抗癲癇藥物55二苯基乙內(nèi)酰脲的制備 1

1、抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲的制備華南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院11材料化學(xué)（1）班 劉偉聰 學(xué)號：2011307501181. 實驗?zāi)康?.1了解安息香縮合反應(yīng)的原理和實驗操作，學(xué)會低溫及pH值控制獲得高產(chǎn)率的安息香；1.2 了解安息香氧化反應(yīng)，掌握安息香氧化反應(yīng)的實驗方法及薄層層析法監(jiān)測反應(yīng)的進程的實驗方法；1.3 了解二苯乙二酮和尿素制備5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲的方法和反應(yīng)機理；1.4 熟練掌握回流，抽濾和重結(jié)晶等實驗操作。2. 實驗原理本實驗以苯甲醛為起始原料，合成一種抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，實驗分為三步：（A）安息香的輔酶催化合成（B）安息香的氧化薄層層析法監(jiān)測反應(yīng)的進程（C）抗癲癇

2、藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲的合成（A）安息香的輔酶催化合成:本實驗采用有生物活性的輔酶維生素B1(Thiamine)來代替劇毒的氰化物完成安息香縮合反應(yīng)。反應(yīng)時，維生素B1分子中的噻唑環(huán)上的氮原子和硫原子鄰位上的氫，在堿的作用下可生成碳負(fù)離子（a）。然后碳負(fù)離子（a）與苯甲醛作用生成中間體（b），（b）可以分離得到，經(jīng)過異構(gòu)化脫去質(zhì)子得到中間體烯胺（c），（c）與另一分子苯甲醛作用得到安息香。(B) 安息香的氧化薄層層析法監(jiān)測反應(yīng)的進程:有許多方法可以將安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法較為簡便。簡單的薄層層析法雖然不能準(zhǔn)確地說明反應(yīng)混合物中各組分的含量，但是它卻可以方便而又清楚地告訴

3、我們氧化反應(yīng)的進程。在反應(yīng)過程中，通過不斷取樣進行分析來監(jiān)測反應(yīng)的進程有著實際應(yīng)用意義。如果反應(yīng)進行時，不加以監(jiān)測，為了反應(yīng)安全，往往采取延長反應(yīng)時間的辦法，這不僅浪費了時間和能源，而且已經(jīng)得到的產(chǎn)物往往還會進一步反應(yīng)變化，使收率和產(chǎn)品純度都較低。(C) 抗癲癇藥物5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲的合成:二苯基乙二酮是一個不能烯醇化的-二酮，當(dāng)用堿處理時發(fā)生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是這種類型重排中最早一個實例的產(chǎn)物，故此種類型的重排也稱為二苯基乙醇酸重排。此反應(yīng)是由羥基負(fù)離子向二苯基乙二酮分子中的一個羰基加成，形成活性中間體而開始的。此時另一羰基則是親電中心，苯基帶著一對電子進行

4、轉(zhuǎn)移重排，而反應(yīng)的動力是生成的羰基負(fù)離子的穩(wěn)定性。生成的二苯基乙醇酸與尿素縮合，生成5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲。3 操作步驟（及裝置）3.1 輔酶催化合成安息香試劑儀器維生素B1，乙醇（95%），氫氧化鈉，苯甲醛（新蒸），精密pH試紙。實驗操作稱取維生素B1（鹽酸硫胺素）3.6g，將其置于150ml圓底燒瓶中，加入12ml蒸餾水和30 ml （95%）乙醇,振搖使其完全溶解，塞上瓶口，將其放入冰鹽浴中充分冷卻；在另外一個錐形瓶中加入10%的 NaOH 溶液，也放在冰鹽浴中充分冷卻。將此氫氧化鈉溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低溫以防VB1分解，使pH值在9.69.8，約需要12ml），此時，

5、溶液呈黃色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，搖勻后將盛有反應(yīng)物的圓底燒瓶裝上回流冷凝管，在60-70的水浴中保溫90min，冰浴冷卻，析出白色晶體，抽濾，冰水洗滌，抽干后用95%乙醇重結(jié)晶（注意重結(jié)晶的方法），得到無色針狀晶體。m.p.134136。3.2 二苯乙二酮的制備試劑儀器硅膠G，羧甲基纖維素鈉，粗品安息香（自制），冰醋酸，濃硝酸，氫氧化鈉，二氯甲烷，碘，乙醇（95%），毛細(xì)管（點樣），7.52.0cm的薄層板（每組6塊），碘缸，展開缸。 實驗操作本實驗采用硅膠（GF254）作吸附劑，其中摻入0.5%羧甲基纖維素鈉作為黏合劑，在7.52.0cm的潔凈玻璃片上均勻地制成薄層硬板。于室溫晾干

6、后，在烘箱升溫至110活化1h后，后置于干燥器中備用。在50ml三頸瓶上裝有冷凝管、溫度計及氣體吸收裝置。將3.0g粗品安息香和15ml冰醋酸及7.5ml濃硝酸（70%，比重1.42）混合均勻。將此反應(yīng)混合物在水浴上加熱至液體溫度為85-95，此后每隔15-20miin用毛細(xì)管取出少量的反應(yīng)液，在薄層板上點樣2-3次，每次約數(shù)微升，放置一會兒，是醋酸和硝酸揮發(fā)，然后用二氯甲烷展開，在紫外燈下顯色。如此不斷地觀察安息香是否已全部轉(zhuǎn)化成二苯基乙二酮。當(dāng)安息香已全部（或接近全部）轉(zhuǎn)化成二苯基乙二酮后，將反應(yīng)液冷卻并加入120g冰水混合物。此時有黃色的二苯基乙二酮結(jié)晶析出。抽濾，并用少量冰水洗滌結(jié)晶固

7、體，抽干后用75%乙醇水溶液重結(jié)晶，得到淺黃色晶體。m.p95。3.3 5,5-二苯乙內(nèi)酰脲的制備試劑儀器二苯乙二酮（1g，0.0048mol），尿素（0.5g，0.0086mol），95%乙醇（15ml），30%氫氧化鈉溶液（3ml），10%鹽酸，丙酮；圓底燒瓶，冷凝管，加熱裝置，抽濾裝置。實驗操作在50ml圓底燒瓶中加入1g二苯基乙二酮、0.5g尿素、15ml95%乙醇和3ml30%氫氧化鈉水溶液，水浴加熱回流1.5小時。水浴冷卻，將反應(yīng)混合物倒入盛有25ml水的燒杯中，抽濾，除去固體雜質(zhì)。向濾液中滴加10%鹽酸，直至石蕊試紙呈酸性（pH=5-6）為止。抽濾，收集固體為二苯基乙內(nèi)酰脲粗產(chǎn)品

8、，用20ml水洗一次。用95%乙醇重結(jié)晶，加活性炭脫色，晾干，稱量，計算產(chǎn)率。4 實驗結(jié)果4.1 各步反應(yīng)的收率數(shù)據(jù)記錄表1 各步反應(yīng)的收率實驗步驟第一步第二步第三步實際產(chǎn)量（g）8.362.760.40理論產(chǎn)量（g）20.832.971.20收率（%）40.1392.9333.334.2 TLC薄層跟蹤反應(yīng)的結(jié)果圖片圖1 反應(yīng)進程中的薄層層析圖表2 薄層色譜展開后數(shù)據(jù)記錄及Rf值反應(yīng)時間（min）X1（cm）X2（cm）Y（cm）Rf152.74.55.00.54 0.902.54.60.50 0.92302.94.75.00.58 0.942.84.70.56 0.94503.04.55.

9、00.60 0.902.84.80.56 0.96702.94.45.00.58 0.882.84.80.56 0.96902.84.85.00.56 0.963.24.70.64 0.945. 分析討論5.1 輔酶催化合成安息香（1）為什么要向維生素B1的溶液中加入氫氧化鈉？使用化學(xué)反應(yīng)式說明之。答：因為VB1分子最主要的部分是噻唑環(huán)，其C2上的質(zhì)子由于受氮和硫原子的影響，有明顯的酸性，在堿作用下，質(zhì)子容易解離下去，產(chǎn)生碳負(fù)離子反應(yīng)中心，形成苯偶姻。（2）影響安息香產(chǎn)率的主要因素有哪些？答:本次次實驗我們采用的時輔酶催化法合成安息香，所以輔酶維生素B1的活性直接影響反應(yīng)的產(chǎn)量，pH值偏低則維

10、生素B1不能很好發(fā)揮活性，pH值偏高則苯甲醛分子間可能發(fā)生歧化反應(yīng)，降低產(chǎn)率。故影響安息香產(chǎn)率的主要因素有PH值的調(diào)節(jié)和溫度的保持。5.2 二苯乙二酮的制備（1）產(chǎn)物二苯基乙二酮為黃色結(jié)晶固體，原料安息香為白色固體。試從原料與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)說明這種顏色的變化。答：從結(jié)構(gòu)的對比中可以看成，二苯乙二酮的共軛范圍比安息香的大，電子發(fā)生*躍遷所需要的能量降低。導(dǎo)致其躍遷所需吸收光的波長從紫外波長段移入可見光波長段，故二苯基乙二酮顯示吸收光的互補色黃色。（2）為什么反應(yīng)物的Rf值比產(chǎn)物Rf值?。坑袡C物在薄層上的上行速度與哪些因素有關(guān)？薄層層析時引起斑點漂移和拖尾的原因是什么？如何消除？答：因為實驗所

11、中，硅膠GF254為極性固定相，二氯甲烷為非極性流動相，故為正相色譜薄層。反應(yīng)物安息香為極性物質(zhì)，產(chǎn)物二苯基乙二酮為非極性物質(zhì)，故在色譜薄層中產(chǎn)物的移動距離比反應(yīng)物的大，由計算公式 Rf組分移動的距離溶劑前沿移動的距離 計算得反應(yīng)物的Rf值比產(chǎn)物Rf值小。有機物在薄層上的上行速度跟有機物的極性和薄層固定相和流動相的性質(zhì)有關(guān)。薄層層析時的漂移是由于硅膠板的厚度不平坦造成，拖尾是由于點樣量過多或薄層含水量過高造成，制作硅膠板時盡量使其攤平，烘干和點樣的試劑用量適當(dāng)可消除漂移和拖尾現(xiàn)象。（3）影響二苯基乙二酮產(chǎn)率的主要因素有哪些？答：影響因素有：加熱溫度會對其造成影響，故反應(yīng)溫度應(yīng)該控制在8595C之間；酸的濃度即pH的過高過低也會使產(chǎn)率降低；同時，反應(yīng)后要先冰浴冷卻，否則析出的晶體過細(xì)，抽濾時會造成較多損失；此外，重結(jié)晶時加入乙醇溶劑過多