糖尿病周圍神經(jīng)病變研究現(xiàn)狀及中西醫(yī)結(jié)合治療展望

1、糖尿病周圍神經(jīng)病變研究現(xiàn)狀及中西醫(yī)結(jié)合治療展望         09-08-10 16:38:00     作者：曹穎， 陸志明， 張    編輯：studa20【摘要】  糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，由于微血管病變導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧，加之糖脂代謝紊亂干擾了神經(jīng)組織的代謝，形成惡性循環(huán)，使神經(jīng)纖維脫髓鞘及神經(jīng)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)異常。本病屬中醫(yī)“消渴”、“肢痹”范疇，多因消渴日久不愈, 氣陰兩傷, 久病則瘀,

2、 經(jīng)脈失于濡養(yǎng)所致。西醫(yī)注重對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)，從整體上對(duì)異常代謝環(huán)境進(jìn)行治療,在此基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)中藥改善糖尿病局部代謝紊亂，減輕局部氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)周圍血管的舒張，改善周圍神經(jīng)的血供，促進(jìn)DPN損傷的周圍神經(jīng)功能修復(fù)，從而提高臨床療效。中西醫(yī)結(jié)合治療DPN具有良好的前景、獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。 【關(guān)鍵詞】  糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN); 中西醫(yī)結(jié)合治療   隨著社會(huì)工業(yè)化程度提高，人類生活習(xí)慣發(fā)生著深刻的變化。其中，久坐少動(dòng)及高脂飲食使2型糖尿病在我國(guó)的發(fā)病率近年來(lái)持續(xù)性升高。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在糖尿病各種急性并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率得到有效控制的情況下，其慢性并發(fā)癥對(duì)患者

3、健康的損害問(wèn)題日漸突出。糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)60%90%，以四肢肢端麻木、針刺、燒灼及短暫性疼痛為主要臨床癥狀；體格檢查可以發(fā)現(xiàn)患者四肢對(duì)稱性呈手套和襪套分布區(qū)域痛、觸覺(jué)及震動(dòng)覺(jué)減退。由于患者保護(hù)性感覺(jué)功能減退，使機(jī)體對(duì)外傷及日?；顒?dòng)中足部異常壓力傷害的防御性反應(yīng)降低，容易形成足部潰瘍，并且是導(dǎo)致潰瘍經(jīng)久不愈甚至截肢的主要原因，嚴(yán)重威脅著2型糖尿病患者生存質(zhì)量及生命。    1  現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DPN病理機(jī)制的研究及治療    1.1  病理機(jī)制  病理學(xué)研究證實(shí)，糖尿病神

4、經(jīng)病變的主要病理改變是神經(jīng)纖維不同程度的脫髓鞘病變，目前證實(shí)糖尿病周圍神經(jīng)病變與糖尿病眼底病變和糖尿病腎病一樣，屬于糖尿病微血管病變的一部分。由于糖尿病糖脂代謝紊亂以及神經(jīng)滋養(yǎng)血管血供減少，致神經(jīng)組織代謝異常，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘，致相應(yīng)臨床癥狀出現(xiàn)。在過(guò)去20余年的動(dòng)物與人體的研究中證實(shí)高血糖是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要原因，其中具體機(jī)制可以概括為以下幾方面：（1）高血糖導(dǎo)致多元醇代謝通路的激活，使神經(jīng)髓鞘的施旺細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖積聚，滲透壓增加，細(xì)胞水腫；（2）高血糖導(dǎo)致蛋白非酶糖基化，使糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成增加，通過(guò)細(xì)胞AGEs受體，啟動(dòng)一系列病理?yè)p傷；（3）高血糖激活細(xì)胞醛糖

5、還原酶，使細(xì)胞NAD /NADH比值下降，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝紊亂，加重神經(jīng)損傷；（4）高血糖可導(dǎo)致機(jī)體二?；视蜕稍黾樱M(jìn)而激活蛋白激酶C，使神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶以及影響神經(jīng)傳導(dǎo)的相關(guān)酶蛋白功能異常；（5）糖尿病患者肝臟對(duì)攝入的亞油酸不能進(jìn)行去飽和化，使促進(jìn)血管舒張的前列腺素合成障礙1。而以上病理過(guò)程無(wú)一例外的使周圍神經(jīng)組織血供減少，組織缺氧，促使神經(jīng)病變發(fā)生、發(fā)展。另一方面，有研究2發(fā)現(xiàn)，糖尿病神經(jīng)病變與神經(jīng)局部各種促生長(zhǎng)因子，如促神經(jīng)生長(zhǎng)因子3、4、5（NT3、4、5）合成減少有關(guān)。    1.2  治療研究  根據(jù)以上對(duì)糖

6、尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在其治療方面進(jìn)行大量的研究工作。首先，包括DCCT及UKPDS等一系列臨床研究證實(shí)，嚴(yán)格控制血糖雖能有效阻止糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展，但是卻無(wú)法逆轉(zhuǎn)已存在的神經(jīng)損傷3。其次，包括醛糖還原酶抑制劑，補(bǔ)充亞麻酸、甲基B12、抗氧化劑：-硫辛酸以及神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子等治療方法等，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了較好的治療效果，但在前瞻性對(duì)照臨床研究中無(wú)一例外均未取得所期待的陽(yáng)性結(jié)果，這可能與血管局部缺血缺氧狀態(tài)等代謝障礙未有效改善有關(guān)。因此在美國(guó)，目前尚無(wú)一種經(jīng)證實(shí)有效的藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于糖尿病神經(jīng)病變的臨床治療。這一現(xiàn)狀使開(kāi)發(fā)新的、有效的治療手段成為了當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。目前一些專

7、家針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變復(fù)雜的病理機(jī)制，提出了聯(lián)合性治療方案，將醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子及PKC抑制劑等聯(lián)合使用，以期待良好的治療效果。但該治療方法尚處于探索之中。    目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為，糾正糖脂代謝紊亂，改善病變神經(jīng)血供，有效減少神經(jīng)局部氧化廢物的生成，是糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療關(guān)鍵。在缺血、缺氧病理狀態(tài)下，線粒體電子傳遞鏈功能障礙，在ATP生成減少同時(shí)，活性氧簇（ROS）生成增加，在病變神經(jīng)局部形成氧化應(yīng)激性損傷，加重了神經(jīng)組織及其滋養(yǎng)血管損傷，形成惡性循環(huán)，推動(dòng)病情的發(fā)展?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抗氧化治療方案如：補(bǔ)充維生素C、E，-硫辛酸等，經(jīng)證實(shí)不

8、能起到相應(yīng)的治療效果。究其原因在于ROS具有生成后快速?gòu)浬ⅲ杆佼a(chǎn)生病理?yè)p傷的特點(diǎn)，而現(xiàn)有的抗氧化劑的作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合ROS，減少其病理?yè)p傷，但該類藥物與ROS結(jié)合速率遠(yuǎn)小于ROS的病理?yè)p傷過(guò)程，且常規(guī)劑量下不能在細(xì)胞和線粒體內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，因此不能產(chǎn)生有效的抗氧化效果。由于局部組織中氧化應(yīng)激得不到有效緩解，致使血管內(nèi)皮源性一氧化氮生成減少及活性降低，血管舒張功能受損，組織缺血狀態(tài)得不到緩解，因此難于有效修復(fù)病變神經(jīng)。    2  中醫(yī)中藥對(duì)DPN認(rèn)識(shí)及治療      2.1  祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)DPN認(rèn)

9、識(shí)  中醫(yī)古籍并無(wú)“糖尿病周圍神經(jīng)病變”這一病名，而歷代醫(yī)家所述的消渴繼發(fā)痹證、血痹、不仁、痿證等病證皆屬該病范疇。中醫(yī)對(duì)該病的相關(guān)記載可溯至內(nèi)經(jīng)時(shí)代，歷代已積累了十分豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)該病采用辨證論治方法，具有良好的臨床療效。靈樞·五變篇說(shuō)：“五臟皆柔弱者，善病消癉” ，“粗理而肉不堅(jiān)者，善病痹”，指出體虛是消渴與痹證的病因。近代大部分醫(yī)家結(jié)合DPN的發(fā)病機(jī)理與臨床表現(xiàn)，從中醫(yī)理論進(jìn)行分析與研究，辨證與辨病相結(jié)合，多認(rèn)為DPN的基本病機(jī)是由于消渴病日久，肝腎不足，氣血兩虛，絡(luò)脈瘀滯，筋脈失養(yǎng)所致。本病與肝、脾、腎三臟關(guān)系最為密切，本虛標(biāo)實(shí)；氣陰兩虛、陽(yáng)氣虛衰為本，氣滯、痰

10、凝、血瘀，阻痹脈絡(luò)為標(biāo)。這種認(rèn)識(shí)與DPN神經(jīng)、微循環(huán)的病理過(guò)程基本吻合。  疾病病機(jī)衍變過(guò)程可發(fā)現(xiàn)，正氣虛損雖存在程度的差異，但貫穿疾病始終。因此，治療總則在強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰同時(shí)，配合活血化瘀，祛痰理氣，祛風(fēng)通絡(luò)，達(dá)到扶正祛邪的效果。     09-08-10 16:38:00     作者：曹穎， 陸志明， 張    編輯：studa20    2.2    治療研究    近年

11、來(lái)大量臨床報(bào)道表明，在辨證基礎(chǔ)之上，重視益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、祛痰除濕，使氣血相和，筋脈得養(yǎng)，血脈流通，取得了顯著的臨床療效。活血化瘀法已在本病治療方面得到普遍重視及應(yīng)用，經(jīng)研究認(rèn)為活血化瘀藥可以改善糖尿病微血管病變，降低血小板聚集，降低血黏度，增加四肢周圍神經(jīng)供血供氧，促進(jìn)損傷的周圍神經(jīng)修復(fù)，提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。蘇明等4對(duì)19971999 年發(fā)表的27 篇中藥治療DPN相關(guān)文獻(xiàn)予以綜合分析，將文獻(xiàn)中各種藥物的使用情況做了統(tǒng)計(jì), 補(bǔ)氣藥黃芪被使用次數(shù)最多,生地、玄參、花粉、當(dāng)歸等養(yǎng)血滋陰之品亦被常用,其次為桃仁、紅花、地龍、水蛭、全蝎等活血化瘀藥,其中蟲(chóng)類藥的使用似乎更多?，F(xiàn)代研究證明, 黃芪

12、具有明顯抗氧化作用，黃芪中富含微量元素硒,而硒能激活某些細(xì)胞生長(zhǎng),參與細(xì)胞多種酶的合成和活性,而超氧化物歧化酶就是其中的一種,從而保護(hù)細(xì)胞免疫生物氧化過(guò)程免受損害5;丹參、甘草、葛根、芍藥、黃芪、川芎具有醛糖還原酶抑制劑的作用6,可抑制山梨醇生成,改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能;生地、葛根等對(duì)高血糖狀態(tài)下的蛋白質(zhì)非酶性糖基化有明顯的抑制作用7,可延緩微血管病變;桃仁、紅花、地龍、水蛭等均有抗凝、抗血栓形成作用8,改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的微循環(huán)；研究9發(fā)現(xiàn)大黃有抑制糖尿病鼠腎組織的糖基化作用;槲皮素可有效抑制糖尿病鼠周圍神經(jīng)糖基化終產(chǎn)物（AGEP）蓄積，改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。 臨床在辨證的基礎(chǔ)上,合理配伍上述藥物確

13、實(shí)可以提高療效。分析其根本原因在于，中醫(yī)用藥則針對(duì)其多種發(fā)病機(jī)制多靶點(diǎn)同時(shí)給予治療，是一種綜合性治療。因此較西藥單一針對(duì)疾病某一病理因素進(jìn)行干預(yù)具有優(yōu)越性。    3  中西醫(yī)結(jié)合治療展望    高血糖與血脂異常引起的“糖毒性”與“脂毒性”，既是胰島功能持續(xù)減退的重要原因，又是糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。在臨床工作中，利用西醫(yī)治療手段，對(duì)患者異常糖脂代謝進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)中藥糾正血液高凝、低纖溶狀態(tài)，改善病變局部代謝紊亂，減輕局部氧化應(yīng)激損傷，恢復(fù)周圍神經(jīng)的血供，促進(jìn)DPN損傷的周圍神經(jīng)功能修復(fù)。因此，中西醫(yī)結(jié)合治

14、療DPN是從代謝紊亂的大環(huán)境及微環(huán)境不同方面綜合調(diào)控治理，從而提高臨床療效。中西醫(yī)結(jié)合治療DPN具有良好的前景、獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但中西醫(yī)結(jié)合，不能簡(jiǎn)單地理解為既用西藥又用中藥。中西醫(yī)結(jié)合的治療觀念，主要是吸收中醫(yī)和西醫(yī)治療中的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，把兩者有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，融會(huì)貫通，各取所長(zhǎng)，從而達(dá)到提高臨床療效的目的，取得優(yōu)于單一療法的更好效果。中藥對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制中多靶點(diǎn)調(diào)控作用以及藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)尚需作更深入研究。利用現(xiàn)代化研究手段,針對(duì)DPN某一證型的病機(jī)特點(diǎn),研究開(kāi)發(fā)專方專藥,對(duì)于DPN的防治也大有可為。國(guó)外有人研究10 VEGF血管內(nèi)皮因子基因移植應(yīng)用于DPN治療，這將為DPN西醫(yī)治療開(kāi)辟新的前景

15、。    結(jié)語(yǔ)：對(duì)DPN病理機(jī)制充分認(rèn)識(shí)后，發(fā)展中西醫(yī)各自優(yōu)勢(shì)，使其有機(jī)結(jié)合，期待有效的治療方案，解決醫(yī)學(xué)難題，改善治療效果，這尚需進(jìn)行隨機(jī)、對(duì)照、多中心、大樣本、前瞻性研究，推出標(biāo)準(zhǔn)化治療方案?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Stevens M J, Obrosova I, Pop-Busui R,et al. Pathogenesis of neuropathy. In Ellenberg and Rifkins diabetes mellitus. D.Porte Jr., R.S. Sherwin, and A.Baron, editors. Mc Graw

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