海洋抗癌藥物的研究進(jìn)展

1、海洋抗癌藥物的研究進(jìn)展摘要：近年來(lái)海洋藥物以其獨(dú)特的療效和低毒性正廣泛引起人們的關(guān)注，這是一個(gè)擁有巨大開(kāi)發(fā)潛力的新興領(lǐng)域。本文海洋抗癌藥物的研究現(xiàn)狀，以海洋抗癌藥物的結(jié)構(gòu)將其進(jìn)行分類(lèi)，并舉例闡述。對(duì)海洋藥物的前景進(jìn)行了分析和展望。關(guān)鍵詞：海洋藥物抗癌機(jī)制發(fā)展海洋是人類(lèi)可持續(xù)發(fā)展的寶貴財(cái)富， 是擁有巨大開(kāi)發(fā)潛力的新興領(lǐng)域， 蘊(yùn)藏著極為豐富 的海洋藥物藥物資源。 隨著科技水平的日趨發(fā)展， 一個(gè)以向海洋索取藥物為標(biāo)志的 “藍(lán)色醫(yī) 藥產(chǎn)業(yè)”正在全世界范圍內(nèi)興起。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，科學(xué)家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來(lái)自海洋?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性

2、。美國(guó)每年有1500個(gè)海洋產(chǎn)物被分離出來(lái).1 %具有抗癌活性1。日前.我國(guó)已逐步形成了一個(gè)集教學(xué)、科研、生產(chǎn)為一體的較系統(tǒng)的海洋藥物發(fā)展體系。海洋藥物的研究事業(yè)正方興未艾，并且在我國(guó)的藥學(xué)研究和生物技術(shù)研究領(lǐng)域占有越來(lái)越顯著的地位。我國(guó)科研人員對(duì)我國(guó)海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類(lèi)動(dòng)物、草苔蟲(chóng)、海藻及海洋微 生物進(jìn)行了廣泛的研究。迄今已研究的海洋生物估計(jì)約有500多種，申請(qǐng)獲得的發(fā)明專(zhuān)利約50余件，并有多種海洋藥物獲得新藥證書(shū)或進(jìn)入臨床研究。海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海 洋微生物和海洋生物技術(shù)的研究成為我國(guó)海洋藥物研究的四大特點(diǎn)。我國(guó)目前已有6種海洋藥物荻國(guó)家批準(zhǔn)上市，分別是：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚

3、毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘 露醇等1。此外，尚有多個(gè)擬申報(bào)一類(lèi)新藥的產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究.如新型抗艾滋病海洋藥 物“911”、抗心腦血管疾病藥物“ D一聚甘酯”和“ 916”等.國(guó)家二類(lèi)新藥治療腎衰藥物 “腎?？怠钡取：Ｑ罂鼓[瘤藥物的作用機(jī)制一般為：（1）干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂和微管聚合而直接殺傷腫瘤細(xì)胞；（2）調(diào)節(jié)蛋白激酶C（PKc）合成；（3）抑制蛋白質(zhì)合成；（4）增強(qiáng)機(jī)體自動(dòng)防御體系，誘導(dǎo) 白細(xì)胞介素2（IIJ_2）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（INF）等分泌；（5）抑制腫瘤新生血管形成。 目前，已從海綿、海鞘、海兔、海藻、珊瑚等海洋生物中分離獲得大量具有抗腫瘤活性的物 質(zhì)2。海洋藥物以

4、其獨(dú)特的療效和低毒性正廣泛引起人們的關(guān)注。現(xiàn)從海洋藥物已知的主 要活性成分分類(lèi)簡(jiǎn)述如下3-6:1 氨基酸類(lèi)（Amino acids）蛋白質(zhì)主要是由氨基和竣基的化合物構(gòu)成，而氨基酸是維持生命的基本物質(zhì)，構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸有藝0余種。目前可作藥用的氨基酸有100余種。有關(guān)海洋抗癌藥物白主要品種有：1.1 藻蘭蛋（phycocyanin）為藍(lán)藻、紅藻及隱藻中的1種水溶性蛋白色素。 現(xiàn)已證實(shí)藻蘭蛋白有抑 制癌細(xì)胞并有光敏作用，用于激光治癌無(wú)毒性、無(wú)副作用。1. 2?；撬幔╰aurine）為氨基乙磺酸，海藻、 腔腸動(dòng)物及甲殼類(lèi)中均含有。 對(duì)老年人可作為 保健品服用，近謂，有一定的抗腫瘤活性，因其毒副作用

5、小，生物活性高，故應(yīng)用范圍漸廣。 牡蠣肉中?；撬岷枯^多。牡蠣制品在臨床上可用于腫瘤患者放、 化療后白細(xì)胞和免疫功能 低下等。1. 3龜鱉甲膠是傳統(tǒng)的中藥。海龜膠中有15種氨基酸，其中脯氨酸的含量最高，能改善腫瘤病人癥狀。2 多肽（Polypeptides）2. 1凝集素（1ectins）又稱(chēng)選擇素，在海洋藻類(lèi)、軟體及甲殼類(lèi)動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)中廣泛存在。紅 藻的羽狀翼藻凝集素對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)凝集活性。粗壯紅翎藻的3種凝集素及凍沙菜凝集素在體外分別能抑制白血病細(xì)胞 L1210及小鼠乳腺癌細(xì)胞FM3A的增殖，有望作為抗癌用藥。2. 2鯊魚(yú)軟骨血管形成抑制因子。鯊魚(yú)軟骨作為抗腫瘤藥是非特異性的，是通過(guò)阻止腫瘤

6、 周?chē)?xì)血管生長(zhǎng)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，現(xiàn)已有沙克1號(hào)的產(chǎn)品，對(duì)肺癌、肝癌、乳腺癌、消化道腫瘤、子宮頸癌、骨癌等血管網(wǎng)的豐富實(shí)體瘤有治療作用。2. 3魚(yú)尾刺本草綱目拾遺載：尾有毒，主治齒痛，現(xiàn)民間用治食道癌及胃癌等。2. 4海豹肽(又稱(chēng)海狗肽或海豹肉肽)為海豹骨骼肌肉中提取的含有20種氨基酸的肽類(lèi)，對(duì)腫瘤亦有一定療效。2. 5降鈣素(calctonin , CT)是由32個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的鰻降鈣素(又稱(chēng)依降鈣素)可改善骨轉(zhuǎn)移性腫瘤的高鈣血癥及早期診斷甲狀腺髓樣癌等。2. 6環(huán)肽2. 6. 1環(huán)二肽(dipeptide) 可作為抗腫瘤的新藥，給藥途徑必須是非口服，才能有效。

7、2. 6. 2海兔毒素(doIastatins) 從截尾海兔中分離得的脂肽類(lèi)化合物海兔毒素 A B、C,現(xiàn) 已知C經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)有強(qiáng)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用，具有抗P388白血病及B,黑色毒瘤的作用。上述含有兩種新的曝吵氨基酸，較為少見(jiàn)，將有助于從曝吵氨基酸發(fā)展成抗腫瘤制劑。目前，人 們分離得到新的海兔毒素類(lèi)化合物如auristatin PHE 、LU103793、海兔毒素18、海兔毒素19等正處在臨床前試驗(yàn)階段。2. 6. 3膜海鞘素(didemnins)從被囊動(dòng)物膜海鞘科動(dòng)物中分離出的提取物，經(jīng)分離精制得 膜海鞘素A B、C,為脂肽類(lèi)環(huán)狀縮肽?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海鞘類(lèi)生物活性物質(zhì)有顯著抗腫瘤作用。膜海鞘素BP。

8、白血病小鼠存活期延長(zhǎng) 99 ,對(duì)B,黑色素瘤小鼠可延長(zhǎng)60 ,膜海鞘素 B比A作用更強(qiáng)，在低濃度時(shí)對(duì)人類(lèi)乳腺癌、卵巢癌、腎癌及肉瘤等均有明顯活性。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)對(duì)膜海鞘素B的臨床I期研究已結(jié)束，取得了如期的效果。3 昔類(lèi)(GIycosids)3. 1皂昔3.1.1 刺參昔從刺海參中分離得的三菇類(lèi)皂昔為刺參昔A、A及C。刺參昔A及C的細(xì)胞毒性均較高，故有抗腫瘤活性。3. 1. 2海參昔我國(guó)海參資源豐富，由于品種不同有些差異，但均具有抗腫瘤作用。3. 1. 3海星皂昔從海星綱動(dòng)物中分離得的皂昔是管體皂昔，一般具有抗癌作用。3. 2糖蛋白3. 2. 1蛤素是從鮑中提取得鮑靈I、n及出，

9、分別有抗菌、抗病毒及抑制腫瘤生長(zhǎng)的活性。從蛤仔、文蛤等提取得到的蛤素能抑制Kerbs 2腹水瘤及S。肉瘤的生長(zhǎng)。3. 2. 2扇貝糖蛋白對(duì)小鼠移植性 S。肉瘤有較顯著的抑制作用。3. 2. 3海扇糖蛋白對(duì)ICR小白鼠的S。肉瘤的抑制率為7788. 5 。3. 2. 4烏魚(yú)墨近年從烏魚(yú)墨汁中發(fā)現(xiàn) 1種全新結(jié)構(gòu)的粘多糖，是由兩種單糖和蛋白質(zhì)分子 相連，能抗小鼠纖維系惡性腫瘤， 現(xiàn)又證明烏賊墨具有刺激和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性作用和對(duì)小 鼠移植瘤有抑制作用。4 脂質(zhì)(Lipids)4. 1鯊肝醇(btio1)從鯊魚(yú)肝中取得，后發(fā)現(xiàn)其它如柔魚(yú)蟹類(lèi)等亦有存在?？诜缮准?xì) 胞、抗放射損傷，現(xiàn)用于各種原因引起的粒

10、細(xì)胞減少癥。4. 2魚(yú)肝油酸鈉(sodium morrhuate)制成注射液，作為硬化劑用于下肢靜脈曲張及晚期宮 頸癌。4. 3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids)又稱(chēng)高度不飽和脂肪酸 (HUFA),以魚(yú)類(lèi)、藻類(lèi)為原料的魚(yú)油制劑種類(lèi)很多，3系的廿二碳六烯酸(DHA)有防止大腦功能衰退及抗癌作用。4. 4軟海綿酸從軟海綿屬中分離得到的大田軟海綿酸，能抑制致癌基因，使它逆轉(zhuǎn)為正常 表現(xiàn)型，其同族酶也可作為腫瘤促進(jìn)劑。4. 5鯊魚(yú)油以姥鯊魚(yú)肝油中的角鯊烯及多種不飽和酸的綜合成分研制成口服乳劑，能明顯 增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力，經(jīng)組織學(xué)觀察表明，能趨向性進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)，使瘤細(xì)

11、胞退化和壞死。4. 6海兔醛(dactylene又稱(chēng)海兔烯素)來(lái)源于我國(guó)南海黑指紋海兔，有抑制腫瘤作用。5 糖類(lèi)(Saccharide).5. 1海藻多糖5. 1. 1螺旋藻多糖是從藍(lán)藻中的鈍頂螺旋藻分離提取的多糖，對(duì)腫瘤細(xì)胞有一定的抑制和殺傷作用。對(duì)正常細(xì)胞基本上無(wú)影響。5. 1. 2微藻硒多糖本品無(wú)毒，無(wú)蓄積性毒性，無(wú)致突變作用，具有腫瘤的抑制作用。5. 1. 3紫菜多糖能提高機(jī)體免疫功能，具有抗腫瘤、抗白細(xì)胞數(shù)降低等作用。5. 1. 4 FP覺(jué)褐藻中的1種水溶性雜聚多糖。具有抑制白細(xì)胞及抗腫瘤作用。他如褐藻中的 昆布多糖、羊棲藻多糖、海蒿子多糖、鼠尾藻多糖等均有明顯的抗腫瘤作用。5. 2

12、甲殼質(zhì)屬于聚乙酰氨基葡萄糖為中性粘多糖。對(duì)多種抗癌藥物有明顯的協(xié)同作用。5. 2. 1氨基葡萄糖鹽酸鹽是甲殼質(zhì)的最終降解產(chǎn)物，可用于抗腫瘤的佐劑。，5. 2. 2低聚葡萄糖胺具有獨(dú)特的生物活性，具有抗腫瘤及其轉(zhuǎn)移的作用。5. 3刺參粘多糖為含氨基己糖、己糖醛酸、巖藻糖與硫酸酯基組成的聚合物。制成刺參酸性粘多糖鉀注射液，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有明顯抑制作用。6. 菇類(lèi)(Terpenoids)6. 1 一菇類(lèi)6. 1. 1海頭紅從紅藻海頭紅屬中分離出含鹵單菇、環(huán)狀多鹵單菇及含氧鹵代單菇等，多鹵代單據(jù)能抑制HeLa癌細(xì)胞。6.1 .2松香藻國(guó)外發(fā)現(xiàn)其多鹵化單據(jù)化合物Halo . mon對(duì)一些不敏感的癌細(xì)胞具有

13、選擇性活性，現(xiàn)已進(jìn)入臨床前實(shí)驗(yàn)研究階段。6. 1. 3耳殼藻從南海耳殼藻分離得1種高單菇的酯caulilide 對(duì)艾氏月I水瘤(EAT)及S。8。腫瘤細(xì)胞的IC 。分別為2. 4和0. 5mg7ml。7. 2二菇類(lèi)海洋二菇類(lèi)化合物現(xiàn)已知有100多種。Dolabeane從dietyota sp .中分離得的Dobellane一3的16二烯衍生物對(duì)KB腫瘤細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒作用。8. 3三菇類(lèi)9. 3. 1角鯊烯是含6個(gè)雙鍵的無(wú)環(huán)三菇烯。長(zhǎng)期服用具有抗癌的作用，能防止癌轉(zhuǎn)移，與 一些抗癌藥物合用，有良好的協(xié)同作用。10. 3. 2星芒海綿對(duì)Ps髓白血細(xì)胞的ED4為0. 001mg7ml;值得進(jìn)一步開(kāi)

14、發(fā)。7類(lèi)胡蘿卜素(Carotenoids)在生物界分布很廣，現(xiàn)在從海洋生物中已發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種結(jié)構(gòu)新穎的類(lèi)胡蘿卜素。11. 1 p_胡蘿卜素(carotene , C)是自然界一系列類(lèi)胡蘿卜素中最為人類(lèi)需要的1種。它具有防治腫瘤作用，尤其對(duì)防治癌的惡化是有效的。能阻止或延緩因紫外線照射引起的皮膚癌。7. 2蝦青素可抑制腫瘤的發(fā)生， 對(duì)腫瘤的抑制作用與 胡蘿卜素和維生素 A相比，蝦青素為 最強(qiáng)。8. 管類(lèi)(Steroids)8. 1羥基巖藻管醇對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞(HL6)具有明顯分化誘導(dǎo)作用。8. 2蟾蛛為中華大蟾蛛等多種蟾的耳后腺及皮膚腺的分泌物制成，為傳統(tǒng)中藥，可治療惡性腫瘤。9非肽含氮類(lèi)化合

15、物非肽含氮類(lèi)活性成分都為蛋白質(zhì)的次生產(chǎn)物，分布較廣，種類(lèi)較多。9. 1酰胺類(lèi)9. 1. 1皮群?？舅?palytoxin , PTX)是1種具有酰胺和聚醛類(lèi)非蛋白質(zhì)的劇毒性海洋生物毒素，具有極強(qiáng)的抑瘤活性。9. 1. 2精瞇(spermidine)從軟珊瑚中分離所得兩種具有酰胺的精瞇化合物1和2。二者均有抗腫瘤活性。9. 2 口比喃類(lèi)9. 2. 1草苔蟲(chóng)素(bryostatins)從苔鮮動(dòng)物總合草苔蟲(chóng)中提取出的1種大環(huán)內(nèi)醺類(lèi)物質(zhì)，其苔群毗喃環(huán)及其取代基才是保持活性所必需的組分。迄今草苔蟲(chóng)素的衍生物已得到了19個(gè)活性單體，Bryostatinl9 XU937單核細(xì)胞白血病胞株有極強(qiáng)的殺滅作用；

16、XHL60早幼粒細(xì)胞白血病和K562白細(xì)胞白血病等細(xì)胞株均有顯著的抑制作用。從中國(guó)南海采集了大量的草苔 蟲(chóng)，從中分離得9個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)成分， 并制備分離至純度高達(dá) 95以上的總草苔蟲(chóng)內(nèi)酯，此總活性成分是天然產(chǎn)物中抑制細(xì)胞株K562瘤作用最強(qiáng)的化學(xué)成分。草苔蟲(chóng)素既有抗腫瘤活性又有促進(jìn)造血的活性，此種雙重作用具有相當(dāng)重要的臨床價(jià)值。bryostatin 已經(jīng)FDA比準(zhǔn)，進(jìn)入n期臨床實(shí)驗(yàn)。9. 2. 2軟海綿素(halichondrins)有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用及抗 B。黑色素瘤細(xì)胞的活性，尤其是軟海綿素B對(duì)接種Bo黑色素瘤細(xì)胞及P388白血病的小鼠，能延長(zhǎng)壽命分別為244和236 , 現(xiàn)已進(jìn)行臨床應(yīng)用的

17、研究。9. 3 口比咤類(lèi)蜂海綿毒素(halitoxin)從蜂海綿屬多種海綿中提得，有抗癌及溶血活性，對(duì)鼻咽癌細(xì)胞的有效抑制濃度為7ug/ml。9. 4 口密咤類(lèi)阿糖胞昔(cytarabine) 臨床主要治療急性自血病及消化道癌。目前應(yīng)用最廣的抗癌藥氟尿喀咤，也是據(jù)此設(shè)想合成的。9. 5比嗪類(lèi)海螢熒光素是多管水母分離出的水母熒光素可用于診斷癌轉(zhuǎn)移。9. 6苯并吵咻類(lèi)老鼠勒根有抗白血病的活性，有望研制成抗癌新藥。10. 7喋吟類(lèi)6一硫代鳥(niǎo)喋吟對(duì)各種類(lèi)型的急性白血病有一定效果，尤其對(duì)其他抗白血病藥物產(chǎn)生抗藥性 的病例，仍然有效。若與阿糖胞甘等藥聯(lián)合用藥效果更好，如對(duì)胃癌及淋巴腫瘤等，也可用 于慢性粒

18、細(xì)胞性自血病。在此基礎(chǔ)上又研制成疏喋吟即6一疏基喋吟，對(duì)白血病及絨毛膜上皮癌效果更好，其衍生物硫吵喋吟對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)。11. 8蝶吟類(lèi)駿河毒素有殺癌細(xì)胞的作用。其衍生物新駿河毒素的生物活性比其作用強(qiáng)100倍。以上是我國(guó)抗癌海洋藥物的1個(gè)簡(jiǎn)要概述。然后生物活性的發(fā)現(xiàn)并不等同于l床藥物研制成功，其轉(zhuǎn)化必須經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)期的研究實(shí)踐。海洋是生命的發(fā)源地， 也是維持人類(lèi)生存與持續(xù)發(fā)展的重要依托。隨著社會(huì)的發(fā)展、環(huán)境的變遷、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、人類(lèi)對(duì)新藥要求的日益增加、以及陸生資源的日益匱乏等原因，我國(guó)加入世界貿(mào)易組織以后，就應(yīng)該強(qiáng)化海洋知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)、加大科研投入、盡量減少資金上的重復(fù)和研究方向上的重疊、加快培養(yǎng)和引進(jìn)專(zhuān)業(yè)研究人才、融合多學(xué)科的思路與先進(jìn)技術(shù)，這樣才會(huì)在短時(shí)間內(nèi)取得重要突破。從長(zhǎng)期發(fā)展著眼，依據(jù)未來(lái)人類(lèi)健康需求與海洋生物活性物質(zhì)的新發(fā)現(xiàn)，立足于中國(guó)海洋生物資源，尤其是中國(guó)特有的海洋生物，使我們對(duì)海洋藥物研究形成有特色的發(fā)展方向。相信21世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)將成為天然藥物研究的新熱點(diǎn)，抗癌藥物研究將是重