食品毒理學(xué)考試整理

1、緒論外源化學(xué)物:即在人類生活的外界環(huán)境中存在,可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體,在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)的總稱,又稱為“外援生物活性物質(zhì)”。外源化學(xué)物分為:天然物:包括植物性有害物質(zhì)即植物生長過程中的代謝物;動物性有害物質(zhì);衍生物:即食品在制造、加工(包括烹調(diào)或貯放過程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的(或潛在有毒物質(zhì),或稱有毒反應(yīng)物;污染物:包括生物污染物和化學(xué)污染物;添加劑。食品毒理學(xué)的概念:食品毒理學(xué)是食品安全性的基礎(chǔ),是一門研究食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)、來源與形成,它們的不良作用與可能的有益作用及其機(jī)制,并確定這些物質(zhì)的安全限量和評定食品的安全性的科學(xué)。食品毒理學(xué)的作用或意義:食品毒理學(xué)的

2、作用就是從毒理學(xué)的角度,研究食品中可能含有的外源化學(xué)物質(zhì)對食用者的毒作用機(jī)理,檢驗和評價食品(包括食品添加劑的安全性或安全范圍,從而達(dá)到確保人類的健康目的。研究對象:食品中的外源化學(xué)物天然物、衍生物、污染物和添加劑。研究方法及優(yōu)缺點(diǎn):(1從方法學(xué)來說,可分為兩大類:微觀方法:從細(xì)胞水平甚至分子水平觀察到多方面毒作用現(xiàn)象,其中包括一些極微小的毒作用表現(xiàn)。宏觀方法:即研究人的整體以及人的群體與毒物相互作用的關(guān)系。(2從實(shí)驗方式不同,可分為四類:研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究體內(nèi)試驗體外試驗概念對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物,可以用流行病學(xué)方法,將動物實(shí)驗的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗證,可從對人群

3、的直接觀察中,取得動物實(shí)驗所不能獲得的資料通過中毒事故的處理或治療,直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料,是臨床毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容也稱整體動物試驗。可嚴(yán)格控制接觸條件,測定多種類型的毒作用利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行研究,多用于外源化學(xué)物對機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究優(yōu)點(diǎn)真實(shí)的暴露條件;在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用;測定在人群的作用;表示全部人的敏感性規(guī)定的限定暴露條件;在人群中測定反應(yīng);對某組人群的研究是有力的;能測定效應(yīng)的強(qiáng)度易于控制暴露條件;能測定多種效應(yīng);能評價宿主特征的作用(如性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等;能評價機(jī)制影響因素少,易于控制

4、;可進(jìn)行某些深入的研究(如機(jī)制、代謝人力、物力花費(fèi)較少缺點(diǎn)耗資、耗時多;無健康保護(hù);難以決定暴露,有混雜暴露問題;可檢測的危險性增加必須達(dá)到2倍以上;測定指標(biāo)較粗(如發(fā)病率、死亡率耗資多;較低濃度和較短時間暴露;限于較少量的人群,一般<50;限于暫時、微小、可逆的效應(yīng);一般不適于研究最敏感的人群動物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性;受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致;暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露不能全面反映毒作用;不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據(jù);難以觀察慢性毒作用毒理學(xué)的基本概念毒物的定義:在一定條件下,較小劑量就能夠?qū)ι矬w產(chǎn)生損害作用或使生物體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)

5、物稱為毒物。毒物可以是固體、液體和氣體,與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體后,能與機(jī)體相互作用,發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng),引起機(jī)體功能或器質(zhì)性的損害,嚴(yán)重的甚至危及生命。毒物的基本特征:(1對機(jī)體不同水平的有害性。(2經(jīng)過毒理學(xué)研究之后確定的。(3必須能夠進(jìn)入機(jī)體,與機(jī)體發(fā)生有害的相互作用。具備上述三點(diǎn)才能稱之為毒物。毒性的定義:毒性是指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后,能引起損害作用的相對能力,或簡稱為損傷生物體的能力。也可簡單表述為,外源化學(xué)物在一定條件下?lián)p傷生物體的能力。(1局部或全身毒性:按出現(xiàn)毒性作用的部位,毒性作用可分為局部毒性和全身毒性。局部毒性:指某些毒物在機(jī)體接觸部位直接造成的

6、損害作用。如接觸具有腐蝕性的酸堿造成的皮膚損傷,刺激性氣體吸入時直接引起呼吸道損傷等。局部毒性的最初表現(xiàn)為直接接觸部位的細(xì)胞死亡,而全身毒性的表現(xiàn)是一定的組織和器官的損傷。最初表現(xiàn)為局部毒性的化學(xué)物也可能通過神經(jīng)反射或被機(jī)體吸收后引起全身性反應(yīng)。全身毒性:指毒物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。例如氫氰酸引起機(jī)體的全身性缺氧。(2可逆或不可逆毒性:按毒性作用引起的損傷恢復(fù)情況,毒性作用分為可逆毒性和不可逆毒性?？赡娑拘?指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。一般情況下,機(jī)體接觸毒物的濃度越低、時間越短、損傷越輕,則脫離接觸后其毒性作用消失的越快。不可逆毒性:指停止接觸后其毒性作用依

7、然存在甚至對機(jī)體造成的損害作用進(jìn)一步加深。有些毒物所造成的損害是不可逆的,如損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)多數(shù)是不可逆的,因為已分化的中樞神經(jīng)細(xì)胞不能再分裂。(3即刻或延遲性毒性:按發(fā)生的速度快慢可分為即刻毒性和延遲性毒性。即刻毒性:指毒物在一次接觸后的短時間內(nèi)引起的毒性。如氰化鉀和硫化氫引起的急性中毒。延遲性毒性:指在一次或多次接觸某種毒物后,經(jīng)過一定時間才出現(xiàn)的毒性作用。如致癌性外源化學(xué)物,一般要在初次接觸后10-20年才出現(xiàn)腫瘤。危險度:也稱為危險性或風(fēng)險度,是指一種物質(zhì)在特定的接觸條件下,對機(jī)體造成損害可能性的定量估計,即在特定的接觸條件下終生接觸某環(huán)境因素引起個體或群體產(chǎn)生有害效應(yīng)(損傷、疾病或死

8、亡的預(yù)期頻率。危險度可分為歸因危險度和相對危險度。歸因危險度是指人群接觸某因素而發(fā)生有害效應(yīng)的可能頻率。相對危險度是指接觸組與對照組的危險度的比值。危害性:定性地表示外源化學(xué)物對人群健康引起的有害作用。這一概念缺乏定量的分析,并且未考慮機(jī)體的接觸條件、可能接觸的劑量大小和受到損害的嚴(yán)重程度。因此,一種外源化學(xué)物的絕對毒性可能很大,但危害性可能并不大。安全性:指無危險或危險度可為社會接受(即危險度可忽略,即籠統(tǒng)地指在通常條件下接觸化學(xué)物對人體和人群不會引起對健康有害作用。安全性評價是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)(損傷、疾病或死亡,并外推在通常條件下接觸化學(xué)物對人體和人群

9、的健康是否安全。靶器官:化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后,對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣,往往有選擇毒性,外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。在全身毒作用中常見的靶器官有神經(jīng)系統(tǒng),血液和造血系統(tǒng)、肝、腎、肺等。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官。效應(yīng)器官:出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。效應(yīng)器官可以是靶器官,或不是靶器官。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥,靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng),效應(yīng)器官是肌肉。毒作用的強(qiáng)弱,主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所。例如鉛濃集在骨中但其毒性則由于鉛對造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等其他組織的作用所致。生物學(xué)標(biāo)志:指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)

10、入組織或體液后,對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。可分為接觸標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。(1接觸生物學(xué)標(biāo)志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物,作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo),提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。接觸生物學(xué)標(biāo)志包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量兩類標(biāo)志物(如化學(xué)物原型、代謝物、血紅蛋白加合物、DNA加合物等,用以反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物或其代謝物或外源性化學(xué)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用產(chǎn)物的含量。(2效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo),包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和/或功能改變及疾病三類標(biāo)志物,提示與不同靶劑量的

11、外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。(3易感性生物學(xué)標(biāo)志是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo),即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平;效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系,可用于確定劑量-反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實(shí)驗資料外推人群低劑量暴露的危險度;易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群,應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。劑量:系指給予機(jī)體的外源化學(xué)物數(shù)量或機(jī)體接觸的數(shù)量。劑量的單位通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量表示(如mg/kg體重,或環(huán)境中的濃度(如mg/m3空氣,mg/

12、L水來表示。致死劑量(lethal dose,LD是指某種外源化學(xué)物能引起機(jī)體死亡的劑量。常以引起機(jī)體不同死亡率所需的劑量來表示。(1絕對致死量(LD100:指能引起一群機(jī)體全部死亡的最低劑量。(2半數(shù)致死量(LD50:指能引起一群個體50%死亡所需劑量,也稱致死中量。(3最小致死劑量(MLD或MLC或LD01:指某實(shí)驗總體的一組受試動物中僅引起個別動物死亡的最低劑量,其低一檔的劑量即不再引起動物死亡。(4最大耐受劑量(MTD或LD0或LC0:指某實(shí)驗總體的一組受試動物中不引起動物死亡的最大劑量。最大無作用劑量(MNEL也稱未觀察到作用劑量,是指在一定時間內(nèi),一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)

13、體接觸,根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識水平,用最為靈敏的試驗方法和觀察指標(biāo),未能觀察到任何損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量。最小有作用劑量(MEL也稱中毒閾劑量或中毒閾值,是指在一定時間內(nèi),一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸,能使某項觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。效應(yīng):即生物學(xué)效應(yīng),是量反應(yīng),指機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改變的程度。效應(yīng)屬于量化效應(yīng)或劑量資料,一般具有強(qiáng)度性質(zhì),變化的程度可以用劑量單位來表示,例如若干個、毫克、單位等。反應(yīng):是質(zhì)效應(yīng),指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后,呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率,或者產(chǎn)生效應(yīng)的個體數(shù)在某一群體中

14、所占的比率,一般以%或比值表示。如死亡率、反應(yīng)率、腫瘤發(fā)生率等。兩者區(qū)別:劑量-效應(yīng)關(guān)系是指不同劑量的外源化學(xué)物與其在個體或群體中所表現(xiàn)的量效應(yīng)大小之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的質(zhì)化效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-效應(yīng)或劑量-反應(yīng)曲線有下列四種基本類型:直線型:效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線關(guān)系;隨著劑量的增加,效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也隨著增加,并成正比關(guān)系。拋物線型:劑量與效應(yīng)或反應(yīng)呈非線性關(guān)系,即隨著劑量的增加,效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增加,但最初增高急速,然后變?yōu)榫徛?以致曲線先陡峭,然后平緩,成拋物線型。S-狀曲線:此種曲線的特點(diǎn)是在低劑量范圍內(nèi),隨著劑量增加,反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度

15、增高較為緩慢,然后劑量較高時,反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加,但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時,反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩,繼之陡嵴,然后又趨平緩,成不甚規(guī)則的S-狀。“全或無”反應(yīng):在毒性試驗中有時可見到“全或無”的劑量-反應(yīng)關(guān)系現(xiàn)象,這種現(xiàn)象僅在一個狹窄的劑量范圍內(nèi)才能觀察到,為坡度極陡的線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。食品中外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化毒物動力學(xué):指外源化學(xué)物和機(jī)體之間的相互作用從機(jī)體接觸外源化學(xué)物開始,經(jīng)過吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化即代謝和排泄的過程,即是機(jī)體對化學(xué)物進(jìn)行一系列處置的過程。生物轉(zhuǎn)運(yùn):指毒物動力學(xué)中外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄的過程,即為外源化學(xué)物在體內(nèi)量改變的過程。生物轉(zhuǎn)化

16、:指外源化學(xué)物經(jīng)酶催化后化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過程,即為外源化學(xué)物在體內(nèi)質(zhì)改變的過程。生物轉(zhuǎn)運(yùn)方式的概念:(1被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是轉(zhuǎn)運(yùn)過程中生物膜不具有主動性,不消耗能量,被轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)只能從高濃度流入低濃度。被動轉(zhuǎn)運(yùn)中最主要的方式是簡單擴(kuò)散和濾過。簡單擴(kuò)散:指外源化學(xué)物在體內(nèi)由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散。受下列因素的影響:生物膜兩側(cè)的濃度差。濃度差越大,擴(kuò)散越快。外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度。溶解度可用脂/水分配系數(shù)表示,即一種物質(zhì)在脂相和水相的分配已達(dá)到平衡狀態(tài)時的分配率比值稱為脂/水分配系數(shù)。外源化學(xué)物的電離狀態(tài)。離子型的化合物不易透過生物膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū),而化合物的電離狀態(tài)既

17、受其本身的電離常數(shù)的影響,也受其所在溶液的pH影響。濾過:是水溶性物質(zhì)隨同水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過生物膜的過程。凡分子大小和電荷與膜上孔狀結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的溶質(zhì)皆可濾過轉(zhuǎn)運(yùn),轉(zhuǎn)運(yùn)的動力為生物膜兩側(cè)的流體靜壓梯度差和滲透壓差。此種孔狀結(jié)構(gòu)為親水性孔道,不同組織生物膜孔道的直徑不同。(2特殊轉(zhuǎn)運(yùn):指有一定的載體,具有較強(qiáng)的專一性,有一定的選擇性和主動性,生物膜主動選擇某種機(jī)體需要或由機(jī)體排出的物質(zhì)進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)。特殊轉(zhuǎn)運(yùn)分主動轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)擴(kuò)散。主動轉(zhuǎn)運(yùn):指外源化學(xué)物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。其主要特點(diǎn)是:可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn),故消耗一定的代謝能量。轉(zhuǎn)運(yùn)過程需要載體參加。載體是生物膜的組成成分

18、,所以有一定的容量;當(dāng)化學(xué)物濃度達(dá)到一定程度時,載體飽和,轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限。主動轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性,即化學(xué)物必須具有一定基本結(jié)構(gòu)才能被轉(zhuǎn)運(yùn),結(jié)構(gòu)稍有改變,可影響轉(zhuǎn)運(yùn)的進(jìn)行。如果兩種化學(xué)物基本結(jié)構(gòu)相似,在生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),兩種化學(xué)物之間可出現(xiàn)競爭,并產(chǎn)生競爭抑制。促進(jìn)擴(kuò)散:是指不易溶于脂質(zhì)的外源化學(xué)物,利用載體的促進(jìn)作用由高濃度向低濃度處移動的過程。不消耗代謝能量。由于利用載體,生物膜具有一定主動性或選擇性,但又不是逆濃度梯度,故又屬于擴(kuò)散性質(zhì),也可稱為易化擴(kuò)散或載體擴(kuò)散。如某些氨基酸、甘油和嘌呤堿等親水化合物,由于不溶于脂肪,不能借助簡單擴(kuò)散進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn),所以可在具有特定載體和順濃度

19、梯度的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。(3膜動轉(zhuǎn)運(yùn):是細(xì)胞與外界環(huán)境交換一些大分子物質(zhì)的過程,其主要特點(diǎn)是在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,轉(zhuǎn)運(yùn)過程具有特異性,生物膜呈現(xiàn)主動選擇性并消耗一定的能量。膜動轉(zhuǎn)運(yùn)又可分為胞吞作用和胞吐作用。胞吞和胞吐是兩種方向相反的過程。在胞吞作用中如果被攝入的物質(zhì)為固體則稱為吞噬,如為液體則為胞飲。胞吞和胞吐作用對體內(nèi)外源化學(xué)物或異物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義。胞吞作用:是將細(xì)胞表面的顆粒物轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞的過程。胞吐作用:是將顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出的過程。生物轉(zhuǎn)化的部位:外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程主要在肝臟進(jìn)行,其它組織器官,例如肺、腎、腸道、腦、皮膚等也具有一定的生物轉(zhuǎn)化能力。生物轉(zhuǎn)化的影響因

20、素:(1物種差異和個體差異:同一外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的速度在不同動物可以有較大差異。同一外源化學(xué)物在不同物種動物體內(nèi)的代謝情況可以完全不同。某些參與代謝的酶類在各個體中的活力不同。(2外源化學(xué)物代謝酶的抑制和誘導(dǎo):抑制:一種外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化可受到另一種化學(xué)物的抑制,此種抑制與催化生物轉(zhuǎn)化的酶類有關(guān)。誘導(dǎo):有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系活力增強(qiáng)或酶的含量增加,此種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo),凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)物稱為誘導(dǎo)物,誘導(dǎo)的結(jié)果可促進(jìn)其它外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程,使其增強(qiáng)或加速。(3代謝飽和狀態(tài):一種外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)代謝的飽和狀態(tài)對其代謝情況有相當(dāng)?shù)挠绊?并因此影響其毒性作用。舉例說明:

21、溴化苯在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)化成為具有肝臟毒作用的溴化苯環(huán)氧化物,如果輸入劑量較小,約有75%的溴化苯環(huán)氧化物可轉(zhuǎn)變?yōu)楣入赘孰慕Y(jié)合物,并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出;但如輸入較大劑量,則僅有45%可按上述形式排泄;當(dāng)劑量過大時,當(dāng)谷胱甘肽的量不足,甚至出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭,結(jié)合反應(yīng)有所降低,因而未經(jīng)結(jié)合的溴苯環(huán)氧化物與DNA或RNA以及蛋白質(zhì)的毒性作用增強(qiáng),呈現(xiàn)毒性作用。(4其它影響因素:主要表現(xiàn)在年齡、性別和營養(yǎng)狀況。年齡對外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化過程的影響,表現(xiàn)在肝微粒體酶功能在初出生和未成年機(jī)體尚未發(fā)育成熟,老年后又開始衰退,其功能皆低于成年,對外源化學(xué)物的代謝以及解毒能力較弱。蛋白質(zhì)、抗壞血酸、核黃素、維生

22、素A、E的營養(yǎng)狀況都可影響微粒體混合功能氧化酶的活力。毒理學(xué)意義:外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后,通過生物轉(zhuǎn)化,其存在形式可能會發(fā)生各種變化,活性也會發(fā)生改變,其中有些毒性增強(qiáng),有些毒性減弱。因此,生物轉(zhuǎn)化對于判定其對機(jī)體的影響有重要作用。通過對生物轉(zhuǎn)化作用的研究,可以探求外源化合物活性基因、活性分子的重要規(guī)律,為防治其對機(jī)體損傷有重要意義。通過對外源化學(xué)物在機(jī)體的生物轉(zhuǎn)化過程的研究,有利于探求其損傷機(jī)制,作用的靶器官、靶組織、靶細(xì)胞乃至靶分子。外源化合物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化會形成新的代謝中間產(chǎn)物、終產(chǎn)物,存在于血液和組織中,或被排出體外,可為中毒診斷、程度判斷和治療效果評價提供有意義的生物學(xué)材料。食品中外源化

23、學(xué)物的中毒機(jī)理和毒性作用的影響因素外源化學(xué)物聯(lián)合作用:指兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時或前后相繼作用于機(jī)體而產(chǎn)生的交互毒性作用。(1相加作用:指多種化學(xué)物的聯(lián)合作用等于每一種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。機(jī)理化學(xué)結(jié)構(gòu)比較接近、同系物、毒作用靶器官相同或作用機(jī)理類似的化學(xué)物同時存時,易發(fā)生相加作用。大部分刺激性氣體的刺激作用多為相加作用。具有麻醉作用的外源化學(xué)物,在麻醉作用方面也多表現(xiàn)為相加作用。(2協(xié)同作用:指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用大于各種化學(xué)物的單獨(dú)作用之和。增強(qiáng)作用:指如果一種物質(zhì)本身無毒性,但與另一有外源化學(xué)物質(zhì)同時存在時可使該外源化學(xué)物的毒性增加。機(jī)理有的是各化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)交互作用產(chǎn)生新的物質(zhì),使

24、毒性增強(qiáng)。有的化學(xué)物的交互作用會引起化學(xué)物的代謝酶系發(fā)生變化。致癌化學(xué)物與促癌劑之間的關(guān)系也可認(rèn)為是一種協(xié)同作用。(3拮抗作用:指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用小于每種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。凡是能使另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用減弱的物質(zhì)稱為拮抗物。機(jī)理:拮抗作用的機(jī)理也很復(fù)雜,可能是各化學(xué)物均作用于相同的系統(tǒng)或受體或酶,但其之間發(fā)生競爭;也可能是兩種化學(xué)物之中一個可以激活另一化學(xué)物的代謝酶,而使毒性減低。(4獨(dú)立作用:指多種化學(xué)物各自對機(jī)體產(chǎn)生不同的效應(yīng),其作用的方式、途徑和部位也不相同,彼此之間互無影響。機(jī)理:兩種或以上化學(xué)物由于對機(jī)體作用的部位不同、靶器官不同、受體不同、酶不同等,而且化學(xué)物的靶位點(diǎn)之間

25、的生理學(xué)關(guān)系較為不密切,此時各化學(xué)物所致的生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為各個化學(xué)物本身的毒性效應(yīng)。食品中外源化學(xué)物的基礎(chǔ)毒性評價急性毒性:指機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游镆淮位?4h之內(nèi)多次接觸(染毒外源化學(xué)物之后,在短期內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng),包括引起死亡效應(yīng)。慢性毒性:指外源化學(xué)物長時間(大于1/10生命期少量反復(fù)作用于機(jī)體后所引起的損害作用。研究受試動物長時間少量反復(fù)接觸受試物后,所致?lián)p害作用的試驗稱慢性毒性試驗,亦稱長期毒性試驗。亞慢性毒性(也稱亞急性毒性:指機(jī)體在相當(dāng)于1/20左右生命期間,少量反復(fù)接觸某種有害化學(xué)和生物因素所引起的損害作用。研究受試動物在其1/20左右生命時間內(nèi),少量反復(fù)接觸受試物后所致?lián)p害作用

26、的實(shí)驗,稱亞慢性毒性試驗或亞急性毒性試驗,亦稱短期毒性試驗。所謂“少量”是相對的,沒有明確的劑量范圍的下限,但是劑量上限應(yīng)小于相應(yīng)的LD50值。中毒閾值:指在亞慢性或慢性染毒期間和染毒終止,實(shí)驗動物開始出現(xiàn)某項觀察指標(biāo)或?qū)嶒瀯游镩_始出現(xiàn)可察覺的輕微變化時的最低染毒劑量。最小有作用劑量(MEL也稱中毒閾劑量或中毒閾值,是指在一定時間內(nèi),一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸,能使某項觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。急性毒作用帶(Zac:一般是指化學(xué)物的毒性上限與毒性下限的比值,也就是引起實(shí)驗動物的死亡劑量與最低毒作用劑量之間的劑量范圍的寬窄。急性毒作用帶(Zac

27、通常以LD50(LC50代表毒性上限,以急性閾劑量(閾濃度代表毒性下限。Zac值的大小可反映急性閾劑量距離LD50的寬窄。Zac值越大表明化學(xué)物引起急性死亡的危險性越小,反之表明引起急性死亡的危險性越大。急性閾劑量或濃度(Limac:一次染毒后,引起機(jī)體某種有害反應(yīng)的最小劑量或濃度。慢性閾劑量或濃度(Limch:在慢性染毒時(即長時間反復(fù)染毒引起機(jī)體反應(yīng)的最小劑量和濃度。慢性毒作用帶(Zch:以急性毒性閾值(Limac與慢性毒性閾值(Limch比值表示外源化學(xué)物慢性中毒的可能性大小。比值越大表明越易于發(fā)生慢性毒害。蓄積作用:外源化學(xué)物進(jìn)人機(jī)體后,經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化后以代謝產(chǎn)物或者以未經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化的原形

28、母體化學(xué)物排出體外。但是當(dāng)化學(xué)物反復(fù)多次染毒動物,而且化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體的速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化的速度與排出機(jī)體的速度或總量時,化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物就可能在機(jī)體內(nèi)逐漸增加并貯留某些部位。這種現(xiàn)象就稱為化學(xué)物的蓄積作用。蓄積毒性:指低于一次中毒劑量的外源化學(xué)物,反復(fù)與機(jī)體接觸一定時間后致使機(jī)體出現(xiàn)的中毒作用。蓄積系數(shù)(Kcum:指多次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)毒性效應(yīng)的總有效劑量(ED50(n與一次染毒的半數(shù)有效量(ED50(1之比值,毒性效應(yīng)包括死亡。蓄積率:蓄積率=(對照組LD50 - 蓄積組LD50/ 蓄積組預(yù)給受試物的總劑量×100%急性毒性研究目的:主要是探求化學(xué)物的致死劑量,以初步評估其

29、對人類的可能毒害的危險性。再者是求該化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系,為其它毒性實(shí)驗打下選擇染毒劑量的基礎(chǔ)。急性毒性常用指標(biāo):(1 LD50:是表示急性致死毒性最常用的指標(biāo),它是經(jīng)過統(tǒng)計處理計算得出的數(shù)值,與LD100、LD0等相比有更高的重現(xiàn)性;而且,它反映受試群體中大多數(shù)動物易感性的平均情況,最后從劑量反應(yīng)關(guān)系曲線上看,它處于曲線上升的中段,是致死率對劑量變化最敏感的部位。(2 急性毒作用帶(Zac,一般是指化學(xué)物的毒性上限與毒性下限的比值,也就是引起實(shí)驗動物的死亡劑量與最低毒作用劑量之間的劑量范圍的寬窄。急性毒作用帶(Zac通常以LD50(LC50代表毒性上限,以急性閾劑量(閾濃度代表毒性下限。亞

30、慢性毒性試驗?zāi)康?是在急性毒性試驗的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步觀察受試物對機(jī)體的主要毒性作用及毒作用的靶器官,并對最大無作用劑量及中毒閾劑量作出初步確定。此外,亞慢性毒性試驗的結(jié)果,也可為慢性試驗設(shè)計選定最適觀測指標(biāo)及劑量提供直接的參考。慢性毒性試驗?zāi)康?確定化學(xué)物毒性下限,即確定機(jī)體長期接觸該化學(xué)物造成機(jī)體受損害的最小作用劑量(閾劑量和對機(jī)體無害的最大無作用劑量。為制定外源化學(xué)物的人類接觸安全限量標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù),如最大容許濃度,每日容許攝入量等。亞慢性和慢性毒性試驗指標(biāo):(1一般狀況指標(biāo)的觀察:中毒癥狀的觀察:中毒癥狀不僅能反映受試物對全身的作用,而且也可能同時從現(xiàn)象上揭示受試物對機(jī)體主要受累的系統(tǒng)

31、和器官作用的選擇性。體重測量:動物在生長發(fā)育期體重的增長情況,是綜合反映動物全身健康狀況的最基本指標(biāo)之一。水和食物攝入量的觀測:有些化學(xué)物會影響動物的飲水量與進(jìn)食量。在分析評價進(jìn)食量的影響時,通常是根據(jù)進(jìn)食量和體重增長值來計算出食物利用率(即動物每攝入100g飼料所增長的體重克數(shù),比較染毒組與對照組食物利用率,有助于了解受試化學(xué)物的毒性效應(yīng)。(2生物化學(xué)指標(biāo)的觀測:根據(jù)生化指標(biāo)顯示的功能變化,不僅可發(fā)現(xiàn)受試物作用的器官和系統(tǒng),為病理學(xué)檢查提供線索,也可為闡明受試物毒作用機(jī)制提供依據(jù)。(3病理學(xué)檢查:系統(tǒng)尸解;臟器系數(shù);組織學(xué)檢查(4分子生物學(xué)和免疫學(xué)指標(biāo)的測定(5恢復(fù)期觀察:最后一次給受試物后

32、每次取2/3動物檢測各項指標(biāo),留下1/3動物繼續(xù)觀察24周,再活殺檢查,了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。在此期間,除不給受試物外,其它觀察內(nèi)容與給受試物期相同。食品毒理學(xué)試驗設(shè)計原則:化學(xué)物在實(shí)驗動物產(chǎn)生的作用,可外推于人;實(shí)驗動物必須暴露于高劑量,這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法;成年的健康(雄性和雌性未孕實(shí)驗動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。食品毒理學(xué)試驗設(shè)計方法:體內(nèi)毒理學(xué)試驗設(shè)計:A.劑量分組:在毒理學(xué)試驗中,一般至少要設(shè)3個劑量組(即高劑量組、中劑量組、低劑量組。毒理學(xué)試驗常用的對照有4種:未處理對照、陰性對照、陽性對照和歷史性對照。B.各組動物數(shù):毒理學(xué)

33、安全性評價試驗各組動物數(shù)取決于很多因素,如實(shí)驗?zāi)康暮驮O(shè)計,要求的敏感度、實(shí)驗動物的壽命、生殖能力,經(jīng)濟(jì)的考慮及動物的可利用性。各組動物數(shù)的設(shè)計應(yīng)考慮到統(tǒng)計學(xué)的要求。C.試驗期限:某些試驗(如致畸試驗和多代生殖試驗的試驗期限是由受試實(shí)驗動物物種或品系而決定的。而其他毒性試驗的期限在某種程度上由定義所決定。體外毒理學(xué)試驗設(shè)計A.測定受試物溶解性:應(yīng)該測定受試物在試驗介質(zhì)中的溶解性。溶解性限度就是出現(xiàn)沉淀的最低濃度。B.試驗最高劑量的推薦:可溶性受試物濃度高于10mmol/L時,可因高滲透壓在哺乳動物細(xì)胞引起損傷或人工假象,對細(xì)菌則無此影響?？扇苄允茉囄锏脑囼炆舷迲?yīng)該是:對哺乳動物細(xì)胞為10mmol

34、/L或5mg/ml;對細(xì)菌試驗為5mg/平板;當(dāng)受試物供應(yīng)困難或非常昂貴(如生物藥劑,最高劑量低于10mmol/L或5mg/ml(或平扳是可以接受的。對于沒有適當(dāng)溶劑,完全不溶的受試物,則可以按5mg/平板或10mmol/L(5mg/ml進(jìn)行實(shí)驗以檢測雜質(zhì)的致突變性。或者,采用生理鹽水提取物進(jìn)行實(shí)驗。C.代謝活化:代謝活化常規(guī)使用Aroclor 1254(多氯聯(lián)苯1254預(yù)處理的雄性成年大鼠肝勻漿90000g離心上清液(S9,及相應(yīng)的輔因子(NADPH再生系統(tǒng)。D.陽性對照:陽性對照的劑量應(yīng)選擇其劑量-反應(yīng)的直線部分。E.重復(fù):由質(zhì)控良好的實(shí)驗得到明確的陰性結(jié)果和陽性結(jié)果,不強(qiáng)調(diào)要求重復(fù)?？梢?/p>

35、結(jié)果則應(yīng)重復(fù)實(shí)驗,最好改變劑量范圍/劑量間隔、改變S9濃度或改變實(shí)驗方法進(jìn)行重復(fù)。食品中的各類毒素一、致甲狀腺腫物質(zhì):前體物質(zhì)、代謝物質(zhì)和致腫機(jī)理致甲狀腺腫物質(zhì):是指除碘缺乏外,能干擾甲狀腺激素的正常合成與分泌而引起甲狀腺增大的所有物質(zhì)的總稱。前體物質(zhì):黑芥子硫苷代謝物質(zhì):黑芥子硫苷在葡萄糖硫苷酶的作用下可轉(zhuǎn)化為腈類化合物、吲哚-3-甲醇、異硫氰酸酯、二甲基二硫醚和5-乙烯基惡唑-2-硫酮(OZT。致腫機(jī)理:(1影響甲狀腺腺泡的聚碘過程:甲狀腺腺泡細(xì)胞從血漿中攝取碘離子(I-是逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程,這一過程有賴于腺泡細(xì)胞膜上的碘泵的作用。致甲狀腺腫物質(zhì)中一些與I-的形狀和大小相類似的單價陰

36、離子,如SCN -、ClO4-、NO3-、F-等,其與“碘泵”的親和力比I-還大,當(dāng)它們在血液中含量多時,可以與I-競爭轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制而被濃聚到甲狀腺中去,從而減少了甲狀腺對碘的濃聚。在致甲狀腺腫物質(zhì)中,僅有這類物質(zhì)的抗甲狀腺作用可通過補(bǔ)碘來加以拮抗。(2影響碘的活化、酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯(lián):在正常情況下,I進(jìn)入甲狀腺腺泡細(xì)胞后,經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的甲狀腺過氧化物酶(TPO的催化而致活?；罨牡饨Y(jié)合于甲狀腺球蛋白(TG中的酪氨酸殘基上,形成一碘酪氨酸(MIT。一碘酪氨酸再進(jìn)一步碘化形成二碘酪氨酸(DIT。然后,一個分子的MIT與一個分子的DIT發(fā)生耦聯(lián)而縮合成T3;兩個分子的DIT耦聯(lián)而縮合成T4。以

37、上碘的活化、酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的耦聯(lián)是緊密地聯(lián)系在一起的過程,而且都是在同一TPO的催化下完成的。以硫脲類物質(zhì)為代表的致甲狀腺腫物質(zhì),其主要作用是抑制TPO的活性,從而阻礙甲狀腺激素的生物合成。這種作用不能通過補(bǔ)碘來加以拮抗。硫氰酸酯的致甲狀腺腫作用,一般認(rèn)為是由于SCN-和I-有相似的克分子體積及電荷,在甲狀腺腺泡細(xì)胞聚碘過程中,SCN-可與I-競爭而使I受到排擠,從而抑制甲狀腺腺泡細(xì)胞對碘的攝取,導(dǎo)致甲狀腺腫大。此外,有人認(rèn)為硫氰化物可使細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)而促進(jìn)碘從甲狀腺內(nèi)漏出增多。硫氰酸鹽是黑芥子硫苷和異硫氰酸酯的的裂解產(chǎn)物,該物質(zhì)可抑制甲狀腺對碘的吸收,降低了甲狀腺過氧化物酶(TP

38、O的活性,并阻礙需要游離碘的反應(yīng)。碘缺乏反過來又會增強(qiáng)硫氰酸鹽對甲狀腺腫大的作用,從而造成甲狀腺腫大。異硫氰酸酯通過兩條途徑發(fā)揮其致甲狀腺腫作用,即:在機(jī)體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為硫氰化物;與組織內(nèi)的氨基相作用而生成硫脲衍生物,具有硫脲樣抗甲狀腺作用。惡唑烷硫酮具有硫脲樣抗甲狀腺作用,能抑制甲狀腺內(nèi)碘的有機(jī)化過程及碘化酪氨酸的耦聯(lián)過程,從而引起甲狀腺腫。二、生氰糖苷:來源、中毒機(jī)理來源:生氰糖苷是由氰醇衍生物的羥基和D-葡萄糖縮合形成的糖苷,廣泛存在于豆科、薔薇科、稻科的10000余種植物中。生氰糖苷物質(zhì)可水解生成高毒性的氰氫酸,從而對人體造成危害。含有生氰糖苷的食源性植物有木薯、杏仁、枇杷和豆類等,主要是

39、苦杏仁苷和亞麻仁苷。中毒機(jī)理:生氰糖苷在人體內(nèi)可經(jīng)酶解產(chǎn)生HCN,HCN在體內(nèi)釋放CN-能迅速與氧化型細(xì)胞色素氧化酶中的Fe3+結(jié)合,引起細(xì)胞窒息;另外,氰化物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有直接損傷作用。毒性數(shù)據(jù)表明HCN是劇毒物質(zhì)。口服致死量為5Omg100mg,空氣中濃度為200mg/m3 時,人吸入10min即可致死。代謝:(1生氰糖苷產(chǎn)生氰氫酸的反應(yīng):生氰糖苷首先在-葡萄糖苷酶的作用下分解生成氰醇(-氰醇和糖(D-葡萄糖,氰醇很不穩(wěn)定,自然分解為相應(yīng)的酮、醛化合物和氫氰酸,羥腈分解酶可加速這一降解反應(yīng)。生氰糖苷和-葡萄糖苷酶處于植物不同的位置,當(dāng)咀嚼或破碎含生氰糖苷的植物食品時,其細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞,

40、使得-葡萄糖苷酶釋放出來,和生氰糖苷作用產(chǎn)生氫氰酸,這便是食用新鮮植物引起氫氰酸中毒的原因。(2氰離子在人體中的正常代謝生氰糖苷產(chǎn)生氰氫酸的反應(yīng) 三、蠶豆病:致病機(jī)理致病機(jī)理:蠶豆病是由于紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD缺乏者食用蠶豆、蠶豆制品或接觸蠶豆花粉而發(fā)生的急性溶血性貧血。它是一種遺傳性血液疾病。正常人的紅細(xì)胞中葡萄糖主要以糖酵解方式生成A TP和2,3-DPG,少量通過磷酸戊糖途徑生成NADPH 和戊糖。磷酸戊糖途徑的重要意義在于生成還原型輔酶(NADPH,使氧化型的谷胱甘肽(GSSG還原生成GSH,而G-6-PD是磷酸戊糖途徑中重要的限速酶。人紅細(xì)胞中谷胱甘肽濃度最高,而

41、且主要為還原型(GSH,GSH能保護(hù)紅細(xì)胞中含疏基的膜蛋白和酶及血紅蛋白(Hb不被氧化劑破壞,使它們處于還原狀態(tài),也就是能穩(wěn)定膜蛋白和疏基酶的功能,從而維持紅細(xì)胞正常代謝。缺乏G-6-PD患者的紅細(xì)胞代謝:蠶豆病患者由于缺乏G-6-PD,磷酸戊搪途徑受到抑制,紅細(xì)胞中的NADPH 生成受阻,GSSG不能轉(zhuǎn)變?yōu)镚SH,因此,GSH含量低,則不能保護(hù)含疏基的膜蛋白及酶不受氧化劑破壞,紅細(xì)胞膜破裂發(fā)生溶血。缺乏G-6-PD的人并不是全部都發(fā)病,而僅有一部分人發(fā)病,也不是每次吃蠶豆都發(fā)病,而進(jìn)食蠶豆量與病情轉(zhuǎn)重?zé)o明顯關(guān)系。因此,有人認(rèn)為,此病可能還有其它因素參予。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),蠶豆病患者的紅細(xì)胞酸性磷酸

42、酶(ACP的活性較低,也有人觀察到蠶豆病人血清中缺乏一種抑制血細(xì)胞凝集因子。蠶豆的毒性物質(zhì)可能是嘧啶衍生物蠶豆雙嘧啶和異脲咪,該物質(zhì)是蠶豆嘧啶葡萄糖苷和蠶豆脲咪葡萄糖苷的苷元。在實(shí)驗室條件下發(fā)現(xiàn),這些物質(zhì)的迅速氧化可促進(jìn)溶液中的GSH向GSSG的非酶性轉(zhuǎn)化。四、山黧豆中毒:兩種表現(xiàn)形式及機(jī)理山黧豆中毒是食用山黧豆屬的豆類如野豌豆、鷹嘴豆和卡巴豆而引起的食物中毒現(xiàn)象。山黧豆中毒有兩種表現(xiàn)形式:骨病性山黧豆中毒和神經(jīng)性山黧豆中毒。骨病性山黧豆中毒的毒性物質(zhì)為-L-谷氨酰丙腈(BAPN,BAPN主要抑制組織與骨間的基本蛋白膠原蛋白的交連。膠原蛋白的交連首先由肽鏈上的賴氨酸殘基氧化脫氨基酸殘基與相鄰肽

43、鏈上的氨基酸結(jié)合,從而形成交連的不溶性膠原,BAPN不可逆地抑制賴氨酰氧化酶的活性,從而抑制了膠原的形成。神經(jīng)性山黧豆中毒是由長期(超過3個月食用山黧豆而引起的神經(jīng)損傷性疾病,癥癥為腿麻痹加強(qiáng)、肌肉無力、僵直。引起神經(jīng)性山黧豆中毒的毒性物質(zhì)可能為-N-草酰基-L-a,-二氨基丙酸(ODAP,但產(chǎn)生毒性反應(yīng)的機(jī)制仍不明確。ODAP可導(dǎo)致神經(jīng)觸突釋放的谷氨酸累積,ODAP是谷氨酸的類似物,可競爭性抑制老鼠和猴神經(jīng)系統(tǒng)觸突組織對谷氨酸的吸收,但這是否會導(dǎo)致神經(jīng)性中毒還需進(jìn)一步研究。五、豆類毒物:種類(1消化酶抑制劑:胰蛋白酶抑制劑,胰凝乳蛋白酶抑制劑和-淀粉酶抑制劑(2外源凝集素:大豆凝集素,蓖麻毒

44、素,巴豆毒素,相思子毒素,菜豆毒素等。(3生物堿糖苷:吡咯烷生物堿。(4蠶豆病和山黧豆中毒:蠶豆雙嘧啶、異脲咪、-L-谷氨酰丙腈(BAPN,-N-草?；?L-a,-二氨基丙酸(ODAP。(5生氰糖苷:eg.利馬豆(亞麻苦苷。六、龍葵堿糖苷:來源、毒性機(jī)理來源:綠色發(fā)芽的馬鈴薯、未成熟的番茄、茄科類。毒作用機(jī)理:龍葵堿糖苷有較強(qiáng)的毒性,主要通過抑制膽堿酯酶的活性引起中毒反應(yīng)。膽堿酯酶是水解乙酰膽堿為乙酸鹽和膽堿的酶。乙酰膽堿存在于觸突的末端囊泡中,是重要的神經(jīng)傳遞物質(zhì)。該酶被抑制失活后,造成乙酰膽堿的積累,使神經(jīng)興奮增強(qiáng),引起胃腸肌肉痙攣等一系列中毒癥狀。七、生物活性胺:定義、種類、前提物質(zhì)、生

45、成條件、影響因素定義:生物胺是由活生物體內(nèi)游離氨基酸的酶脫羧作用或醛和酮的氨化或轉(zhuǎn)氨作用而形成的。而食品和飲料中的生物胺則通過原料中的酶或微生物的氨基酸脫羧作用而形成。種類(包括前體物質(zhì):(1脂肪族:腐胺(鳥氨酸、尸胺(賴氨酸、精胺(精氨酸、亞精胺(精氨酸等。腐胺(丁二胺是利用鳥氨酸脫羧而產(chǎn)生的。鳥氨酸是由精氨酸為堿或精氨酸酶作用分解生成。胺甲酰磷酸與鳥氨酸化合生成瓜氨酸和磷酸,瓜氨酸再轉(zhuǎn)化為精氨酸,精氨酸再裂解為尿素和鳥氨酸。精胺在生物體內(nèi)由腐胺(丁二胺和S-腺苷蛋氨酸經(jīng)多種酶催化后生成。亞精胺是由腐胺(丁二胺和腺苷甲硫氨酸生物合成的。(2芳香族:酪胺、苯乙胺等(3雜環(huán)族:組胺、色胺等來源:

46、通過原料中的酶或微生物的氨基酸脫羧作用而形成。許多動植物來源的食品中含有各種生物活性胺,肉和魚類制品敗壞后產(chǎn)生腐胺和尸胺,而某些植物如香蕉和鱷梨本身含有天然的生物活性胺,如多巴胺和酪胺,一些食品,如過期的奶酪中往往含有大量的酪胺。食物中生物胺的形成:生物胺在活細(xì)胞中具有重要的生理功能,但當(dāng)人體吸收過量的生物胺時,可能會引起頭痛、呼吸紊亂、心悸、血壓變化等過敏性反應(yīng)。在生物胺中,組胺的生理毒性最強(qiáng)。生成條件:(1可做生物胺前體物質(zhì)的游離氨基酸存在;(2有發(fā)生脫羧反應(yīng)的條件:酶;(3適宜微生物生長的環(huán)境。影響氨基酸脫羧酶活性的因素:生產(chǎn)的工藝條件是影響氨基酸脫羧酶活性的主要因素,包括pH值、溫度、

47、含鹽度、供氧量、發(fā)酵劑和貯藏時間等。(1pH值:酸性環(huán)境有利于氨基脫羧酶活性的增加,一般為pH4.05.5之間。(2溫度:低溫下產(chǎn)胺菌生長緩慢,導(dǎo)致食品中的組胺在10時生成量降低,至5時幾乎不再合成。(3供氧量:供氧量也是影響胺類物質(zhì)生物合成的一個重要因素。空氣中CO2含量達(dá)到80%時,變形桿菌屬的組胺酸脫羧酶活性會受到抑制。(4微生物:污染微生物、脫羧酶。八、黃樟素:毒性機(jī)理、可能的靶器官:來源:黃樟素是許多食用天然香精如黃樟精油、八角精油和樟腦油的主要成分,約占黃樟精油的80%,黃樟素在用肉豆蔻、日本野姜、加州月桂樹等香料制成的香精中也有少量存在。黃樟精油常被用作啤酒和其他酒的風(fēng)味添加成分

48、。此外,腐爛的生姜中含有較多的黃樟素。毒性機(jī)理:美國食品藥物管理局(FDA的研究顯示,黃樟素是白鼠和老鼠的致肝癌物。黃樟素在小鼠體內(nèi)首先代謝為苯乙醇形式,接著被激活轉(zhuǎn)化為乙酸鹽或硫酸鹽,后者的雙鍵因其親電性與遺傳物質(zhì)DNA發(fā)生反應(yīng),最終可導(dǎo)致癌的發(fā)生。作用靶器官:可能為肝臟。九、蘑菇毒素:-鵝膏蕈堿的毒性機(jī)理;毒蠅堿的毒性及主要相關(guān)物質(zhì)-鵝膏蕈堿的毒性機(jī)理:專一抑制細(xì)胞m-RNA合成的關(guān)鍵酶RNA聚合酶的活性,終止了核糖體和蛋白質(zhì)的合成,從而可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷。同時-鵝膏蕈堿也破壞了腎的卷曲小管,使腎不能有效地濾過血中的有毒物質(zhì)。毒傘素與初期的胃腸中毒過程相關(guān)。毒蠅堿的毒性:許多毒蘑菇含有使食

49、用者麻醉、出現(xiàn)幻覺甚至導(dǎo)致殘廢的神經(jīng)毒素,最著名的是毒蠅蕈。主要相關(guān)物質(zhì)是羥色胺類化合物,如毒蠅蕈堿、毒蠅母和鵝膏氨酸。毒蠅蕈堿是毒蠅蕈和其他蕈類中的主要成分,它很小的劑量即可降低血壓。這類物質(zhì)與腎上腺素和5-羥色胺有比較近似的結(jié)構(gòu)，因此具有多巴胺和 5-羥色胺過多時可出現(xiàn)幻覺。 十、河豚毒素： 毒性機(jī)理 毒性機(jī)理：河豚毒素是一種毒性很強(qiáng)的神經(jīng)毒素，它對神經(jīng)細(xì)胞膜的 Na+通道有專一性作用，選擇性地阻 斷鈉離子透過神經(jīng)細(xì)胞膜， 從而阻斷了神經(jīng)軸索的興奮傳導(dǎo)， 使機(jī)體發(fā)生神經(jīng)性麻痹， 因而出現(xiàn)呼吸麻痹， 血壓下降，由于呼吸中樞深度麻痹窒息死亡。目前，對河豚毒素中毒的最好療法是清洗和排出胃腸道中的

50、 毒素，并馬上進(jìn)行人工輔助呼吸。 十一、麻痹性貝類毒素(PSP： 中毒機(jī)理 麻痹性貝類毒素：是一類神經(jīng)肌肉麻痹劑，在作用機(jī)制上與河豚毒素類似，對人體的作用機(jī)理主要是通過 阻斷興奮，與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，影響和阻止 Na+向細(xì)胞內(nèi)流動，從而無法形成正常的動作電位，進(jìn)而抑制 神經(jīng)傳導(dǎo)，造成神經(jīng)系統(tǒng)傳輸障礙而產(chǎn)生麻痹作用。 中毒機(jī)理：PSP 毒素屬于胍類毒素，其活性部位為 7，8，9 位的胍基，與可興奮細(xì)胞膜上的電壓門控 Na+ 通道位點(diǎn) 1 的氨基酸殘基高親和，通過選擇性阻斷 Na+內(nèi)流，阻礙動作電位的形成而起抑制作用。由于神 經(jīng)鈉通道、腦鈉通道、心鈉通道、骨骼肌鈉通道等各種鈉通道存在差別，PSP 毒

51、素 7，8，9 位的胍基與鈉 通道氨基酸殘基的結(jié)合也有所不同， 但都是與更靠近鈉通道外口的氨基酸殘基結(jié)合。 此外， PSP 毒素的 C-12 位的羥基（作為水合酮）和氨甲?；鶄?cè)鏈官能團(tuán)對通道阻斷也起一定作用，但不是關(guān)鍵性作用。通過研究 龍蝦巨軸突、 槍烏賊巨軸突和青蛙郎飛氏結(jié)， 發(fā)現(xiàn) PSP 毒素能夠抑制去極化刺激產(chǎn)生的膜瞬時鈉傳導(dǎo)。 PSP 毒素各衍生物對膜的作用機(jī)理相似， 均以劑量-依賴型方式阻斷鈉離子內(nèi)流， 而對靜息膜電位或鉀通道無作 用。 十二、雪卡魚中毒： 起因、毒性 雪卡魚中毒：泛指食用熱帶和亞熱帶海域珊瑚礁周圍因進(jìn)食有毒藻類的魚類而引起的食魚中毒現(xiàn)象。雪卡 中毒主要影響人類的胃腸

52、道和神經(jīng)系統(tǒng)，癥狀與有機(jī)磷中毒有些相似：一些受害者開始感到唇，舌和喉的 刺痛，接著在這些地方出現(xiàn)麻木；另一些病例首先的癥狀是惡心和嘔吐，接著是口干，腸痙攣，腹瀉，頭 痛，虛脫，寒顫，發(fā)熱和廣泛肌肉痛等癥狀，口腔有食金屬味，接觸冷水猶如觸電般刺痛，中毒持續(xù)惡化 直到患者不能行走。癥狀可持續(xù)幾小時到幾周，甚至數(shù)月的時間，在癥狀出現(xiàn)的幾天后，有時有死亡現(xiàn)象 發(fā)生。 毒性機(jī)理：由雪卡魚中毒癥狀的廣泛性也可看出雪卡中毒可能是由幾種不同來源的毒素所造成的，目前已 從雪卡魚中分離到至少有 4 種毒性物質(zhì)，它們的分子量和化學(xué)性質(zhì)都不同，其中包括雪卡毒素，刺尾魚毒 素和鸚嘴魚毒素，但是還沒有弄清這些化合物的結(jié)構(gòu)

53、。 雪卡毒素是一個很強(qiáng)的鈉通道激活毒素，能增強(qiáng)細(xì)胞膜對鈉離子的通透性，產(chǎn)生強(qiáng)的去極化，引起神 經(jīng)肌肉興奮性傳導(dǎo)發(fā)生改變，如使機(jī)體釋放大量去甲腎上腺素，或促進(jìn)植物神經(jīng)介質(zhì)的釋放，影響對溫度 的感覺，使中樞神經(jīng)對體溫的調(diào)節(jié)不敏感。 大多數(shù)雪卡毒性魚聚居在海底，以珊瑚礁上的各種海洋藻類為食，現(xiàn)在已證實(shí)幾種海洋微生物是雪卡 毒素的來源，其中包括藍(lán)綠海藻（崗比亞藻） ，裸甲藻和海洋細(xì)菌，雪卡魚對這些有毒藻類無任何致病反 應(yīng)，但同一種群中體形較大者通常毒性更強(qiáng)，說明雪卡毒素在魚體中有累積效應(yīng)，還有一些證據(jù)表明，雪 卡毒素在人體中也有富集效應(yīng)，并導(dǎo)致累積性中毒。 十三、魚膽中毒： 毒性 魚膽中毒系食魚膽而引

54、起的一種急性中毒。青、草、白鰱、鱸、鯉魚等魚膽中含膽汁毒素，能損害人體肝、 腎，使其變性壞死，也可損傷腦細(xì)胞和心肌，造成神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的病變。魚膽汁主要的成分是膽 鹽、氰化物和組胺。膽鹽可破壞細(xì)胞膜，使細(xì)胞受損傷；氰化物能抑制細(xì)胞色素氧化酶的功能，導(dǎo)致組織 缺氧；組胺可引起變態(tài)反應(yīng)。一般認(rèn)為魚膽汁毒素能引起腦、心、腎、肝等臟器的損害，嚴(yán)重的魚膽中毒 可因急性腎衰竭而死亡。 發(fā)病機(jī)制： (1膽汁毒素的直接作用： 膽汁毒素直接作用于胃腸、肝、腎造成這些器官的損害，引起功能障礙。草魚膽汁對腎臟的毒性作用機(jī)制 可能為：魚膽汁毒素被溶酶體所獲取，當(dāng)毒物濃度達(dá)到某一域值時，溶酶體酶的完整性可能受到損

55、害，致 溶酶體變性、破裂，線粒體腫脹，嵴減少或消失，細(xì)胞能量代謝受阻，從而導(dǎo)致近曲小管上皮細(xì)胞壞死， 11 繼而使尿 N-乙酰 -D-氨基葡萄糖苷酶增高和腎功能改變。 (2類似原漿毒素成分對細(xì)胞生物酶的抑制： 魚膽中毒時，酶組織化學(xué)觀察到腎小管上皮堿性磷酸酶、酸性磷酸酶、琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素氧化酶活 性均有不同程度降低。說明魚膽的毒性成分不僅直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，而且通過抑制酶的活性，加重細(xì)胞損 傷。 (3氧自由基增多及抗氧化物質(zhì)減少： 魚膽中毒后 MODS（多臟器功能失常綜合征）的發(fā)生可能與氧自由基的損害有關(guān)。 (4膽鹽作用： 魚膽中含有膽酸等成分與鉀離子結(jié)合后生成膽鹽，可破壞細(xì)胞膜。 (5氫

56、氰酸物質(zhì)的毒性作用： 魚膽汁中含有氫氰酸等物質(zhì)，能抑制細(xì)胞色素氧化酶的活性，阻斷生物氧化過程中的電子傳送，使組織細(xì) 胞不能利用氧，形成細(xì)胞內(nèi)室息。 十四、黃曲霉毒素： 種類及真菌毒素毒性、致癌機(jī)理 真菌毒素：真菌在新陳代謝過程中可產(chǎn)生大量化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的對人和動物具有毒性的生物活性物質(zhì)。一般 分為霉菌毒素和蘑菇毒素兩類。 黃曲霉毒素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的二呋喃香豆素的衍生物，根據(jù)其在紫外光下可發(fā)出藍(lán)色或綠色熒光的特 性進(jìn)行分類。 種類：分為黃曲霉毒素 B1（AFB1） 、黃曲霉毒 素 B2（AFB2） 、黃曲霉毒素 G1（AFG1）和黃 曲霉毒素 G2（AFG2） 。其中以 AFB1 的毒性最 強(qiáng)

57、。 黃曲霉毒素 B2 和 G2 的羥基衍生物稱作黃 曲霉毒素 B2a 和 G2a。黃曲霉毒素微溶于水， 易溶于油脂和一些有機(jī)溶劑，耐高溫（280下 裂解） ，故在通常的烹調(diào)條件下不易被破壞。 黃曲霉毒素的轉(zhuǎn)化： AFM1：在生物體內(nèi)的 AFM1 約占總黃曲霉毒 素代謝物量的 2%，黃曲霉毒素 B1 和 M1 的急 性中毒劑量幾乎完全相同，但黃曲霉毒素 M1 對小鼠的致癌活性只及 AFB1 的 1/10。 黃曲霉醇：黃曲霉毒素 B1 在生物體內(nèi)的還原 產(chǎn)物，其急性毒性是黃曲霉毒素 B1 的 1/20。 Ames 分析顯示黃曲霉醇的致突變活性是黃曲 霉毒素 B1 的 1/15。 黃曲霉毒素 P1

58、和黃曲霉毒素 Q：急性毒性均低于黃曲霉毒素 B1 。 黃曲霉毒素 B1-8，9-環(huán)氧化物：該物質(zhì)是黃曲霉毒素的最終致癌物，但該代謝產(chǎn)物存在的證據(jù)尚不直接 黃曲霉毒素的毒性： (1急性毒性：黃曲霉毒素是一種毒性極強(qiáng)的化合物。急性毒性主要表現(xiàn)為肝毒性。 (2致突變性、致癌和致畸性： 黃曲霉毒素在 Ames 實(shí)驗和倉鼠細(xì)胞體外轉(zhuǎn)化實(shí)驗中均表現(xiàn)為強(qiáng)致突變性，它對大鼠和人均有明顯的致畸 作用。 黃曲霉毒素是目前所知致癌性最強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)，不僅能誘導(dǎo)魚類、禽類、各種實(shí)驗動物、家畜和靈長類動 物的實(shí)驗?zāi)[瘤，而且其致癌強(qiáng)度也非常大，并誘導(dǎo)多種癌癥。 黃曲霉毒素對人的致癌性雖然缺乏直接的證據(jù)，但大量的流行病學(xué)調(diào)查均證實(shí)，黃曲霉毒素的高水平攝入 和人類肝癌的發(fā)病率密切相關(guān)。 黃曲霉毒素對人和動物健康的危害均與黃