良性前列腺增生癥與心血管疾病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

1、良性前列腺增生癥與心血管疾病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性     【關(guān)鍵詞】 良性前列腺增生癥;心血管疾病;發(fā)病機(jī)制;老年男性1 bph與心血管疾病的共同發(fā)病機(jī)制1.1 性激素平衡失調(diào)有關(guān)研究結(jié)果顯示，中老年男性血總睪酮水平較對(duì)照組青年男性血總睪酮水平降低近30%。前列腺是雄激素依賴組織,但bph 大多發(fā)生在睪丸功能下降、內(nèi)源性雄激素水平相對(duì)較低的老年人,而不發(fā)生在雄激素水平相對(duì)較高的年輕人。隨著年齡的增長(zhǎng),體內(nèi)雄激素水平降低,而雌激素在體內(nèi)維持一定水平不變,使雌/雄激素比例增大,平衡遭到破壞,雄激素對(duì)雌激素的抑制作用減弱,前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖增加。在丙酸睪

2、丸酮誘發(fā)前列腺增生模型中，作為陽(yáng)性對(duì)照藥的雌二醇，并未抑制前列腺增生，反而有促進(jìn)其增生的跡象，雌激素發(fā)揮作用需以雄激素存在為前提，雌激素并非總是呈現(xiàn)對(duì)抗雄激素促進(jìn)前列腺增生的作用，而是在一定范圍內(nèi)協(xié)同雄激素促進(jìn)前列腺增生2。近年研究顯示，男性冠心病患者的血漿雄激素水平較正常人明顯降低，認(rèn)為男性生理水平的雄激素不僅沒(méi)有致冠心病的作用，相反雄激素可對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成起抑制作用3。fogari等4研究發(fā)現(xiàn)高血壓男性睪酮水平下降12%，睪酮與血壓呈負(fù)相關(guān)，多元回歸分析后，高血壓組睪酮和收縮壓呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為男性原發(fā)性高血壓與受損的睪酮水平相關(guān)。有研究通過(guò)對(duì)男性心衰患者血清t水平的測(cè)定，證實(shí)各種病因

3、(冠心病、高血壓、瓣膜病、心肌病等)導(dǎo)致的男性慢性心衰患者血清t水平較健康對(duì)照組明顯降低，心功能、級(jí)心衰患者血清t水平依次降低，且t水平與患者心臟收縮功能參數(shù)lvef、fs呈顯著正相關(guān)，與心臟舒張功能參數(shù)e/a比值負(fù)相關(guān)，即心功能越差的患者t水平越低，從而證實(shí)，雄激素水平與男性慢性心衰患者心衰程度顯著負(fù)相關(guān)5。綜上所述,老年男性可能由于體內(nèi)雌、雄激素比例失衡， 雌/雄激素比例增大,導(dǎo)致前列腺增生及心血管疾病。1.2 生長(zhǎng)因子改變?cè)谇傲邢俳M織中檢測(cè)到的生長(zhǎng)因子有十幾種。生長(zhǎng)因子中有正性調(diào)控因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)、表皮生長(zhǎng)因子(egf)、表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

4、(bfgf)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf)、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(kgf)等這些因子在增生腺體內(nèi)表達(dá)是增高的。也有負(fù)性調(diào)控因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(tgf)，它在增生腺體中的表達(dá)是較低的。前列腺體內(nèi)正性因子大量增多，抑制因子減少，從而導(dǎo)致bph6。igf1的異常增高又和eh密切相關(guān)，通過(guò)對(duì)高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，血igf1增高是eh的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在高血壓動(dòng)物模型中，局部組織igf1表達(dá)增加是形成左室肥厚(lvh)、心臟順應(yīng)性降低的重要原因之一。有報(bào)道在心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和bph中均有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)表達(dá)增加，提示vegf可能參與動(dòng)脈粥樣硬化和bph的發(fā)生和發(fā)展。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)bfgf與動(dòng)脈

5、粥樣硬化和冠心病也有密切關(guān)系。研究報(bào)道冠心病患者的血清bfgf濃度較正常人升高，提示bfgf可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)系。bph中負(fù)性調(diào)控因子tgf，具有三種心血管保護(hù)作用:誘使參與血管損傷的中性粒細(xì)胞凋亡;減少炎癥細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附;通過(guò)抑制在斑塊不穩(wěn)定處的人類(lèi)金屬酶和對(duì)它的不穩(wěn)定性的反應(yīng)，利于血管保護(hù)7。因此，在bph中的部分正性生長(zhǎng)因子可導(dǎo)致心血管疾病，而其負(fù)性生長(zhǎng)因子具有心血管保護(hù)作用。1.3 自主神經(jīng)功能紊亂前列腺的生長(zhǎng)與功能受多種神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括膽堿能神經(jīng)與去甲腎上腺素能神經(jīng)。近年來(lái)對(duì)調(diào)節(jié)前列腺功能的自主神經(jīng)系統(tǒng)的研究顯示前列腺疾病發(fā)生、發(fā)展與神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)關(guān)系密切。luts不僅

6、與前列腺組織1受體有關(guān)，還與多種前列腺外組織，如膀胱、尿道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)1受體有密切關(guān)系8。在bph時(shí)，分布于前列腺的1腎上腺素受體密度增加，并且主要集中于基質(zhì)。膽堿能神經(jīng)在膀胱、前列腺、尿道等組織都有著廣泛的分布，乙酰膽堿及其他一些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放影響著膀胱的收縮、尿道的松弛、前列腺的分泌等功能，在流出道梗阻、神經(jīng)源膀胱、等各種病理狀態(tài)下都伴隨著膽堿能神經(jīng)的失調(diào)。因此膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與信號(hào)系統(tǒng)的傳遞都很可能與泌尿生殖系疾病的發(fā)生有重要的關(guān)系，可以成為這些疾病藥物治療的新靶標(biāo)?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床研究和大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查均發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，尤其是迷走神經(jīng)功能低下，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后

7、密切相關(guān)9。大約3/4的缺血性心臟病是由自主神經(jīng)功能紊亂引起的，其典型表現(xiàn)是迷走神經(jīng)張力的急劇降低伴隨著交感活性增強(qiáng)，而且心肌缺血發(fā)生前特征性的急性迷走神經(jīng)張力降低完全獨(dú)立于冠脈病變;更重要的是迷走功能低下先于心血管疾病危險(xiǎn)因素的發(fā)生，長(zhǎng)期的不平衡最終導(dǎo)致能量耗竭、代謝紊亂，嚴(yán)重增加其發(fā)病率和死亡率10。最近研究表明，電刺激大鼠迷走神經(jīng)能夠改善心梗后心室肌收縮功能，抑制衰竭心臟自由基生成，減輕氧化損傷11。交感神經(jīng)系統(tǒng)(sns)功能變化與心血管病間的關(guān)系一直受到關(guān)注。心臟交感神經(jīng)大體分布于竇房結(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌和冠狀動(dòng)脈12。隨老齡過(guò)程sns功能減退對(duì)老齡心功能、心血管疾病的發(fā)生，包括瓣膜功能

8、異常及有關(guān)病理生理機(jī)制有特殊意義13。esler等14觀察到健康人隨年齡增加中樞交感神經(jīng)，腦皮質(zhì)下區(qū)域去甲腎上腺素(na)轉(zhuǎn)化增加，進(jìn)入心臟的ne增加，說(shuō)明健康人延髓上皮質(zhì)下區(qū)na神經(jīng)元投射隨年齡增加可致交感神經(jīng)激活，這種變化可能是心力衰竭、高血壓sns激活的原因。高血壓伴有交感神經(jīng)的高反應(yīng)性，其機(jī)制包括中樞和外周交感張力增加，交感神經(jīng)釋放和溢出的na增多以及神經(jīng)末梢對(duì)，na重?cái)z取減少，使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，對(duì)高血壓的高交感活性有一定作用15。因此，迷走神經(jīng)功能低下以及交感神經(jīng)亢進(jìn)可能是老年患者發(fā)生bph及心血管疾病的共同病因。2 心血管疾病加重bph的發(fā)展2.1 bph與高血壓bph和高

9、血壓都是中老年男性的常見(jiàn)疾病。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,60 歲以上人群中約有25%同時(shí)患有bph 和高血壓。荷蘭與德國(guó)學(xué)者近期聯(lián)合對(duì)9 857例bph患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析研究，在對(duì)bph癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行單變量分析時(shí)發(fā)現(xiàn)bph患者體查時(shí)測(cè)血壓偏高(舒張壓>90 mmhg)或以往已確診的高血壓患者ipss 明顯高于正常血壓組;而最大尿流率(qmax)明顯低于正常血壓組。并且bph癥狀的嚴(yán)重程度隨著服用降壓藥數(shù)目的增加而加重16。說(shuō)明高舒張壓狀態(tài)可同時(shí)加重bph患者的主觀癥狀(ipss)和客觀癥狀(qmax)。史新竹等17在沈陽(yáng)農(nóng)村人群中的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者中bph的患病率為47.9%，高于正常

10、人群，提示高血壓是bph 的危險(xiǎn)因素， 高血壓患者的bph的患病率明顯高于對(duì)照組。前列腺組織中血管新生受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，weingartner等18報(bào)道了bph患者尿中促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bfgf)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)水平均較正常人的高，進(jìn)一步表明血管形成與bph的發(fā)病有密切關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)19，bph并發(fā)高血壓組微血管密度 (mvd)明顯高于單純bph組。高血壓程與前列腺容積有明顯相關(guān)性。bph 并發(fā)高血壓組vegf 在前列腺間質(zhì)中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于單純bph組。bph并發(fā)高血壓組前列腺組織的mvd與間質(zhì)中vegf表達(dá)呈顯著正相關(guān)vegf的表達(dá)升

11、高可以誘導(dǎo)血管新生，因此可以促進(jìn)并發(fā)高血壓患者bph 的臨床進(jìn)展。2.2 bph與高脂血癥血漿脂蛋白的主要成分包括膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。膽固醇是體內(nèi)多種甾體激素的來(lái)源，它在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成孕醇酮并進(jìn)一步合成皮質(zhì)激素、孕酮、雄激素和雌激素，雄激素和雌激素不僅促進(jìn)和維持生殖細(xì)胞成熟、性器官及性征發(fā)育，還對(duì)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝有明顯作用。bph上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)構(gòu)成及含量明顯不同，這可能形成細(xì)胞膜激素環(huán)境及5還原酶活性的差異。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食可造成膽固醇在大鼠前列腺的聚積，降膽固醇藥物能使老年犬前列腺軟化和縮小。bph患者前列腺液中膽固醇含量高于正常對(duì)照組，前列

12、腺疾病的ipss評(píng)分及前列腺體積與血脂水平相關(guān)聯(lián) 。有關(guān)研究顯示bph合并高脂血癥患者的構(gòu)成比例達(dá)到50.22%，提示高脂血癥有可能通過(guò)促進(jìn)bph的發(fā)展導(dǎo)致bph患者前列腺體積的增大，加重bph的下尿路癥狀,也證實(shí)血中高密度脂蛋白的低下和血清psa的升高密切相關(guān)20。因此，血中高密度脂蛋白的測(cè)定有可能反映bph患者的前列腺體積。進(jìn)一步分析研究證實(shí)，bph合并高脂血癥中能夠促進(jìn)bph臨床進(jìn)展的血脂成分主要是血中高密度脂蛋白的低下。2.3 bph與動(dòng)脈粥樣硬化良性前列腺增生癥與冠心病的發(fā)生及心血管死亡有一定相關(guān)性，有報(bào)道經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(turp)和尿道微波熱療術(shù)(tumt)兩種方法前列腺治療后

13、急性心肌梗死的發(fā)生率均明顯增加。血管內(nèi)皮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及并發(fā)癥起重要作用，vegf的表達(dá)也受睪酮水平的正向調(diào)節(jié)。有報(bào)道21在心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和bph中均有vegf表達(dá)增加，提示vegf可能參與動(dòng)脈粥樣硬化和bph的發(fā)生和發(fā)展，二者都與血管內(nèi)皮功能有關(guān)。單抗cd62p表達(dá)于血小板的顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞上的weibelpalade體中，只識(shí)別活化血小板膜蛋白抗原，可準(zhǔn)確判斷血小板活化程度;單抗cd41抗原表達(dá)于血小板和巨核細(xì)胞上，在血小板聚集中起重要作用;單抗cd11b是2整合素家族，介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的重要黏附分子。有關(guān)研究應(yīng)用cd62p和cd41+cd11b評(píng)價(jià)bph患者的心血

14、管疾病危險(xiǎn)程度，發(fā)現(xiàn)前列腺體積>50 ml組cd62p,cd41+cdlb水平高于前列腺體積50 ml組;前列腺體積>50 ml組頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率較高，表明患者心血管危險(xiǎn)因素增加22。2.4 bph與心力衰竭心力衰竭是指在有一定量靜脈回流的情況下，由于心臟收縮功能和(或)舒張功能障礙，使心排出量絕對(duì)或相對(duì)不足，從而不能滿足機(jī)體代謝的需要所致的循環(huán)障礙為主的一組臨床綜合征。慢性心功能不全時(shí)心輸出量減少，局部器官供血不足，借助外周血管收縮以維持一定的動(dòng)脈壓。心功能不全失代償期，外周血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致血管舒張功能下降，外周組織灌注減少，引起組織缺血缺氧。 在對(duì)前列腺的病理機(jī)制研究

15、中，人們已經(jīng)注意到缺血缺氧與前列腺增生的關(guān)系。berge等23報(bào)道缺氧環(huán)境中培養(yǎng)的前列腺間質(zhì)細(xì)胞，其缺氧誘導(dǎo)因子1 (hif1)的表達(dá)水平升高，同時(shí)fgf2,tgf和pgf7的表達(dá)水平也有所升高，并認(rèn)為缺氧可能是bph的一個(gè)重要因素。細(xì)胞凋亡過(guò)程是受基因調(diào)控，主要由半胱氨酸天門(mén)冬氨酸蛋白酶(caspase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程調(diào)控，而caspase3作為這個(gè)級(jí)聯(lián)共同的下游關(guān)鍵因子，執(zhí)行死亡程序。bcl2是哺乳動(dòng)物的強(qiáng)力抗凋亡基因。bfgf具有刺激有絲分裂、形態(tài)形成和血管生長(zhǎng)的活性。前列腺組織的相對(duì)缺血缺氧狀態(tài)，觀察到前列腺組織中凋亡蛋白caspase3的表達(dá)比正常前列腺組織減少24。 在相對(duì)缺血缺氧狀態(tài)下前列腺增生組織ca