2021血栓性抗磷脂綜合征的十個常見問題(全文)

1、2021血栓性抗磷脂綜合征的十個常見問題（全文）抗磷脂綜合征（APS ）是一種以反復血栓事件、復發(fā)性自然流產(chǎn)、血 小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體（APLs ）持續(xù)中度或高度陽性的自身免疫病。1983年，Hughes等首先報道一組特殊類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，以血栓事件、復發(fā)性流產(chǎn)和狼瘡抗凝物（LA）陽性為主要特征，故又稱之為Hughes 綜合征。在既往 30余年里，隨著相關(guān)研究不斷深入拓展，對APS的認識和診治理念已發(fā)生顯著改變。現(xiàn)結(jié)合臨床中的常見問題，探討APS最新進展，旨在提高臨床醫(yī)生的認識與理解，實現(xiàn)早期診斷、早期干預，改善患者預后。1. 當前診治APS應參考哪一個分類標準？1

2、999年國際APS專家共識會首次提出了APS分類標準，即Sapporo標準。2004年在悉尼進行第二次專家共識會，對該標準進行了修訂并于2006年發(fā)表。悉尼修訂標準包括臨床和實驗室兩方面，須同時符 合至少一項臨床指標和一項實驗室指標方能診斷APS （表1 ）。臨床中，APS不僅限于完全符合分類標準的患者，還應包括存在網(wǎng)狀青斑、血小板減少、心臟瓣膜病變等APLs相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者，以及符合臨床標準同時伴持續(xù)低滴度抗磷脂抗體陽性患者，該類患者同樣存在 血栓事件和病理妊娠風險，應該在管理和治療方面等同于APS患者。表1 2006年悉尼修訂的抗磷脂綜合征分類標準臨床標準:L血栓形成:任何器官丿組織發(fā)空

3、的1次誡1次以卜動、靜脈或 小血管血栓形成f淺衣頷脈血栓不鋰診斷指標匚必御仃 客觀證據(jù)（如影像學、組織病理學等）.組織構(gòu)理學如右血 栓形趾必須是II檢部位的II管嚎無血管炎決現(xiàn)2. 病理妊；（1：）1次哎多次無法斛釋時形態(tài)學止常的胎齡鼻 10 Irrj胎兒死亡，必須經(jīng)超聲槍査或?qū)μ褐苯芋w檢表明 胎兒形態(tài)學正常：（2）在妊娠34周以前.因重度了癇或重 度先兆子癰或嚴帝胎庶功能，個所致1衣或多次形態(tài)正 常的新生兒早產(chǎn)；竹）連續(xù)3次或3狀且上無泳解釋的胎 齡丈10周的1然流產(chǎn),X除外親i殖系統(tǒng)解剖異常或 淞盍水乎異常戒因n親戒父親誹色休忌常侔因耒祈致實幢室標淮:1.血漿中隈瘡抗凝物陽性:需依照國際

4、輸瘡抗擬物/磷脂依賴 型抗體學術(shù)委員會制定的血栓和止1血指南進行檢測2 采用標準化的酶聯(lián)免疫吸附法檢測血淸或血漿中抗心磷脂 抗體:【就:S!/lgM !H中高效價陽性抗休（大于40lg（；磷脂 也位或IgM磷脳取位，或效價大健康人效價分布的第 99 H分點3*采用標準化的酶聯(lián)免疫吸附法檢測血淆或血漿中抗 爲棘蛋門1抗庫&G熨盹、1型附性（效價大于健凍人效 加分布的笫如口分點）51;上述檢測均耍求間隔12周以匚至少2次或2次以上陽性, 咖抗磷脂杭休結(jié)果陽性與臨床表現(xiàn)之耐間周*或斤間隔超過 5年*則不能診斷2.何謂是APS的標準外臨床表現(xiàn)”？2004年悉尼修訂APS分類標準會議上專家組即已提出，A

5、PS可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相關(guān)臨床表現(xiàn)，包括網(wǎng)狀青斑、淺表性靜脈炎、血小板減少癥、APLs相關(guān)腎臟病變、心臟瓣膜病變(瓣膜贅生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等)、溶血性貧血、舞蹈癥、認知障礙和橫貫性脊髓炎等，這些均非血管性血栓事件所致，但可能與 APLs的促凝或促炎狀態(tài)相關(guān)，通常稱之為“標準外臨床表現(xiàn)”。其與血栓事 件、病理妊娠風險、疾病預后存在密切關(guān)聯(lián)，具有額外的診斷價值，并可能在診治過程中影響治療決策。APS臨床試驗及國際合作聯(lián)盟(APS ACTION )的一項回顧性 APS患者注冊研究，納入 26所三級 醫(yī)院714例持續(xù)APLs陽性患者，其中52%的患者存在標準外臨床表 現(xiàn)。因此

6、，對 APS患者應詳細詢問病史及體格檢查，評估有無標準外 臨床表現(xiàn)；對出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)的患者需積極篩查APLs，警惕 APS可能。3. APS患者合并血小板減少是否意味著血栓風險降低？血小板減少是 APS患者常見臨床表現(xiàn)之一，不同文獻報道，其發(fā)生率 在20%53% ，通常系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS較原發(fā)性 APS更易發(fā)生血小板減少。 APS患者血小板減少程度往往為輕度或中度，可能的 發(fā)病機制包括 APLs直接結(jié)合血小板使得血小板活化及聚集、血栓性 微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾內(nèi)滯留增加、以肝素為代表的 抗凝藥物相關(guān)不良反應等原因。由于血小板減少可能會增加出血風險，因此臨床醫(yī)生對合并血小板減

7、少的APS患者應用抗栓治療存在一定顧慮，甚至會錯誤地認為“ APS血小板減少可降低患者血栓事件再發(fā)風 險”。事實恰恰相反，有研究顯示，合并血小板減少的APS患者血栓事件再發(fā)風險顯著增高，因此更應積極對待。通常情況下，血栓性APS患者需接受抗凝治療時，血小板輕度減低者（50 X10 9/L ），無須調(diào)整抗凝治療強度；血小板計數(shù)（2050 ） X10 9/L者，抗凝治療強度需要調(diào)整為半量；血小板計數(shù)10分為血栓再發(fā)高危人群。由于部分 醫(yī)院尚無法檢測抗PS/PT抗體，不包含該抗體評分的修訂GAPSS（aGAPSS ）亦能較好地反映 APS患者血栓再發(fā)風險。GAPSS有待在 大規(guī)模前瞻性臨床隊列研究中

8、進一步驗證。7. 血栓性APS患者復查APLs轉(zhuǎn)陰后能否停用抗凝藥物?當前APS診療指南均建議，APS患者應長期接受以口服維生素K拮抗劑為主的抗凝治療。但由于患者需要反復多次檢測國際標準化比值 用以評估抗凝強度，給患者帶來諸多不便；且口服抗凝藥物期間患者 出血風險增加，尤其是青年女性，月經(jīng)期子宮出血風險明顯增加，因 此部分患者對長期應用抗凝藥物治療存在顧慮。臨床中的確存在少部 分患者在隨訪過程中出現(xiàn)APLs持續(xù)轉(zhuǎn)陰狀態(tài)，但能否停止抗凝治療仍存爭議。多項小樣本APS隊列研究均證實，對平均抗凝時間超過2年，至少連續(xù) 2次APLs均陰性的 APS患者，隨訪 25年間，45.8% 的患者出現(xiàn)血栓事件再

9、發(fā)，包括深靜脈血栓、肺栓塞和卒中等。因此 對APS患者停用抗凝藥物應慎之又慎，僅有當患者持續(xù) 2年以上APLs陰性，血栓事件未曾復發(fā)，同時無吸煙、高脂血癥、高血壓等其他血 栓危險因素，且在應用抗凝治療的風險超過獲益情況下酌情考慮停用 抗凝藥物。8. 血栓性APS患者抗凝藥物選擇中，新型口服抗凝藥是否優(yōu)于華法林？新型口服抗凝藥包括直接凝血酶抑制劑（達比加群）和Xa因子抑制劑（阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班），與華法林比，具有起效快、 半衰期短、藥物間相互作用少、無須監(jiān)測藥物抗凝強度等優(yōu)點。且在 多項大規(guī)模臨床研究中證實，骨科術(shù)后靜脈血栓栓塞（VTE ）預防、VTE （包括肺栓塞）、高危非瓣膜病心房

10、顫動、急性冠狀動脈事件中有較好的療效與安全性。然而在APS患者中，兩項國際多中心前瞻性隨機對照研究評估利伐沙班和華法林用于血栓性APS的二級預防療效均已證實，與口服華法林比，應用新型口服抗凝藥患者血栓再發(fā)風 險明顯升高，特別是卒中的發(fā)生。因此，在2019年歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR ）的APS診療指南中不推薦高風險APS患者接受新型口服抗凝藥治療。9. 患者口服華法林抗凝過程中，血栓復發(fā)了應如何處理？部分患者在口服華法林抗凝治療過程中仍出現(xiàn)血栓事件再發(fā)，需警惕為難治性APS。但在診斷難治性 APS前，需詳細詢問患者用藥史；評估患者口服華法林的醫(yī)從性；詢問患者是否自行停藥；在治療過程中有無密切監(jiān)

11、測國際標準化比值（INR），且INR 是否始終保持在 2.03.0 ;是否存在其他尚未控制的易栓因素，如吸煙、肥胖、高同型 半胱氨酸血癥、口服避孕藥、雌激素替代等；同時還需警惕靜脈炎后 綜合征。如果確無上述因素，方可考慮為難治性APS，并酌情調(diào)整抗凝策略，如提高強度抗凝（INR 2.53.5 或4.0 ）、抗凝聯(lián)合抗血小板 治療、更換抗凝方式（如低分子肝素、普通肝素）、加用糖皮質(zhì)激素 及免疫抑制劑等。10. 災難性APS真的那么“災難“么?1992年Asherson 等首次報道，少數(shù) APS患者可在1周內(nèi)出現(xiàn)進行 性多個（3個或者3個以上）器官的血栓形成，累及腦、腎、肝或心 臟等重要臟器造成器官功能衰竭和死亡，并有病理證實小血管內(nèi)血栓 形成，稱