妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診治

1、妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診治 ?高水平的促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）可通過胎盤造成胎兒甲亢。摘要：毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┦侨焉锖喜⒓谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥（甲亢）最常見的原因。血清促甲狀腺激素（TSH）關(guān)鍵詞：甲狀腺功能亢進(jìn)癥；毒性彌漫性甲狀腺腫；抗甲狀腺藥物；妊娠甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是由于甲狀腺組織增生、功能亢進(jìn)、產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素過多所引起的一組臨床綜合征。妊娠期甲亢發(fā)病率約為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。主要為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。ㄈ焉锴昂托掳l(fā)的Graves病，占所有病因的85%；其次為妊娠期甲亢綜合征（syndrome of

2、gestationalhyperthyroidism，SGH），又稱一過性甲亢，比例為10%；甲狀腺功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等，比例僅為5%。由于甲亢患者不易妊娠且流產(chǎn)率高，妊娠合并甲亢者，一般病情相對較輕，或已接受過抗甲狀腺藥物（ATD）、131I放射治療或手術(shù)（甲狀腺部分或大部切除術(shù)、腺瘤切除術(shù)）。Graves病是促甲狀腺激素受體抗體引起的自身免疫病。促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）有3種：（1）促甲狀腺激素受體刺激性抗體（TSAb），可激活促甲狀腺激素受體（TSH-receptor,TSHR） 而產(chǎn)生類似TSH的生物效應(yīng)，引起甲狀腺功能亢進(jìn)。（2）促甲狀腺激素刺激阻斷性抗體（ TB

3、Ab），與TSHR 結(jié)合后阻斷TSH 與受體的結(jié)合而引起甲狀腺功能減退。（3）中性促甲狀腺激素受體抗體，與TSHR 結(jié)合后既不激活受體也不阻斷其他配基對TSHR 的作用。Graves 病常于早孕期及產(chǎn)后1年加重。1、妊娠合并甲亢的診斷診斷妊娠合并甲亢的關(guān)鍵是及時發(fā)現(xiàn)異常的表現(xiàn)，依據(jù)實驗室檢查（包括促甲狀腺激素、甲狀腺素、TRAb等）、超聲檢查確定病因，并了解胎兒在宮內(nèi)的狀況。血清促甲狀腺激素（TSH）1.1 確定高?；颊?.1.1 病史多數(shù)妊娠期甲亢患者有甲狀腺病史。有月經(jīng)紊亂、流產(chǎn)、早產(chǎn)史，分娩過甲狀腺疾病患兒也提示可能有甲狀腺功能異常。1.1.2 臨床表現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大（可有壓迫癥狀，聞

4、及血管雜音）；高甲狀腺素代謝癥候群（潮紅、心率快、易激動、失眠、體重減輕、低鉀周期性麻痹等）；甲亢性心臟病（快速型心律失常、房顫、充血性心衰等）；突眼（浸潤性和非浸潤性）等。1.1.3 孕期有以下表現(xiàn)者應(yīng)檢測TSH妊娠劇吐（體重減輕5 kg以上、酮尿，嚴(yán)重時肝功能受損、血鉀異常）；體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加；休息時心率在100 次/min 以上；分娩過甲亢患兒；甲狀腺腫伴局部血管雜音和震顫；浸潤性突眼。我國指南支持有條件的醫(yī)院對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查，包括TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），篩查時機(jī)選擇在妊娠8周以前，最好在孕前篩查。1.2 實驗室檢查孕早期血清TSH1

5、31I攝取率和放射性核素掃描檢查。2024 周應(yīng)檢測TRAb。Graves病患者TRAb抗體陽性，部分TPOAb陽性。TRAb 可通過胎盤刺激胎兒甲狀腺致胎兒甲亢。接受過131I治療和甲狀腺部分切除治療后，即使激素水平正常，也可能出現(xiàn)高水平的TRAb。強(qiáng)調(diào)TRAb的檢測非常重要，因為許多情況下僅注意調(diào)節(jié)母體的激素水平，而忽略了其對胎兒和新生兒的影響。妊娠期Graves病患者新生兒甲亢發(fā)生率為1%5%。既往有Graves病史或新診斷為Graves病的患者，應(yīng)在妊娠第2024 周檢測TRAb。1.3 超聲檢查懷疑甲狀腺疾病者應(yīng)當(dāng)超聲檢查雙側(cè)甲狀腺，可發(fā)現(xiàn)彌漫性甲狀腺腫、單純性甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)、

6、甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤、甲狀腺囊腫、甲狀腺癌等。對于甲亢未能控制或體內(nèi)仍有高水平TRAb（超過正常參考值上限3倍） 的患者，應(yīng)行胎兒超聲檢查評估其甲狀腺功能，包括胎心率、胎兒心臟、羊水量和胎兒甲狀腺。產(chǎn)后34 d和710 d也應(yīng)當(dāng)檢查胎兒甲狀腺功能。1.4 臍帶血檢測胎兒甲狀腺功能TRAb陽性可能致胎兒甲亢，而使用ATD治療時，ATD過量可致胎兒甲狀腺功能減退。倘若依據(jù)臨床表現(xiàn)和超聲檢查懷疑胎兒甲亢而不能確定時，為明確診斷，在確診有助于胎兒預(yù)后的情況下，可進(jìn)行臍帶血穿刺檢測激素水平。2、妊娠合并甲亢的產(chǎn)科管理目的是使孕婦安全地度過孕期、分娩期、產(chǎn)褥期，獲得甲狀腺功能正常的新生兒。需要做到早期診斷

7、、規(guī)范治療，加強(qiáng)對母兒的監(jiān)測，多學(xué)科共同管理（產(chǎn)科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、胎兒醫(yī)學(xué)等）。2.1 孕前管理孕前應(yīng)當(dāng)詢問是否有甲狀腺疾病病史及相關(guān)癥狀，做到早期診斷。如果為甲亢患者，應(yīng)在病情完全控制3個月后妊娠；如接受過131I治療，至少6個月后方可妊娠。此階段接受左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療，使血清TSH維持在0.32.5 mU/L。既往分娩過甲亢患兒、接受過131I治療、部分甲狀腺切除者還應(yīng)當(dāng)檢測TRAb。治療后有甲狀腺功能低下者應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充適量甲狀腺素。生育期患者131I治療前48 h，需要做妊娠試驗，核實是否妊娠，以避免131I對胎兒的輻射作用。孕期接受過131I治療或檢查，需終止妊娠。2.2 孕期

8、管理妊娠合并甲亢患者應(yīng)當(dāng)增加產(chǎn)前檢查的次數(shù)，監(jiān)測孕婦血壓、體重、宮高、腹圍的變化，監(jiān)測肝功能、白細(xì)胞和激素水平等，每月進(jìn)行一次超聲檢查，及時發(fā)現(xiàn)胎兒甲亢、甲減；并加強(qiáng)對胎兒的監(jiān)護(hù)。孕婦自身還應(yīng)當(dāng)注意避免感染、情緒波動，預(yù)防由此誘發(fā)的甲亢危象。甲亢孕婦易發(fā)子癇前期。注意早期補(bǔ)鈣、低鹽飲食、營養(yǎng)指導(dǎo)，避免高碘攝入。甲亢孕婦易早產(chǎn)。如果發(fā)生先兆早產(chǎn)，應(yīng)積極保胎，用藥注意避免受體興奮劑。孕3738周住院觀察，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)；孕婦還應(yīng)行心電圖及超聲心動圖檢查，排除甲亢性心臟病。2.3 分娩期管理甲亢病情控制良好者，如果骨盆、宮頸條件好，估計胎兒不大，可考慮經(jīng)陰道分娩，分娩時應(yīng)鼓勵患者，補(bǔ)充能量，注意縮短第

9、二產(chǎn)程，必要時手術(shù)助產(chǎn)。剖宮產(chǎn)指征適當(dāng)放寬。產(chǎn)后病情常加重，注意保證產(chǎn)婦休息，調(diào)整ATD的用藥劑量，加強(qiáng)對母兒的監(jiān)護(hù)，預(yù)防甲亢危象，及時發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺功能異常。3、妊娠合并甲亢的治療妊娠期禁用131I，手術(shù)治療盡量避免。因此，妊娠合并甲亢的治療主要是應(yīng)用ATD和對癥治療。3.1 ATD藥物治療使用ATD的目的是控制甲亢癥狀，使血清TSH處于妊娠相應(yīng)階段正常范圍內(nèi)，F(xiàn)T4接近或者輕度高于參考值的上限。妊娠期用藥的監(jiān)測指標(biāo)首選FT4。不推薦TT3作為監(jiān)測指標(biāo)，因報道母體TT3達(dá)到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高，但T3型甲亢的孕婦除外。3.1.1 常用藥物抗甲狀腺藥物主要是硫脲類藥物，其中，硫氧嘧啶類

10、包括甲基硫氧嘧啶（MTU）和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑類包括甲巰咪唑（他巴唑，MMI，）和卡比馬唑（甲亢平，CMZ），CMZ進(jìn)入體內(nèi)很快代謝為他巴唑。妊娠期常用PTU和MMI。ATD通過抑制酪氨酸的碘化而抑制甲狀腺激素合成，PTU還可抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3及免疫抑制作用。PTU 口服易吸收，2030min達(dá)甲狀腺，半衰期2 h，需每日多次給藥。PTU可通過胎盤，少量分泌入乳汁中。MMI口服后由胃腸道迅速吸收，濃集于甲狀腺，其生物學(xué)效應(yīng)能持續(xù)較長時間，故可每日給藥1次。MMI易通過胎盤并少量經(jīng)乳汁分泌。3.1.2 ATD對孕婦的不良反應(yīng)不良反應(yīng)大多輕微：皮疹或皮膚瘙癢（3%5%）、味覺異

11、常、輕度白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛、上腹部不適，還可出現(xiàn)狼瘡樣綜合征，并可使凝血酶原時間延長。有些不良反應(yīng)是危險的：粒細(xì)胞低于0.5×109/L（發(fā)生率0.2%0.5%）、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、血管炎、變態(tài)反應(yīng)性肝炎（發(fā)生率0.1%0.2%）。用藥前和用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能，白細(xì)胞數(shù)低于4×109/L或中性粒細(xì)胞低于1.5×109/L時應(yīng)停用。3.1.2.1 粒細(xì)胞缺乏一般發(fā)生于用藥90d內(nèi)，也可發(fā)生于用藥1年后。出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)停止用藥，予抗生素預(yù)防感染。輕度白細(xì)胞減少不必停藥，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。PTU和 MMI 存在交叉反應(yīng)，故用其一種藥物發(fā)生粒細(xì)胞缺乏時也不能轉(zhuǎn)用另

12、一種。PTU引起的粒細(xì)胞缺乏、血管炎的發(fā)生率高于MMI。3.1.2.2 肝臟毒性PTU相關(guān)的肝臟毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于MMI。給ATD后1個月內(nèi)，超過30%出現(xiàn)無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶短暫升高，所以PTU相關(guān)的肝臟毒性難以早期識別。其特征是劑量依賴、發(fā)病急驟、超敏反應(yīng)性。發(fā)生率0.1%0.2%。PTU相關(guān)的肝功能衰竭是美國肝臟移植的第三大原因，兒童肝衰竭發(fā)生率1/1000，成人1/10 000。有報道2例母體接受PTU治療的新生兒發(fā)生肝衰竭。而MMI、CMZ相關(guān)的肝毒性是膽汁淤積，停藥恢復(fù)。3.1.3 ATD對胎兒的致畸作用（MMI>PTU）ATD廣泛用于甲亢的治療已有70余年，1972年首次報道了孕期接受

13、MMI的母親產(chǎn)下了頭皮缺陷的新生兒，此后發(fā)現(xiàn)的與MMI相關(guān)的異常有：先天性皮膚缺陷、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍膨出、腹壁裂、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。MMI 胚胎病 （MMIembryopathy）被用來描述這樣一組畸形。而PTU相關(guān)畸形較少。PTU和MMI均可通過胎盤，通過率相似。也有研究表明，應(yīng)用MMI治療后胎兒發(fā)病率并沒有增高，認(rèn)為ATD相關(guān)的畸形可能與甲亢有關(guān)；而PTU也與皮膚發(fā)育不全相關(guān)。雖然目前沒有足夠的證據(jù)能完全排除PTU對胎兒的影響，但多數(shù)研究和指南認(rèn)為，PTU的致畸作用顯著低于MMI。3.1.4 ATD的應(yīng)用3.1.4.1 孕期推薦方案依據(jù)PTU（潛在的肝毒性）和MMI（潛在的致畸性）的不良反

14、應(yīng)和對胎兒的影響，推薦：孕前使用MMI、CMZ治療者妊娠后改為PTU，妊娠3個月后改為MMI。這樣可以最大程度上避免早孕時MMI的致畸作用和PTU的肝臟毒性。但如果孕早期孕婦對PTU不耐受，鑒于未經(jīng)治療的甲亢對胎兒的影響更大，還是推薦用MMI。改藥后2周，復(fù)測甲狀腺功能，此后24周復(fù)查，并及時調(diào)整用量。 用藥初始劑量 MMI 1020 mg/d，PTU 100200 mg/d，每4周檢測FT4和TSH，調(diào)整劑量使FT4波動于各孕期正常上限至高于上限1/3的范圍。TSH波動于0.10.2 mU/L。如果FT4正常且無癥狀，TSH3.1.4.2 劑量調(diào)整硫脲類藥物對體內(nèi)已合成的甲狀腺素沒有作用，需

15、待其消耗后方顯效。故適量抗甲狀腺藥物治療約2周（自主功能結(jié)節(jié)性甲亢者需更長時間），癥狀開始減輕，812周后，病情可得到控制。此時應(yīng)減量，否則會出現(xiàn)甲減。減量期可歷時約8周，先減至原用量的2/3，然后減至1/2，如病情穩(wěn)定，可繼續(xù)減至維持量。維持量應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)增減。如病情控制良好，所需維持量甚小，甲狀腺腫大減輕，血管雜音減弱或消失，血中甲狀腺自身抗體可轉(zhuǎn)為陰性。當(dāng)胎兒出現(xiàn)甲亢表現(xiàn)如心動過速、胎兒生長受限、骨齡增加、胎兒甲狀腺腫大、心衰、水腫，確診后應(yīng)加大ATD劑量控制胎兒癥狀，而非僅將母體FT4控制在正常上限。加大劑量后，如果母體出現(xiàn)甲減的癥狀，可給予甲狀腺素。但是由于ATD與甲狀腺素聯(lián)合應(yīng)用

16、會增加ATD用量，而甲狀腺素不通過胎盤，對胎兒不利，故孕期除非出現(xiàn)胎兒甲亢，不主張應(yīng)用ATD+甲狀腺素聯(lián)合治療。3.1.4.3 孕期停用ATD，產(chǎn)后復(fù)發(fā)率增高約20%30%患者經(jīng)過ATD治療，至晚孕時甲狀腺功能轉(zhuǎn)為正常且TRAb保持低水平，有研究顯示，如果停止ATD治療，產(chǎn)后復(fù)發(fā)率顯著增高。國內(nèi)指南推薦：TRAb陰性者可停藥。3.2 受體阻滯劑可控制高代謝癥候群，但不宜超過數(shù)周，因長期應(yīng)用可致胎兒生長受限、流產(chǎn)、早產(chǎn)，晚孕時應(yīng)用可致新生兒低血糖、呼吸暫停、心動過緩。孕期常用普萘洛爾1030 mg口服，3次/d。因其抑制心臟并收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、心衰（甲亢致心動過速、房

17、顫引起的除外）、肺心病者禁用。3.3 含碘藥物的應(yīng)用碘可迅速、短時抑制甲狀腺素合成與釋放，長期應(yīng)用（>3周）可因“脫逸”現(xiàn)象而加劇甲亢。此外，碘可迅速通過胎盤，被胎兒甲狀腺攝取并濃集，造成胎兒甲狀腺腫大和甲減。故除非甲狀腺手術(shù)或甲狀腺危象，否則孕期禁用碘劑。哺乳期和新生兒也應(yīng)避免。3.4 妊娠期和哺乳期絕對禁止放射性碘治療由于131I通過胎盤后胎兒血清濃度可達(dá)母體的75%，并滯留于胎兒甲狀腺長達(dá)7075d，而胎兒的組織對放射線更加敏感，故可致胎兒甲狀腺嚴(yán)重?fù)p傷，并可致智力障礙、畸形、癌癥患病率增加。接受放射線碘治療后至少46個月方可妊娠。此外，值得注意的是，放射性碘治療后的612個月，T

18、RAb上升達(dá)到最高值，5年后仍有約40%陽性。3.5 手術(shù)治療妊娠期間原則上不采取手術(shù)治療甲亢。如果確實需要，手術(shù)最佳時機(jī)是中孕的后半期，此時器官相對發(fā)育完善、子宮敏感性較低。出血、呼吸困難、喉上神經(jīng)損傷、喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能低下、甲狀腺功能低下是甲狀腺手術(shù)本身的并發(fā)癥。大部甲狀腺切除（切除約80%甲狀腺組織）對孕婦來說，風(fēng)險主要是流產(chǎn)和早產(chǎn)。3.5.1 手術(shù)治療的指征孕期應(yīng)避免甲狀腺全切術(shù)。部分切除術(shù)用于：甲狀腺腫大致壓迫癥狀；孕婦對ATD藥物過敏、不耐受、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（粒細(xì)胞減少、肝功能損害）；需要大劑量方能控制病情（PTU 300 mg/d或 MMI 30 mg/d以上）；藥物

19、抵抗；此外高功能甲狀腺腺瘤、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，高度懷疑有惡變也是手術(shù)指征。但是倘若孕晚期才發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)病情決定手術(shù)時機(jī)，甲亢控制良好或穿刺活檢示高分化癌者可待分娩后手術(shù)。術(shù)前注意應(yīng)用受體阻滯劑使其血流動力學(xué)穩(wěn)定并用盧戈（Lugos）液至少10 d，以減少腺體充血（短時應(yīng)用含碘液非禁忌）。3.5.2 TRAb持續(xù)高水平者可能影響胎兒，可考慮甲狀腺大部切除術(shù)一般甲狀腺切除后，自身免疫癥狀逐漸緩解，術(shù)后1年，40%71%患者TRAb陽性，術(shù)后第2年，僅4%陽性。TRAb持續(xù)高水平者，應(yīng)權(quán)衡甲狀腺切除術(shù)的風(fēng)險和病情對胎兒的影響，決定是否行甲狀腺切除手術(shù)。Bj rgaas等報道1例甲亢婦女因TRAb高

20、水平而早產(chǎn)一患兒，計劃第二次妊娠前，接受甲狀腺大部切除術(shù)（病理：廣泛纖維化局部炎性浸潤），術(shù)后TRAb顯著下降，新生兒完全正常。4、突眼的治療突眼患者眼球運(yùn)動不同程度受限，瞼閉合不全可合并暴露性角膜炎。部分病人隨著甲亢的緩解突眼癥狀好轉(zhuǎn)，但浸潤性突眼患者如果ATD用量過大，易發(fā)生甲減，加重突眼癥狀。腎上腺皮質(zhì)激素用于中重度突眼。中度突眼可用可的松10 mg，3次/d；中度突眼需用大劑量，可的松2030 mg，3次/d，病情控制后應(yīng)當(dāng)逐漸減量。局部治療包括睡眠時抬高頭部、外出佩戴茶色眼鏡、睡前用抗生素眼膏。眼球后框內(nèi)注射（可的松、利多卡因、透明質(zhì)酸酶）也可有較好療效。5、妊娠期甲亢危象及處理由于

21、甲亢危象起病急、進(jìn)展快、病死率高，故一旦發(fā)生，以搶救患者生命為重，暫不考慮對胎兒的影響。病情穩(wěn)定后24 h剖宮產(chǎn)。5.1 甲亢危象的診斷由于病情危急，常根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)診斷，而不能等待激素檢測結(jié)果。臨床表現(xiàn)：高熱（體溫超過39）、皮膚潮紅、大汗淋漓、心動過速、心律失常，嚴(yán)重者心衰。脈壓差加大，煩躁、嗜睡甚至昏迷；胃腸道表現(xiàn)食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉、體重迅速下降；肝功能異常，黃疸、脫水、酸中毒、水電解質(zhì)紊亂。5.2 甲亢危象的治療5.2.1 抑制甲狀腺激素生物合成PTU首選：一次給予6001200 mg（口服或胃管），此后每日維持量300400 mg，分34次給予。1 d后血中的T3水平可降低50%。大劑量維持至危象基本控制后再逐漸減為常規(guī)治療量。他巴唑，首次60 mg，以后每次20 mg。5.2.2 碘溶液抑制甲狀腺激素的釋放給PTU后1 h，稀釋口服復(fù)方碘溶液36 mL，間隔6 h。理論上碘劑應(yīng)在使用PTU 1 h后，甲狀腺激素生物合成被阻斷的情況下再給藥，以免被作為甲狀腺激素的原料，致大量甲狀腺激素的合成。實際上，在治療危象時使用碘劑阻斷甲狀腺激素釋放療效迅速而肯定，遠(yuǎn)比PTU抑制激素的合成作用重要，為爭取時間多數(shù)同時給碘劑和PTU。甲狀腺術(shù)后危象因術(shù)前應(yīng)用碘劑，效果常不滿意。危象緩解后約37 d停用碘劑。5.2.3 降低周圍組織對甲狀腺