化藥審評(píng)案例

1、品名/受理號(hào) 討論的主要問(wèn)題及結(jié)論阿德福韋酯軟膠囊（CXHL06XXXXX）    本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷。    本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，0.01N鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無(wú)法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無(wú)法

2、對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。    本品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期放置12個(gè)月，崩解時(shí)間由36min延長(zhǎng)為1628min，由于未進(jìn)行溶出度考察，無(wú)法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。    綜上，建議不批準(zhǔn)。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）    本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05g，檢測(cè)限為0.002g（相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%），無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提

3、供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無(wú)法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。氨曲南及注射用氨曲南     主要問(wèn)題：聚合物檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查。    會(huì)議討論：（1）基于文獻(xiàn)調(diào)研和品種情況分析，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)單環(huán)類(lèi)內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對(duì)氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，未檢索到氨曲南聚合物的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)各國(guó)藥典收載的氨曲南及制劑中也未對(duì)聚合物或二聚體、三聚體等進(jìn)行控制（阿莫西林鈉等明確會(huì)產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進(jìn)行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過(guò)處理，但應(yīng)知會(huì)

4、申請(qǐng)人注意研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應(yīng)采用適當(dāng)方法對(duì)聚合物進(jìn)行控制。（2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個(gè)已知雜質(zhì)即氨曲南開(kāi)環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲南E異構(gòu)體，應(yīng)根據(jù)各品種所用檢查方法對(duì)上述雜質(zhì)的檢出情況來(lái)判斷方法的可行性。具體品種分析如下：1）氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0±0.1）甲醇75：25，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì)1.5%、總雜質(zhì)3.0%，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)

5、5.0%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。2）氨曲南 CYHS07XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0±0.1）甲醇77：23，檢測(cè)波長(zhǎng)261nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整，檢測(cè)波長(zhǎng)增加7nm。限度為單個(gè)雜質(zhì)1.0%、總雜質(zhì)3.0%，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分

6、離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行，同時(shí)建議提供261nm和254nm檢測(cè)波長(zhǎng)下多批樣品的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測(cè)波長(zhǎng)用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。3）氨曲南 CYHS07XXXXX色譜條件：0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1）甲醇75：25，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)4.0%，嚴(yán)于已上市同品種單個(gè)雜質(zhì)2.0%

7、、總雜質(zhì)5.0%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0±0.1）甲醇80：20，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，該色譜條件系參考已上市同品種經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件擬定。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%，也與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證

8、，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：水相（1.7g硫酸氫四丁基銨溶于300ml水中，以0.5M磷酸氫二鈉調(diào)pH至3.0，加水至1000ml）甲醇65：35為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；與JP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%，與已上市同品種限度相同。另對(duì)E異構(gòu)體進(jìn)行了研究，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)，對(duì)照品法，限度1.5%。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但結(jié)合中心以前對(duì)該品種的調(diào)研情況和審評(píng)要點(diǎn)，認(rèn)為該方法也可較好檢查有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)分

9、離度好，分析時(shí)間適宜，各已知雜質(zhì)的響應(yīng)較為接近。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：水相（0.005M辛烷磺酸鈉和0.02M磷酸二氫鉀，并以磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.6）甲醇80：20為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)206nm，與已上市同品種含量測(cè)定的色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%，與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保留時(shí)間偏長(zhǎng)（大于100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出。會(huì)議討論認(rèn)為方法不可行，建議不予批準(zhǔn)。奧利司他（CX

10、HL05XXXXX）    主要問(wèn)題：本品對(duì)熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結(jié)果(加速實(shí)驗(yàn))與其他申報(bào)單位的研究結(jié)果不相符。    討論情況：經(jīng)查證，有研究顯示奧利司他在密閉條件下經(jīng)40/RH75加速試驗(yàn)6個(gè)月，雜質(zhì)沒(méi)有明顯增加；而在敞口放置條件下，經(jīng)40/RH75加速試驗(yàn)雜質(zhì)有明顯增加。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解產(chǎn)物是脫羧反應(yīng)生成的烯烴和進(jìn)一步的水解產(chǎn)物。本品的加速試驗(yàn)系在密閉條件下進(jìn)行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。建議批準(zhǔn)。苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX）    主要問(wèn)題：

11、（1）魔芋膠是否可用于藥品；（2）處方的合理性。    會(huì)議討論：甘氨酸作為凍干支撐劑是比較常用的，普魯蘭和魔芋膠（魔芋粉）也可用于口服制劑中，本品處方基本可行。對(duì)比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測(cè)定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。建議藥學(xué)部分通過(guò)，同時(shí)建議關(guān)注劑型合理性。 丙泊酚（CYHS06XXXXX）    主要問(wèn)題：采用化工粗品重結(jié)晶精制一步工藝。    會(huì)議討論：（1）丙泊酚為2，6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料

12、，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡(jiǎn)單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來(lái)源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過(guò)程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX）    本品有

13、關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，流動(dòng)相為乙腈-水（20:80），與目前單硝酸異山梨酯制劑中硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯檢查所用的流動(dòng)相甲醇水（25：75）不同，同時(shí)未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯。會(huì)議討論認(rèn)為，由于擬批準(zhǔn)的小水針均對(duì)已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、2單硝酸異山梨酯進(jìn)行了研究，且在標(biāo)準(zhǔn)中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進(jìn)行相應(yīng)的研究，建議不予批準(zhǔn)。對(duì)乙酰氨基酚口服溶液(CYHS06XXXXX)    主要問(wèn)題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明雜質(zhì)出峰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（180min）。  

14、;  討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，色譜條件與BP2007版收載的對(duì)乙酰氨基酚原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件基本一致，BP方法檢測(cè)原料藥中的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，柱溫35，檢測(cè)時(shí)間約為主峰保留時(shí)間的12倍（近1個(gè)小時(shí)）；而本品柱溫為室溫，可能導(dǎo)致檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)。申報(bào)資料顯示本品方法學(xué)研究對(duì)BP收載的已知雜質(zhì)（對(duì)氨基酚等）的檢測(cè)限等進(jìn)行了考察，提示方法可以控制制劑的主要降解產(chǎn)物。因此，建議本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以參照BP2007版制劑的方法繼續(xù)完善，以縮短檢測(cè)時(shí)間。會(huì)議建議通過(guò)，方法需繼續(xù)完善。多西他賽注射液（CYHS06XXXXX）    本品有關(guān)物

15、質(zhì)檢查色譜條件與同品種經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的色譜條件不一致；同時(shí)，本品長(zhǎng)期留樣在25進(jìn)行，且試驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，而多數(shù)同品種試驗(yàn)結(jié)果均顯示本品對(duì)熱不穩(wěn)定，長(zhǎng)期留樣在28進(jìn)行。因此需特別關(guān)注方法學(xué)研究結(jié)果是否可以證明方法的可行性。    申報(bào)資料顯示，本品高溫（60）條件下放置10天，含量下降13%，而有關(guān)物質(zhì)由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）條件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有關(guān)物質(zhì)由0.8%增至2.1%（增加1.3%），說(shuō)明現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法可能無(wú)法檢出本品存在的降解產(chǎn)物（尤其是高溫條件下降解產(chǎn)物），現(xiàn)試驗(yàn)

16、資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。法莫替丁膠囊（CYHS07XXXXX）    本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物（約1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無(wú)法溶解，研究資料也無(wú)法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期放置9個(gè)月未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。法莫替丁口

17、腔崩解片 （CXHL06XXXXX）    本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無(wú)顯著差異，溶出行為較普通片并未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。建議不予批準(zhǔn)。  輔酶Q10 （CYHS05XXXXX）    工藝研究資料中只提供了兩種起始原料的來(lái)源和質(zhì)量證明，未提供工藝過(guò)程。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般不要求提供起始原料的工藝過(guò)程。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為該項(xiàng)不屬于嚴(yán)重缺陷。

18、0;   但輔酶Q10（2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。建議不批準(zhǔn)。 輔酶Q10（CYHS07XXXXX）    本品合成工藝研究中發(fā)酵過(guò)程沒(méi)有任何工藝研究和可靠的過(guò)程控制，也沒(méi)有提供可靠的純化研究資料，工藝研究存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，輔酶Q10（2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的雜質(zhì)之一，但質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。經(jīng)會(huì)議討論，建議不批準(zhǔn)。復(fù)方甘草酸苷分散片（CXHL06XXXXX）；復(fù)方甘草甜素分散片（CXHL06XXXXX）&#

19、160;   本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。 葛根素注射液（Y04XXXXX）    主要問(wèn)題：穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜。    會(huì)議討論：鑒于上述問(wèn)題，并考慮到葛根素注射液因臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問(wèn)題突出，建議不予批準(zhǔn)。枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX)    本品設(shè)計(jì)為口腔崩解片，采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中

20、水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法（檢測(cè)波長(zhǎng)274nm），方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱（100，2h）、氧化（10mg主藥0.1%雙氧水5ml，水浴15min）破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒(méi)有變化，制劑破壞試驗(yàn)得到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的分離情況?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。 琥珀酸亞鐵（CYHS06XXXXX）    主要問(wèn)題：結(jié)構(gòu)確證資料

21、是否充分。    討論情況：琥珀酸亞鐵在常用溶劑中基本不溶解，申報(bào)單位曾嘗試核磁氫譜和碳譜測(cè)定，但鐵為順磁性物質(zhì)，無(wú)法檢測(cè)兩項(xiàng)。本品已經(jīng)參照BP1993報(bào)道的方法得到游離琥珀酸，其熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，紅外光譜與已上市原料一致；同時(shí)對(duì)二價(jià)鐵與三價(jià)鐵的含量進(jìn)行了測(cè)定。而且，本品合成的反應(yīng)機(jī)理簡(jiǎn)單，不會(huì)引起結(jié)構(gòu)變化。會(huì)議討論，建議批準(zhǔn)。甲磺酸二氫麥角堿注射液（CYHS05XXXXX）     主要問(wèn)題：1、處方無(wú)篩選過(guò)程。2、制備工藝研究不充分。    會(huì)議討論：本品處方簡(jiǎn)單，并和同時(shí)審評(píng)的其他申報(bào)單位處方基本

22、相同（例如CYHS05XXXXX），均用水作為溶劑，僅使用的pH值調(diào)節(jié)劑不同，同時(shí)工藝中均充氮保護(hù)，故上述問(wèn)題不影響對(duì)本品的評(píng)價(jià)，建議本品藥學(xué)部分通過(guò)。甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（CYHS06XXXXX）    本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌生產(chǎn)工藝的GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品處方工藝研究不充

23、分，現(xiàn)有工藝資料無(wú)法說(shuō)明采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求，建議不予批準(zhǔn)。甲磺酸妥舒沙星分散片（CXHS07XXXXX）    主要問(wèn)題：1）提供的色譜圖目錄標(biāo)示完整，但沒(méi)有濃度計(jì)算的結(jié)果，無(wú)法與報(bào)告中的藥時(shí)濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；2）對(duì)照藥為普通片，測(cè)試藥為分散片，兩者劑型上的差異在報(bào)告中沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)，報(bào)告未對(duì)Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；3）方差分析結(jié)果表明試驗(yàn)周期有極顯著差異。    會(huì)議討論：1）目前尚未要求所有的原始圖譜中提供血藥濃度計(jì)算結(jié)果；2）對(duì)普通片和分散片的比較，等效的結(jié)果

24、是可以接受的，但Tmax的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果需要申報(bào)單位補(bǔ)充，可選擇非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式；3）方差分析結(jié)果提示了差異來(lái)源于周期間，但不代表等效性的結(jié)果。基于過(guò)渡期品種生物等效性審評(píng)中同類(lèi)問(wèn)題的處理原則，建議本品生物等效性部分通過(guò)。 甲硝唑氯己定洗劑（CYHS06XXXXX）    本品實(shí)際為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無(wú)菌檢查法進(jìn)行檢查。根據(jù)藥典對(duì)此類(lèi)制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。建議不批準(zhǔn)。 甲硝唑注射液（CYHS05XXXXX） 

25、0;  主要問(wèn)題：穩(wěn)定性研究中未對(duì)本品主要降解產(chǎn)物2-甲基-5硝基咪唑進(jìn)行考察。    討論情況：本品穩(wěn)定性研究中考察了有關(guān)物質(zhì)，且有關(guān)物質(zhì)檢查方法與2-甲基-5硝基咪唑檢查方法相同，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜，可知該已知雜質(zhì)無(wú)檢出，同時(shí)省所檢驗(yàn)報(bào)告也顯示生產(chǎn)一年的樣品經(jīng)省所檢驗(yàn)也未檢出2-甲基-5硝基咪唑，總體上分析本品申報(bào)資料基本符合國(guó)食藥監(jiān)注2008271號(hào)文所附化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，建議藥學(xué)部分通過(guò)?？鄥A氯化鈉注射液（CYHS05XXXXX）    苦參堿原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD0047)2

26、002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動(dòng)相為乙睛磷酸水溶液（pH2.0）無(wú)水乙醇（80：10：8），檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，進(jìn)樣0.5mg/ml（20ul），雜質(zhì)總量2.0%。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)和流動(dòng)相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗(yàn)顯示主峰面積下降約90，而未見(jiàn)明顯降解產(chǎn)物峰。現(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。 拉米夫定（CYHS07XXXXX）    主要問(wèn)題：1、重要起始原料未提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供貨證明文件；2、中間體的控制過(guò)低。    討論情況：拉米夫定系

27、療效肯定、臨床急需的抗病毒品種，經(jīng)查國(guó)家局網(wǎng)站，目前除進(jìn)口品種外，僅有一家原料獲得批準(zhǔn)，遠(yuǎn)不能滿足制劑需求；考慮到本品有較完善的終點(diǎn)控制，從臨床需求的角度出發(fā)，建議批準(zhǔn)，但建議非書(shū)面補(bǔ)充起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，以保證工藝可控。賴(lài)氨肌醇維B12口服溶液(CYHS07XXXXX）    本品質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對(duì)主要成分肌醇的含量進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查研究。會(huì)議討論認(rèn)為：作為復(fù)方制劑，本品在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究，難以控制藥品質(zhì)量；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無(wú)法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。建議不予

28、批準(zhǔn)。 羅紅霉素片（CYHS06XXXXX）    本品生物等效性試驗(yàn)提供的圖譜與臨床研究報(bào)告時(shí)間不一致，報(bào)告時(shí)間為2006年4月試驗(yàn)結(jié)束，提供的圖譜顯示樣品測(cè)定時(shí)間為2006年7月。會(huì)議討論認(rèn)為，生物等效性研究目前對(duì)于試驗(yàn)的起止日期尚無(wú)明確的定義，可能會(huì)出現(xiàn)多種解釋?zhuān)b于本品生物等效性研究中無(wú)科學(xué)性方面的問(wèn)題，僅憑此點(diǎn)尚難以對(duì)本試驗(yàn)予以否定，因此建議本品生物等效性部分通過(guò)。尼美舒利顆粒（CYHS06XXXXX）    主要問(wèn)題：本品處方篩選過(guò)于簡(jiǎn)單，僅考察了SDS用量對(duì)溶出度的影響，未考察處方對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)

29、的影響。    討論情況：本品處方中主藥為水難溶性藥物，加入SDS增加藥物的溶出是合理的；使用碳酸鈉調(diào)節(jié)顆粒劑的pH與上市制劑一致也是可行的。同時(shí)，采用EP標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)本品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)結(jié)果顯示本品穩(wěn)定。因此，盡管處方篩選不夠全面，但后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果提示本品質(zhì)量穩(wěn)定。建議批準(zhǔn)。尼扎替丁分散片（CXHL06XXXXX）    尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，本品設(shè)計(jì)為分散片的依據(jù)不是很充分。且目前申報(bào)資料也未見(jiàn)體外溶出試驗(yàn)結(jié)果證明本品設(shè)計(jì)為分散片后溶出顯著加快。此外，本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究資料無(wú)法證明其可行

30、性。本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保留時(shí)間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒(méi)有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無(wú)法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性。建議不批準(zhǔn)。泮托拉唑鈉腸溶膠囊（CYHS06XXXXX）    主要問(wèn)題：1.試驗(yàn)制劑的腸溶特征較參比制劑有差異，血藥濃度個(gè)體差異較大。2.未對(duì)Tmax作非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，審評(píng)時(shí)計(jì)算Tmax非參數(shù)檢驗(yàn)P=0.00274，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。    會(huì)議討論：鑒于生

31、物等效性研究Tmax與取血點(diǎn)的設(shè)置密切相關(guān)，且以實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算時(shí)差異較大，雖然是等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，但并未作為審評(píng)中的否定項(xiàng)，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機(jī)制上存在差異，因此可能會(huì)造成Tmax的差異。因此，建議批準(zhǔn)。同時(shí)，建議以非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式要求完善以下內(nèi)容：補(bǔ)充Tmax的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并解釋差異產(chǎn)生的原因以及對(duì)臨床療效及安全性的影響。氫溴酸高烏甲素注射液（CYHS06XXXXX）    補(bǔ)充質(zhì)量研究資料中，對(duì)自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下：自制樣品的單個(gè)雜質(zhì)：2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.4-7.5%；本品原料單個(gè)雜質(zhì)：2

32、.8%，總雜質(zhì)：6.9%；上市樣品1的單個(gè)雜質(zhì)：3.7-3.9%，總雜質(zhì)：9.6-10.0%；上市樣品2的單個(gè)雜質(zhì)：7.0-7.0%，總雜質(zhì)：10.5-10.8%；    本品穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)基本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì)2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.3-7.9%.    本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò)6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。會(huì)議討論認(rèn)為，本品原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并論證其安全性，建議不予批準(zhǔn)。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（CYHS06X

33、XXXX）    本品申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期（打印方式）為2006年8月25日，專(zhuān)家簽名日期（打印方式）為2006年8月25日。生物等效性試驗(yàn)選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的2×2交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共24小時(shí)。提供的20圖譜包括受試者C0C24、受試者E0E24、受試者H0H24和受試者M(jìn)0M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗(yàn)時(shí)間為2008年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時(shí)間為24小時(shí)和考慮到受試者A和B的檢測(cè)應(yīng)比這一時(shí)間更早，可以判定本品生物等效性試驗(yàn)時(shí)間早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。如果

34、上述圖譜檢測(cè)的是兩次試驗(yàn)的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)更早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。 替硝唑注射液  （CYHS06XXXXX）      本品實(shí)際為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測(cè)定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，而本品質(zhì)量研究中未對(duì)氯化鈉含量測(cè)定進(jìn)行研究，也未對(duì)滲透壓進(jìn)行考察，研究?jī)?nèi)容不全面。建議不批準(zhǔn)。西羅莫司分散片（CXHL07XXXXX）    主要問(wèn)題：本品申報(bào)資料顯示中試放大樣品每個(gè)規(guī)格僅一批，且批量?jī)H有2500片。    會(huì)議討

35、論：本品為報(bào)臨床的5類(lèi)藥，且為普通制劑，規(guī)模問(wèn)題可在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)關(guān)注。建議以下問(wèn)題留在臨床批件中：1、藥品注冊(cè)管理辦法第四十七條規(guī)定：對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。因此請(qǐng)慎重考慮本品劑型選擇的合理性，如擬對(duì)本品繼續(xù)研究，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)請(qǐng)?zhí)峁┏浞謹(jǐn)?shù)據(jù)以說(shuō)明本品優(yōu)勢(shì)。2、請(qǐng)針對(duì)省藥檢所復(fù)核意見(jiàn)，進(jìn)一步完善相關(guān)研究工作，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供相關(guān)研究資料并修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，請(qǐng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行深入研究，注意考察所用檢查方法是否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產(chǎn)物“seco-rapamycin”等已知雜質(zhì)。3、請(qǐng)注

36、意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車(chē)間生產(chǎn)。西羅莫司片（CXHS07XXXXX）    主要問(wèn)題：本品生物等效性研究的采樣時(shí)間不夠（144小時(shí)），試驗(yàn)制劑和參比制劑生物不等效。會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究結(jié)果顯示，西羅莫司片劑生物利用度高于口服溶液劑，tmax較口服溶液劑長(zhǎng)，該結(jié)果與原研廠說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一致。文獻(xiàn)資料顯示，西羅莫司很難通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)的方法證明其等效，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明片劑和口服溶液的臨床等價(jià)。因此，建議本品從“專(zhuān)項(xiàng)擬批準(zhǔn)”的通道返回部門(mén)，由部門(mén)根據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn)考慮最后的處理結(jié)論。硝酸咪康唑栓（CYHS06XXXXX）

37、60;   本品采用TLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無(wú)法評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。纈沙坦氫氯噻嗪分散片（CXHS07XXXXX）    本品第一次申報(bào)因省所檢驗(yàn)不合格撤回（含量偏高），再次申報(bào)時(shí)仍采用原等效性試驗(yàn)資料。經(jīng)核對(duì)，兩次申報(bào)時(shí)省所復(fù)核樣品的批號(hào)以及生物等效性試驗(yàn)所用樣品批號(hào)情況如下：生物等效性試驗(yàn)樣品批號(hào)：05XXXX（自檢合格）第一次申報(bào)送檢批號(hào)（省所檢驗(yàn)不合格）：06XX01、06XX02、06XX03第二次申報(bào)送檢批號(hào)：07XX02、07XX03、07XX04    經(jīng)會(huì)

38、議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究所用樣品為自檢合格產(chǎn)品，未經(jīng)省所檢驗(yàn)，符合藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定，因此認(rèn)可本試驗(yàn)，建議批準(zhǔn)。胸腺五肽（CYHS06XXXXX）    主要問(wèn)題：1、本品質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜信息過(guò)少，圖譜僅提供了峰面積（缺少保留時(shí)間等信息），或僅提供了保留時(shí)間（缺少峰面積等信息）。2、本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時(shí)間在3min8min范圍變動(dòng)，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離。    會(huì)議討論建議不批準(zhǔn)。

39、鹽酸利托君注射液（CYHS05XXXXX）    本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。鹽酸納洛酮注射液（CYHS05XXXXX）    本品有關(guān)物質(zhì)檢查未針對(duì)已知雜質(zhì)2、2-雙納洛酮進(jìn)行研究，但本品有關(guān)物質(zhì)檢查所用色譜條件與美國(guó)藥典以及已上市同品種注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中2、2-雙納洛酮檢查的色譜條件完全相同（上述標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了2、2-雙納洛酮，未控制其他雜質(zhì)）。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以檢出2、2-雙納洛酮，從提供的圖譜看，樣品質(zhì)量能夠達(dá)到美國(guó)藥典及已上市同品種質(zhì)量

40、標(biāo)準(zhǔn)的要求，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議以下問(wèn)題在校核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)完善：按照美國(guó)藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的描述，注意增加鑒別溶液、2、2-雙納洛酮的相對(duì)保留時(shí)間等內(nèi)容，同時(shí)限度要求應(yīng)包括2、2-雙納洛酮、其他單一雜質(zhì)及其他總雜質(zhì)限度。鹽酸帕羅西汀（CYHS07XXXXX）    主要問(wèn)題：1、起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有兩個(gè)手性中心，申報(bào)單位直接購(gòu)買(mǎi)，未提供質(zhì)量控制資料。2、沒(méi)有對(duì)構(gòu)型進(jìn)行全面確證，僅有比旋度測(cè)定，證據(jù)不足。    會(huì)議討論認(rèn)為，本品的質(zhì)量研究比較完善，采用對(duì)照品法控制了多個(gè)已知雜質(zhì)，限度要求也比已上市同品種嚴(yán)格

41、，同時(shí)根據(jù)提供的核磁共振氫譜和比旋度數(shù)據(jù)、結(jié)合異構(gòu)體檢查研究工作可以判定本品構(gòu)型正確，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)按非書(shū)面發(fā)補(bǔ)請(qǐng)申報(bào)單位提供起始原料的詳細(xì)制備工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)檢報(bào)告。鹽酸索他洛爾注射液（CYHS06XXXXX）    補(bǔ)充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無(wú)菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)配液，萬(wàn)級(jí)背景下局部100級(jí)潔凈區(qū)灌封。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn)結(jié)果如下：1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié)果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝3批（3000支/批），檢查均符合規(guī)定。

42、未提供可以進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)的GMP證明文件。    會(huì)議討論認(rèn)為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無(wú)法達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求。建議不予批準(zhǔn)。鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射（CXHS05XXXXX)    已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對(duì)本品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無(wú)法證明方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。鹽酸乙胺丁醇（CYHS06XXXXX）     主要問(wèn)題：重要起始原料右

43、旋2氨基丁醇無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。討論情況：該原料系常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工原料，工藝和質(zhì)控較為成熟，申報(bào)資料中明確了（）2氨基丁醇的來(lái)源并提供了檢驗(yàn)報(bào)告，且所附檢驗(yàn)報(bào)告已顯示對(duì)其有較全面的質(zhì)控，建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議在批件中注明：本品規(guī)?；a(chǎn)時(shí)，請(qǐng)注意積累相關(guān)數(shù)據(jù)，繼續(xù)完善起始原料右旋2氨基丁醇的質(zhì)量控制，以及生產(chǎn)過(guò)程控制。注射用12種復(fù)合維生素（CYHS05XXXXX）    申報(bào)資料中說(shuō)明按照EP、USP制訂了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同時(shí)審評(píng)的

44、該申請(qǐng)人申請(qǐng)的另一品種已參照國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)完善了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括了上述檢查項(xiàng)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，經(jīng)專(zhuān)家審評(píng)會(huì)議審評(píng)認(rèn)為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可行。考慮到本品兩次發(fā)補(bǔ)中均未就吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題提出要求，且申請(qǐng)人在另一品種的補(bǔ)充資料中已完善了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，本品中所用吐溫80可一并執(zhí)行該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，故建議批準(zhǔn)。注射用13種復(fù)合維生素（CXHL06XXXXX）    吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進(jìn)行控制，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量，建議不予批準(zhǔn)。注射用阿魏酸鈉（CYHS05XXXXX）  

45、  本品有關(guān)物質(zhì)檢查的流動(dòng)相與原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)中的流動(dòng)相不同（同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離），各種文獻(xiàn)資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對(duì)光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進(jìn)行光破壞試驗(yàn)，同時(shí)影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%，提示改變流動(dòng)相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。會(huì)議討論認(rèn)為，光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無(wú)法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無(wú)法對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)

46、，建議不予批準(zhǔn)。注射用奧沙利鉑    擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，但在已知雜質(zhì)的控制方面較國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)有較大差距。同時(shí)，根據(jù)奧沙利鉑及其雜質(zhì)特性，歐洲藥典/英國(guó)藥典收載的檢查方法更有利于雜質(zhì)的檢出和控制。經(jīng)討論，鑒于本品療效肯定，市場(chǎng)有較大的需求，現(xiàn)企業(yè)擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為進(jìn)一步提升國(guó)內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)控要求，建議批準(zhǔn)但需參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)方法完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法并加強(qiáng)對(duì)已知雜質(zhì)的控制。注射用達(dá)卡巴嗪（CYHS05XXXXX）    本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與粉針國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0946）2

47、002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸水（6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0）。而B(niǎo)P收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對(duì)已知雜質(zhì)5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉）。另一項(xiàng)是針對(duì)其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉），對(duì)未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2-azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2-azahypoxant

48、hine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實(shí)際上與BP條件差異很大，因?yàn)锽P收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測(cè)后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由類(lèi)白色變黃色、高溫（40）條件下顏色由類(lèi)白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時(shí)也未針對(duì)已知雜質(zhì)對(duì)所用方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，無(wú)法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，建議不批準(zhǔn)。注射用法莫替丁    主要問(wèn)題：缺少對(duì)處方中助溶劑門(mén)冬氨酸的定量檢查研究。 &

49、#160;  會(huì)議討論：對(duì)于處方中通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的功能性輔料例如抑菌劑、抗氧劑等，需要進(jìn)行定量檢查并在穩(wěn)定性中進(jìn)行考察。但不是通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的其他輔料例如助溶劑，本次集中審評(píng)沒(méi)有要求必須進(jìn)行含量測(cè)定，且助溶劑的作用可以通過(guò)制劑的復(fù)溶等檢查進(jìn)行控制。建議通過(guò)。注射用磺胺二甲嘧啶鈉（CXHS05XXXXX）    本品采用磺胺二甲嘧啶口服級(jí)原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)議討論認(rèn)為，本品所用原料藥級(jí)別不符合要求，質(zhì)量控制不完善，建議不予批準(zhǔn)。注射用甲磺酸加貝酯 

50、0;  本品原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-237)2004Z只規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”進(jìn)行檢查，采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。注射劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-323)2004Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對(duì)保留時(shí)間2.2-3的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá)12，且這兩個(gè)雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和未知雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制。經(jīng)中心審評(píng)確認(rèn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。    本品未對(duì)其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。注射用克林霉素磷酸酯（CXHS07XXXXX）