腎病病程的因素Alwakeed JS,Isnani AC,Alsuwaida A,et al. Factors affecting the progression of diabetic nephropathy and its complications: a single-center experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi Med. 2011,31(3):236-42.14糖尿病患者蛋白尿程度與腎功能惡化直

5、接相關(guān)糖尿病患者蛋白尿程度與腎功能惡化直接相關(guān)15糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制糖尿病糖尿病 高血糖高血糖IGF-1、NOAGE腎小球細(xì)胞代謝異常腎小球細(xì)胞代謝異常腎小球血流動力學(xué)異常腎小球血流動力學(xué)異常入球小動脈擴(kuò)張出球小動入球小動脈擴(kuò)張出球小動脈收縮脈收縮腎小球高壓腎小球高壓GBM電荷失電荷失衡衡PKC活活化化多羥基化合物代多羥基化合物代謝謝細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡TGF-、Ang、ROS 腎小球硬化腎小球硬化基因多態(tài)性基因多態(tài)性16遺傳因素在遺傳因素在DN中的作用中的作用v血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因多態(tài)性 ID型與DN發(fā)生有關(guān)v醛糖還原酶（AR）基因多態(tài)性 E2等位基因使AR表達(dá)增加，

6、AR活性增加使山梨醇在細(xì) 胞內(nèi)大量產(chǎn)生v葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GluT）基因多態(tài)性 使GluT1合成和活性增加v載脂蛋白（Apo）基因多態(tài)性 ApoE防止DN發(fā)生 ApoH促進(jìn)DN發(fā)生17微量白蛋白尿的篩查18對一些高危人群尿中出現(xiàn)白蛋白，即使是在對一些高危人群尿中出現(xiàn)白蛋白，即使是在“正常正?！狈秶?，其腎臟病和心血管疾范圍，其腎臟病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也要大大增高，而且尿白蛋白在病的風(fēng)險(xiǎn)也要大大增高，而且尿白蛋白在25 g/min水平，就有預(yù)測腎臟疾病風(fēng)水平，就有預(yù)測腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的意義險(xiǎn)的意義 對于一個(gè)病程超過對于一個(gè)病程超過5年的年的1型糖尿病和診斷為型糖尿病和診斷為2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在

7、型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常正?！鄙舷蓿I小球腎小球?yàn)V過率的測定有助于診斷上限，腎小球腎小球?yàn)V過率的測定有助于診斷 19糖尿病腎病患者腎活檢病理診斷結(jié)果分析（南京（南京 N=104）N=104n%Diabetic nephropathy7572.12Non-diabetic renal disease2927.88IgA nephropathy1918.27Membranous nephropathy76.73Membranoproliferative glomerulonephritis10.96Amyloidosis10.96Vasculitis10.9620 糖尿病腎病腎小球早期病

8、變糖尿病腎病腎小球早期病變腎小球肥大腎小球肥大彌漫系膜區(qū)增寬彌漫系膜區(qū)增寬（系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外（系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外 基質(zhì)積聚）基質(zhì)積聚） GBMGBM病變病變 足細(xì)胞病變足細(xì)胞病變 內(nèi)皮細(xì)胞病變內(nèi)皮細(xì)胞病變21 正常對照正常對照 腎小球肥大腎小球肥大22腎小球系膜區(qū)增寬、細(xì)胞增生、基質(zhì)增加腎小球系膜區(qū)增寬、細(xì)胞增生、基質(zhì)增加 23George Jarad. JCI 2006； 116 ( 8) :2272-2279GBM增厚、通透性增加增厚、通透性增加24足細(xì)胞：腎小球?yàn)V過屏障的關(guān)鍵構(gòu)件足細(xì)胞：腎小球?yàn)V過屏障的關(guān)鍵構(gòu)件足細(xì)胞蛋白尿足突濾過膜25糖尿病腎病腎小球足細(xì)胞病變糖尿病腎病腎小球足細(xì)

9、胞病變ACBA. 對照對照B. 白蛋白尿白蛋白尿C. 蛋白尿蛋白尿D. 大量蛋白尿大量蛋白尿DSu Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 201026(A) Comparison of podocyte density among patients with different degrees of proteinuria. (B) Correlation between the podocyte density and the degree of proteinuria. (C) Correlation between podocyte number and the degre

10、e ofproteinuria.Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 201027足細(xì)胞：腎小球硬化的啟動環(huán)節(jié)足細(xì)胞：腎小球硬化的啟動環(huán)節(jié)腎小球結(jié)構(gòu)破壞腎小球結(jié)構(gòu)破壞早期腎小球硬化早期腎小球硬化晚期腎小球硬化晚期腎小球硬化足細(xì)胞損傷足細(xì)胞損傷28糖尿病腎病腎小球晚期病變糖尿病腎病腎小球晚期病變系膜溶解，微血管瘤形成系膜溶解，微血管瘤形成 腎小球結(jié)節(jié)病變（腎小球結(jié)節(jié)病變（K-W結(jié)節(jié)）結(jié)節(jié)） 滲出性病變滲出性病變（球囊滴，纖維蛋白帽）（球囊滴，纖維蛋白帽） 無腎小管的腎小球無腎小管的腎小球（atubular glomeruli） 腎小球硬化腎小球硬化/間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化29腎

11、小球結(jié)節(jié)樣病變（K-W結(jié)節(jié)) ABA：腎小球系膜區(qū)重度增寬，基質(zhì)大量增生，呈多個(gè)結(jié)節(jié)樣改變，系膜細(xì) 胞數(shù)減少，甚至消失（所示），外周毛細(xì)血管袢融合；B：腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)樣增寬，系膜基質(zhì)疏松、淡染（所示），結(jié)節(jié) 周邊可見一層或數(shù)層同心圓排列的細(xì)胞（所示）30 糖尿病腎病腎小管間質(zhì)病變糖尿病腎病腎小管間質(zhì)病變腎小管肥大腎小管肥大TBM彌漫增厚彌漫增厚間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化31糖尿病腎病腎小管肥大的形成高血糖高血糖氧化應(yīng)激（氧化應(yīng)激（ROS)ATIITGFB32腎小管間質(zhì)病變程度影響病人預(yù)后腎小管間質(zhì)病變程度影響病人預(yù)后33Kriz W. , et

12、 al. Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2781-2798腎小球硬化腎小球硬化腎小管間質(zhì)纖維化腎小管間質(zhì)纖維化34腎小球出入球小動脈病變 出出、入球小動脈入球小動脈透明變性是透明變性是DN最最常見，也是最早出常見，也是最早出現(xiàn)的血管病變。若現(xiàn)的血管病變。若上述病變發(fā)生在上述病變發(fā)生在40 mg/d) 60%臨床蛋白尿(300 mg/d) 54%糖尿病神經(jīng)病變 64%42強(qiáng)化治療組糖尿病腎病危險(xiǎn)度下降強(qiáng)化治療組糖尿病腎病危險(xiǎn)度下降(DCCT) 一級預(yù)防組一級預(yù)防組 二級預(yù)防組二級預(yù)防組 合計(jì)合計(jì)1.微量蛋白尿微量蛋白尿 34% 43% 39%(UAE40 m

13、g/d)2.持續(xù)持續(xù)(2次次)微量蛋白尿微量蛋白尿 56% 61% 60%3.明顯微量蛋白尿明顯微量蛋白尿 39% 56% 51%(UAE100 mg/d) 4.持續(xù)持續(xù)(2次次)明顯微量蛋白尿明顯微量蛋白尿 54% 67% 65%5.臨床蛋白尿臨床蛋白尿 44% 56% 54%(UAE300 mg/d)6.嚴(yán)重腎病嚴(yán)重腎病(UAE300 mg/d, Cr70 ml/min/1.73m2)強(qiáng)化組強(qiáng)化組2例，常規(guī)組例，常規(guī)組5例例43UKPDS結(jié)果：控制血糖結(jié)果：控制血糖強(qiáng)化治療組 總的糖尿病相關(guān)終點(diǎn) 12% 心肌梗塞 16% 微血管病變終點(diǎn) 25% 白內(nèi)障摘除 24% 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 21%

14、微量白蛋白尿 33%44UKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較強(qiáng)化組與常規(guī)組比較微血管病變 25%激光治療 29%微量白蛋白尿 24% (at 9 year) 33% (at 12 year) 30% (at 15 year)血清肌酐增加1倍 60% (at 9 year) 74% (at 12 year)452型糖尿病患者的高血壓患病率型糖尿病患者的高血壓患病率高血壓的定義為高血壓的定義為 160/95 mmHg (WHO) 或或 140/90 mmHg (JNC V)高血壓患病率高血壓患病率(%)050100世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織JNC V正常白蛋白尿正常白蛋白尿 (n=323)微量白蛋白尿微量白

15、蛋白尿 (n=151)大量白蛋白尿大量白蛋白尿 (n=75)所有所有2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=549)Parving et al, 1996.46糖尿病患者中合并高血壓糖尿病患者中合并高血壓即使在新診斷出的糖尿病患者中即使在新診斷出的糖尿病患者中 . . . . .合并高血壓會使以下情況合并高血壓會使以下情況雙倍雙倍出現(xiàn)出現(xiàn)微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心電圖征兆和明顯的心血管事件病史Kaplan, 1997.47UKPDS：控制血壓的結(jié)果：控制血壓的結(jié)果嚴(yán)格控制血壓組144/82(多下降10/5)一般控制血壓154/87嚴(yán)格控制血壓對微血管病變的益處所有微血管病變 37%(p=0.

16、0092)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展（2級以上） 34%(p=0.004)視力惡化 47%(p=0.004)微量白蛋白尿 29%(p=0.009)臨床腎病 39%(p=0.006)48UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（臨床事件下降（% %）*與強(qiáng)化血糖控制相比，與強(qiáng)化血糖控制相比，P0.05 Tight Glucose Control強(qiáng)化血糖控制強(qiáng)化血糖控制Tight BP Control嚴(yán)格血壓控制嚴(yán)格血壓控制中風(fēng)中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡糖尿病死亡微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)

17、癥49MDRD:血壓控制對糖尿病及非糖尿病腎病血壓控制對糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響的影響0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均動脈壓平均動脈壓MAP(mmHg)未治療的未治療的高血壓高血壓50降壓藥的選擇降壓藥的選擇利尿劑不作為糖尿病腎病高血壓的一線用藥利尿劑不作為糖尿病腎病高血壓的一線用藥ACEIACEIARBARBCCBCCB降低血壓，減少蛋白尿降低血壓，減少蛋白尿保護(hù)腎功能，首選保護(hù)腎功能，首選二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小二氫吡啶類：擴(kuò)張入

18、球小A A，腎小球內(nèi)壓升高加重蛋白尿，腎小球內(nèi)壓升高加重蛋白尿非二氫吡啶類：如硫氮卓酮，尼卡地平非二氫吡啶類：如硫氮卓酮，尼卡地平擴(kuò)張出球小擴(kuò)張出球小A A，腎小球內(nèi)壓降低，腎小球內(nèi)壓降低減少蛋白尿減少蛋白尿51血管緊張素血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制v增高血壓、出球小動脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓增高血壓、出球小動脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓v增加腎小球系膜對大分子的內(nèi)流量增加腎小球系膜對大分子的內(nèi)流量v增加蛋白尿增加蛋白尿v小管小管- -間質(zhì)損害間質(zhì)損害v增加醛固酮、鈉的重吸收增加醛固酮、鈉的重吸收v刺激內(nèi)皮素刺激內(nèi)皮素TGF-TGF- 、 PDGFPDGF（血小板衍生生長因子）、（血

19、小板衍生生長因子）、PAI-1PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物因子抑制物-1-1）v刺激了原癌基因的生長刺激了原癌基因的生長v增加增加NHNH3 3 產(chǎn)物（生長，補(bǔ)充）產(chǎn)物（生長，補(bǔ)充）52阻斷阻斷RAS在在DN治療中的作用治療中的作用v減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展v增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝v阻止腎內(nèi)AT-生成，擴(kuò)張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)動脈壓，改善腎血流動力學(xué)v抑制AT-，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如TGF-，PDGF等v抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少UAEv不影響性功能和自主神經(jīng)

20、功能53意向治療意向治療LIFE: 新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病LosartanAtenolol初次發(fā)生事件的患者比例初次發(fā)生事件的患者比例 (%)012345678910經(jīng)調(diào)整的危險(xiǎn)降低經(jīng)調(diào)整的危險(xiǎn)降低25%, p=0.001未經(jīng)調(diào)整的危險(xiǎn)降低未經(jīng)調(diào)整的危險(xiǎn)降低25%, p=0.001B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003 0 6 12 18 24 30364248546066研究月數(shù)研究月數(shù)54RENAAL首要終點(diǎn)首要終點(diǎn)終末期腎病終末期腎病終末期腎病或死亡終末期腎病或死亡血清肌酐加倍血清肌酐加倍012243648月月01020304050事件事件%p=0

21、.010危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月月0102030事件事件% p=0.006危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月月事件事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降: 28%PLPLPLP (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療常規(guī)治

22、療)L (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)P=安慰劑安慰劑 L=氯沙坦氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. P (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)55RENAAL :氯沙坦腎臟保護(hù)研究氯沙坦腎臟保護(hù)研究RENAAL 結(jié)果顯示氯沙坦結(jié)果顯示氯沙坦:v提供優(yōu)越的耐受性提供優(yōu)越的耐受性v提供經(jīng)證實(shí)的腎臟保護(hù)和心血管保護(hù)益處提供經(jīng)證實(shí)的腎臟保護(hù)和心血管保護(hù)益處- ESRD 危險(xiǎn)性減少危險(xiǎn)性減少28%- 因心衰住院的危險(xiǎn)性減少因心衰住院的危險(xiǎn)性減少32% - 蛋白尿減少蛋白尿減少35% v持續(xù)節(jié)省醫(yī)療保健費(fèi)用持續(xù)節(jié)省醫(yī)療

23、保健費(fèi)用Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 56在在 2型型病人中蛋白尿病人中蛋白尿與各種原因死亡率間的關(guān)系與各種原因死亡率間的關(guān)系Gall et al., Diabetes (44):Nov. 1995.正常白蛋白尿正常白蛋白尿微量微白蛋白尿微量微白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿n=191n=86n=51*p0.05: 正常白蛋白尿與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比正常白蛋白尿與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比*57蛋白尿的治療問題蛋白尿的治療問題v近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30%可顯 著延緩腎病的進(jìn)展vPAR

24、ADE(Proteinuria, Albuminuria,Risk Assessment, Detection, Elimination)報(bào)告認(rèn)為: 降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效vCCB宜在聯(lián)合ACE抑制劑基礎(chǔ)上使用 二氫吡啶類CCB在一項(xiàng)研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACE抑制劑對蛋白尿的改善有關(guān)58ACE抑制劑與抑制劑與CCB對尿微量白蛋白對尿微量白蛋白的降低作用比較的降低作用比較0.400.400.200.200.000.00-0.20-0.20-0.40-0.40-0.60-0.60ACEACE抑制劑抑制劑 鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 受體阻滯劑受體阻滯劑 對照對