細(xì)胞周期及其調(diào)節(jié)-Read

1、第六章 細(xì)胞周期及其調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖 (cell proliferation) 與細(xì)胞生長(zhǎng)分裂周期第一節(jié) 細(xì)胞周期一、細(xì)胞周期 (cell cycle) ：指親代細(xì)胞分裂結(jié)束到子代細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程，這個(gè)過(guò) 程所需的時(shí)間稱為細(xì)胞周期時(shí)間。細(xì)胞周期由G1、S、G2和M期組成(G1、S和G2期又合稱為分裂間期)。G1(Gap1)期：DNA合成前期(復(fù)制前期),從上次有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的階段；S 期： DNA 復(fù)制期 ;G2 期：合成后期，從 DNA 復(fù)制完成至有絲分裂開(kāi)始 ；M 期：有絲分裂 (Mitosis) 期，包括核分裂和胞質(zhì)分裂M 期結(jié)束后形成兩個(gè)新的子細(xì)胞。注：不同細(xì)胞的細(xì)胞

2、周期時(shí)間不同，一般S+G2+M期較恒定，而G1期變化較大，因而它決定了細(xì)胞周期時(shí)間的長(zhǎng)短；G1期細(xì)胞有三種可能的趨向：1)進(jìn)入S期(即進(jìn)入細(xì)胞周期).2)處于靜止期即Co期(在 一定條件下可重新進(jìn)入增殖周期 )， 3)分化、衰老、凋亡。二、細(xì)胞周期中各時(shí)相的主要生化事件細(xì)胞周期中每期都有其特殊功能，其中 S 期的 DNA 復(fù)制和 M 期細(xì)胞核的有絲分裂是 細(xì)胞周期中 2 個(gè)最關(guān)鍵的過(guò)程：1、G1期：為DNA復(fù)制作準(zhǔn)備，G1早期合成各種 RNA、結(jié)構(gòu)蛋白和酶等，細(xì)胞通過(guò)一 個(gè)限制點(diǎn) (restriction point ， R 點(diǎn))后在 G1 后期合成 DNA 復(fù)制有關(guān)的蛋白和酶。在開(kāi)始合成 D

3、NA 之前有一個(gè)關(guān)卡 (checkpoint) ，檢查染色體 DNA 是否有損傷， 如有那么 先要進(jìn)行修復(fù)。2、 S期：DNA(包栝端粒)的復(fù)制及組蛋白合成、核小體裝配.S期后每一染色體復(fù)制成 2 個(gè)染色單體StG2期關(guān)卡：檢查 DNA復(fù)制是否完成3、G2 期：為有絲分裂作準(zhǔn)備.有 RNA 和非組蛋白合成。4、M期：染色體濃縮一仿錘體形成t染色體別離并移向細(xì)胞兩端t染色體解聚，形成兩 個(gè)新核t胞質(zhì)分裂。第二節(jié) 周期素依賴性蛋白激晦與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)周期素依賴性蛋白激酶 (cyclin-dependent kinases ， CDKs) 通過(guò)使特異底物磷酸化調(diào)節(jié)細(xì) 胞周期進(jìn)行，其活性依賴與周期素 (

4、cyclin) 結(jié)合形成復(fù)合物。一、周期素 -周期素依賴性蛋白激酶周期素家族和周期素依賴蛋白激酶(CDK)家族.細(xì)胞周期的不同時(shí)相表達(dá)不同cyc-CDK，這些cyc-CDK復(fù)合物在各不同的細(xì)胞周期過(guò)渡點(diǎn)起作用.1 、 G1 期 cyc-CDKG1期表達(dá)的周期素為周期素C、D D1、D2、D3和E。D族周期素主要與 CDK4以及CDK2、CDK5、CDK6結(jié)合成活性的蛋白激酶復(fù)合物， 對(duì)細(xì)胞通過(guò)R點(diǎn)GOf G1過(guò)渡有重要作用。E 族周期素與 CDK2 形成復(fù)合物。cycE-CDK2復(fù)合物調(diào)控 G1f S過(guò)渡。2、 S 期和 M 朔 cyc-CDKscycA-CDK2 ：驅(qū)動(dòng)細(xì)胞通過(guò) S 期cdc

5、2cycB-cdc2 :驅(qū)動(dòng) G2f M 期過(guò)渡cdc2 或 p34 即 CDKI.二、周期素依賴性蛋白激酶抑制物cyclin-dependent kinase inhibitor , CKIsCKIs 通過(guò)與 CDKs 結(jié)合而抑制激酶活性，在細(xì)胞周期中起負(fù)調(diào)控作用.CKIs 一般按其分子量命名. :CKls 的分類:1、Kip /Cip家族：包括三種結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白 P21、P27、P57、特點(diǎn)是能結(jié)合并抑制大多數(shù) cyc-CDK 復(fù)合物；P21其它名稱 WAFI / CIPl等:可被P53誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，P21抑制cycDl-CDK4和cycE-CDK2 , 參與 由于 DNA 損傷誘導(dǎo)的 P53

6、介導(dǎo)的細(xì)胞周期停止。P27參與血清去除、接觸抑制和 TGF- 3等導(dǎo)致的細(xì)胞周期停止。2、 INK4 蛋白家族，包括四種相關(guān)蛋P16、 P15、 P18、 P19.特點(diǎn)： INK4 是 cycD-CDK4 和 cycD-CDK6 的專一性抑制劑，并與 CDK 單體結(jié)合。P15可能參與TGF- 3誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停止于 G1期， 三、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子與腫瘤1 、 cyclin 和 CDKs 可能為原癌基因，其突變或過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。2、 CKI 可能是廣譜的腫瘤抑制基因，其失活導(dǎo)致 CDK 活性失調(diào)。 p16MTSl 在腫瘤中突變特點(diǎn)及其作用。第三節(jié) 細(xì)胞周期的其它調(diào)節(jié)機(jī)制生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)抑制

7、因子、原癌基因如，myc和抑癌基因產(chǎn)物、蛋白質(zhì)可逆磷酸化、蛋白水解等對(duì)細(xì)胞周期也有重要調(diào)節(jié)作用。、pRB ,抑癌蛋白，分子量 1O6KD ，其活性與磷峻化狀態(tài)有關(guān)：GO 及 G1 早期： pRB 非磷酸化，與轉(zhuǎn)錄因子 E2F-1 結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄 GF等f(wàn) cycD-CDK4及cycE-CDK2激活f pRb磷酸化失活f釋放E2Ff DNA合成基 因表達(dá)。二、p53抑癌蛋白 轉(zhuǎn)錄因子 ， 在細(xì)胞周期中的作用：參與細(xì)胞周期關(guān)卡 -DNA 損傷檢查的關(guān)鍵蛋白 通過(guò)誘導(dǎo) P21 轉(zhuǎn) 錄使細(xì)胞周期停止于 G1 期。三、細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞周期的作用.1. 生長(zhǎng)因子在細(xì)胞通鄖點(diǎn)中的作用GFf GFFf Ras-MAPK>fos/jun 等基因表達(dá)f cycD-CDK4 等表達(dá)f pRB 磷酸化f E2F釋 放f進(jìn)入細(xì)胞增殖周期。2、生長(zhǎng)抑制因子與細(xì)胞周期停止TGF- 3使細(xì)胞周期停止于 G1期。四、泛有素(Ubiq