異基因造血干細(xì)胞移植患者發(fā)生口腔黏膜炎危險(xiǎn)因素

1、異基因造血干細(xì)胞移植患者發(fā)生口腔黏膜炎危險(xiǎn)因素                        作者：童秀珍， 鄒外一， 許多榮， 李娟， 羅紹凱， 彭愛(ài)華， 張國(guó)材， 鄭冬    【摘要】  【目的】 探討進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT)患者口腔黏膜炎 (OM)的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素?！痉椒ā?回顧分析19

2、96 年5月至2007 年3月在我院治療的75 例惡性血液病患者allo-HSCT 的臨床資料，分析相關(guān)因素與口腔黏膜炎發(fā)生的關(guān)系?！窘Y(jié)果】 49例(65.0%)患者發(fā)生口腔黏膜炎，其中13 例(26.5%)發(fā)生度，14例(28.6%)發(fā)生度，中位發(fā)生時(shí)間移植后第5(38)天。單因素分析顯示，患者年齡、疾病種類(lèi)、移植方式與口腔黏膜炎的發(fā)生無(wú)相關(guān)性( P >0. 05)，TBI/CY(全身照射+環(huán)磷酰胺)預(yù)處理的患者口腔黏膜炎發(fā)生率高于BU/CY(白消安+環(huán)磷酰胺)方案(78.3% vs 59.6%，P 0.05)，口服劑型白消安口腔黏膜炎發(fā)生率高于靜脈劑型(91.2% vs 11.1%，

3、P 0.001)，無(wú)四氫葉酸鈣(CF)解救甲氨蝶呤(MTX)口腔黏膜炎明顯高于CF解救(87.0% vs 9.5%， P 0.001)。多因素回歸分析結(jié)果表明，只有含TBI預(yù)處理方案(OR =3.6, P 0.05)、口服劑型白消安 (OR =2.9, P 0.01)、無(wú)CF解救MTX(OR =17.1, P 0.001)是all-HSCT患者口腔黏膜炎發(fā)生的獨(dú)立影響因素?！窘Y(jié)論】 使用靜脈劑型BU聯(lián)合CY預(yù)處理方案、CF解救MTX的患者allo-HSCT后口腔黏膜炎發(fā)生率明顯減少。 【關(guān)鍵詞】  造血干細(xì)胞移植，異基因； 口腔黏膜炎； 危險(xiǎn)因素    

4、 Abstract: 【Objective】 To investigate the incidence and risk factors of oral mucositis in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). 【Methods】 The clinical data of 75 patients with haematological malignancies undergoing allo-HSCT from May 1996 to March 2007 wa

5、s analyzed, factors possibly correlated with the development of oral mucositis were assessed. 【Results】 Of the 75 patients,49 (65 %) developed oral mucositis , including 13 cases (26.5%) of grade and 14 (28.6%) of grade oral mucositis. The mean time of onset was 5 days (range 3-8 days) after allo-HS

6、CT. Univariate analysis showed that age, diagnosis of disease, stem cell source were not closely associated with the occurrence of oral mucositis (P >0.05). The occurrence rate of oral mucositis was significantly higher in TBI/CY group than in BU/CY group (78.3% vs 59.6%，P 0.05). The incidence of

7、 oral mucositis was significantly higher in the oral Bu group compared with intravenous Bu group (91.2% vs 11.1%, P 0.001). The incidence of oral mucositis was significantly higher in lack of folinic acid rescue following MTX administration compared with folinic acid rescue (87.0% vs 9.5%, P 0.001).

8、 In multiple regression analysis only TBI/CY conditioning regimen (RR =3.6, P 0.05), oral busulfan (RR =2.9, P 0.01) and lack of folinic acid rescue following MTX administration (RR =17.1, P 0.001) were independent risk factors. 【Conclusion】 Oral mucositis incidence and severity of patients who were

9、 scheduled to receive conditioning regimens containing injection busulfan/CY before all-HSCT, had folinic acid rescue following MTX administration were significantly reduced.     Key words：stem cell transplantation, allogeneic; oral mucositis; risk factor     口腔黏膜炎(oral

10、 mucositis, OM)是指口腔的炎癥性和潰瘍性的反應(yīng)，是造血干細(xì)胞移植常見(jiàn)的、具有潛在危險(xiǎn)性的并發(fā)癥,是導(dǎo)致全身感染的主要誘因之一1 , 其治療方法包括激光療法、冷凍療法、抗氧化劑、抗微生物肽、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子等2，但均無(wú)明確的療效，因此有必要探討導(dǎo)致口腔黏膜炎發(fā)生的相關(guān)因素，而該方面的報(bào)道國(guó)內(nèi)較少見(jiàn)。我們對(duì)75例惡性血液病患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析,探討口腔黏膜炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。     1 

11、 材料與方法     1.1   臨床資料     75 例均為1996 年5 月至2007 年3月住院接受allo-HSCT的患者, 男47例，女28例,中位年齡35 (1248)歲。其中急性髓細(xì)胞白血病29例，急性淋巴細(xì)胞白血病15例，慢性粒細(xì)胞白血病26 例,非霍奇金淋巴瘤侵犯骨髓3 例,骨髓增生異常綜合征(MDS-RAEB) 2 例，均經(jīng)血液形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)確診。除慢粒白血病外，患者移植前化療23個(gè)療程者20例，56個(gè)療程者29例。同胞allo-HSCT 73 例，其中HLA 配型完全相合72 例

12、，1個(gè)位點(diǎn)不合1 例，HLA配型相合的非血緣HSCT 2 例。     1.2   方   法     121   移植方式   異基因外周血干細(xì)胞移植(allogeneic peripheral blood stem cell transplantation, allo-PBSCT)57例，異基因骨髓移植(allogeneic bone marrow transplantation, allo-BMT)18例。     12

13、2   預(yù)處理方案   按文獻(xiàn)3方法進(jìn)行。23例接受全身照射(total body irradiation, TBI)/環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CY)的TBI/CY方案，病人于移植前3 d TBI 劑量為710 Gy，劑量率平均0.055 Gy/min，肺劑量為57 Gy，隨后CY 60 mg·kg-1共2 d。52例接受白消安(busulfan, BU)/ CY方案，其中34例患者接受口服BU，劑量為1 mg (kg·d) -1，每6 h 一次，共4 d；18例患者接受靜脈劑型BU(商品名：白舒非，ESP Ph

14、arma Inc生產(chǎn))，劑量為0.8 mg ·(kg·d) -1，靜脈推注2 h，每6 h一次，共4 d，隨后均接受CY 60 mg·(kg.d) -1靜脈滴注共2 d，休息1 d，接受干細(xì)胞回輸。     123   移植物抗宿主病防治   采用環(huán)孢菌素A+短程甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)方案：移植前1 d開(kāi)始應(yīng)用環(huán)孢菌素A 2 mg·(kg·d) -1靜脈點(diǎn)滴，可進(jìn)食后改為口服4 mg·(kg·d) -1，移植后第60天每2周減5%，半

15、年左右停藥。甲氨蝶呤于移植后第1天15 mg/m2， 第3天，第6天，第11天10 mg/m2，20例病人用MTX后24 h 靜脈使用6 mg四氫葉酸鈣(CF)解救，不進(jìn)行解救54例。     1.2.4   口腔黏膜炎的防治   移植前請(qǐng)口腔科會(huì)診,徹底檢查口腔的情況, 清除殘牙,修補(bǔ)齲齒。進(jìn)入層流室后復(fù)方硼砂液500 mL中加入制霉菌素500萬(wàn)U漱口液，晨起、每次餐后30 min 及睡前進(jìn)行口腔含漱護(hù)理,每次35 min ?？谇火つぱ椎奶幚恚杭佑蒙睇}水250 mL加二性霉素B 25 mg 混勻液，2%碳酸氫鈉溶液漱口，

16、漱口液內(nèi)加入利多卡因緩解疼痛，口腔黏膜炎黏膜表面先用濕棉球擦洗干凈,然后予0.5 %碘伏、金因肽(外用重組人表皮因子衍生物)涂搽,1次/4 h。     125   評(píng)估方法   將口腔黏膜炎分別劃分為唇、齒齦、硬腭、軟腭、咽、舌、舌系帶7 個(gè)區(qū)域, 觀(guān)察口腔黏膜炎 發(fā)生部位、大小、程度、飲食情況以及伴隨癥狀和愈合時(shí)間，自處理前開(kāi)始每日評(píng)估記錄1 次,直至潰瘍愈合。     126   口腔黏膜炎程度判定標(biāo)準(zhǔn)   將口腔黏膜炎 半定量地分為0 級(jí) 4 。0

17、 級(jí):口腔黏膜無(wú)異常;級(jí): 口腔黏膜有12個(gè)< 1.0 cm 的潰瘍; 級(jí): 口腔黏膜有1 個(gè) >1.0 cm 的潰瘍和數(shù)個(gè)小潰瘍; 級(jí): 口腔黏膜有2 個(gè)> 1.0cm 潰瘍和數(shù)個(gè)小潰瘍; 級(jí):有2 個(gè)以上 > 1.0 cm 的潰瘍或/ 和融合潰瘍。     1.27   植活證據(jù)的檢測(cè)   分別檢測(cè)外周血象、ABO血型、性染色體及短串重復(fù)序列聚合酶鏈反應(yīng)(STRs-PCR)判斷植入情況。     1.2.8   研究終止時(shí)間  

18、 為預(yù)處理開(kāi)始至移植后患者首次出院時(shí)間。     1.3   統(tǒng)計(jì)學(xué)方法      應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，單因素分析用Fishers Exact檢驗(yàn)，Logistic regression 進(jìn)行多因素逐步回歸分析，各統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均以P< 0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。    2   結(jié)    果     2.1   造血重建     74

19、 例(98.6% )患者獲得造血重建, 粒細(xì)胞植活中位時(shí)間為12 (1027) d，血小板植活中位時(shí)間為16(1173) d。     2.2   口腔黏膜炎的發(fā)生情況      75例患者中，49例(65%)患者發(fā)生口腔黏膜炎，其中度占26.5%，度占28.6%，發(fā)生部位多見(jiàn)頰部、咽壁兩側(cè)及舌系帶，中位發(fā)生時(shí)間為移植后第5(38)天，度患者口腔黏膜炎的愈合時(shí)間明顯長(zhǎng)于度患者（P < 0.05，表1)。     2.3   口腔黏膜炎發(fā)生的單因素分析

20、      患者年齡，疾病種類(lèi)，移植方式均對(duì)口腔黏膜炎的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)，而預(yù)處理TBI/CY方案 口腔黏膜炎發(fā)生率高于BU/CY(78.3% vs 59.6%，P=0.04)，口服劑型白消安的口腔黏膜炎發(fā)生率高于靜脈劑型(91.2% vs 11.1%，P=0.000)，不用CF解救MTX的口腔黏膜炎明顯高于CF解救(87.0% vs 9.5%，P=0.000)，移植前化療56個(gè)療程的口腔黏膜炎高于23個(gè)療程(82.6% vs 10.0%，P=0.001)，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。     2

21、.4   口腔黏膜炎發(fā)生相關(guān)因素的Logistic多元回歸分析      對(duì)口腔黏膜炎發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，TBI/CY預(yù)處理、無(wú)CF解救MTX、口服劑型的白消安OR值分別為3.6、17.13和2.9，移植前化療次數(shù)不能確定為口腔黏膜炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=0.55，P=0.33)。最終確定含TBI預(yù)處理方案、無(wú)FC解救MTX、口服白消安劑型是患者allo-HSCT后口腔黏膜炎發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素(P均< 0.05)。     3   討 &

22、#160; 論     惡性血液病造血干細(xì)胞移植患者口腔黏膜炎發(fā)生率高達(dá)80%，度為53.3 %5，嚴(yán)重口腔黏膜炎的患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間達(dá)7.3 d、感染率為68.3%、早期移植死亡率為22%、需靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間達(dá)14 d均高于無(wú)合并口腔黏膜炎的患者1 ，不但增加患者的痛苦，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、而且影響HSCT的進(jìn)行。本研究口腔黏膜炎發(fā)生率為65%, 其中度占26.5%，度占28.6%，發(fā)生部位多見(jiàn)頰部、咽壁兩側(cè)及舌系帶，中位發(fā)生時(shí)間為移植后第5天，口腔黏膜炎程度越嚴(yán)重, 愈合時(shí)間越長(zhǎng)。     既往有研究對(duì)口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性分析表明，患者

23、的年齡、性別、移植方式、HLA相合程度、MTX3次還是4次，與口腔黏膜炎的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性5，本研究也顯示移植方式與口腔黏膜炎發(fā)生無(wú)關(guān)。     多數(shù)研究顯示造血干細(xì)胞移植患者易發(fā)生口腔黏膜炎最主要的影響因素是預(yù)處理方案，TBI/CY高于BU/CY5-8，大劑量馬法蘭也易引起高口腔黏膜炎發(fā)生7。我們的研究再次證明含TBI的預(yù)處理口腔黏膜炎發(fā)生率為78.3%，而B(niǎo)U/CY為59.6%明顯低于前者。預(yù)處理含有放療嚴(yán)重影響了口腔正常黏膜細(xì)胞的周期，引起腺體分泌減少，導(dǎo)致口腔黏膜干燥,破壞了正常黏膜細(xì)胞的更新。     口腔黏膜炎的發(fā)生也與預(yù)

24、處理方案中白消安的劑型有關(guān)，我們觀(guān)察到靜脈用白消安只有11.1%發(fā)生了口腔黏膜炎，而口服白消安口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)91.2%，靜脈白消安口腔黏膜炎發(fā)生率極低，這可能與其血藥濃度穩(wěn)定避免了過(guò)高濃度引起黏膜損害有關(guān) 9。     在口腔黏膜炎的發(fā)生因素中，除預(yù)處理方案外，MTX也被認(rèn)為是口腔黏膜炎發(fā)生的重要因素，尤其是具有677TT基因表型的患者使用MTX的口腔黏膜炎發(fā)生率更高8，含 MTX的預(yù)防移植物抗宿主?。╣raft versus host disease,GVHD）與不含MTX的嚴(yán)重口腔黏膜炎顯著增加10。文獻(xiàn)報(bào)道用CF 6 mg可防治甲氨蝶呤(MTX) 引

25、起的口腔黏膜損傷，不用解救的口腔黏膜炎為62.5%，經(jīng)CF解救口腔黏膜炎則為36.%，且不會(huì)增加GVHD的發(fā)生5。我們從2005年起20例病人經(jīng)用解救口腔黏膜炎的發(fā)生率明顯下降，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。MTX致口腔黏膜炎的機(jī)制為MTX可直接損傷口腔黏膜上皮細(xì)胞，上皮層萎縮潰瘍抑制了口腔黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)，DNA的復(fù)制和細(xì)胞的增生，導(dǎo)致基底細(xì)胞更新障礙，引起黏膜萎縮、膠原斷裂，形成口腔黏膜的潰瘍。     有報(bào)道口腔黏膜炎也與中性粒細(xì)胞的減少程度及持續(xù)時(shí)間有關(guān)8，也有報(bào)道無(wú)明顯相關(guān)11。早期口腔黏膜炎與單純皰疹病毒I 型感染有關(guān),認(rèn)為機(jī)體內(nèi)潛伏病毒被激活所致。GVHD 可

26、引起多臟器損傷,加上治療GVHD 的強(qiáng)烈免疫抑制劑，易繼發(fā)病毒感染,共同參與口腔黏膜炎的發(fā)病。     綜上，含TBI的預(yù)處理方案、無(wú)CF解救MTX、口服劑型白消安是引發(fā)口腔黏膜炎發(fā)生的高危因素，相對(duì)之下，使用靜脈劑型BU聯(lián)合CY預(yù)處理方案、CF解救MTX的allo-HSCT患者的口腔黏膜炎發(fā)生率明顯減少。 【參考文獻(xiàn)】  VERA-LIONCH M, OSTER G, FORD C M, et al. Oral mucositis and outcomes of allogeneic hematopoietic stem-cell transplant

27、ation in patients with hematologic malig?鄄nancies J.Support Care Cancer,2007,15(5):491-496.KEEFE D M，SCHUBERT M M，ELTING L S, et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis J. Cancer, 2007,109(5):820-831.張國(guó)材，羅紹凱，李 娟, 等. 異基因外周血干細(xì)胞與異基因骨髓移植治療白血病療效的比較 J. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)

28、：醫(yī)學(xué)科學(xué)版, 2003, 24（2）:171-174.WOO S B, SONIS S T, MONOPOLI M M, et al . A longitudinal study of oral ulcerative mucositis in bone marrow transplant recipients J. Cancer, 1993,72(5):1612-1617.GORI E, ARPINATI M, BONIFAZI F, et al. Cryotherapy in the prevention of oral mucositis in patients receiving lo

29、w-dose methotrexate following myeloablative allogeneic stem cell transplantation: a prospective randomized study of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo nurses groupJ. Bone Marrow Transplant, 2007,39(6):347-352.ROBIEN K, SCHUBERT M, BRUEMMER B, et al. Predictors of oral mucositis in patien

30、ts receiving hematopoietic cell transplants for chronic myelogenous leukaemiaJ. J Clin Oncol, 2004, 22(7): 1268-1275.BOLWELL BJ, KALAYCIO M, SOBECKS R, et al. A multivariable analysis of factors influencing mucositis after autologous progenitor cell transpantation Bone marrow transpation J. 2002,30(9):