關(guān)于心血管病患者抗血小板治療的爭(zhēng)議

1、關(guān)于心血管病患者抗血小板治療的爭(zhēng)議前言 病例: J.D.是一位有明顯冠心病家族史的無(wú)癥狀男性患者，因高血壓、血脂異常已接受降壓、調(diào)脂治療10余年，既往有退行性關(guān)節(jié)病癥狀，目前正在服用的藥物有雙氫克尿噻、賴(lài)諾普利（lisinopril）、阿托伐他?。╝torvastatin）、塞來(lái)昔布（celecoxib），現(xiàn)欲進(jìn)行心血管評(píng)價(jià)。他該如何接受抗血小板治療 阿斯匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用乙酰水楊酸（阿斯匹林）用于鎮(zhèn)痛、消炎已有一個(gè)多世紀(jì)，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥還能抑制血小板聚集，防止血栓性心血管病的發(fā)生，從危險(xiǎn)-效益比和成本-效益比角度來(lái)看，它是最重要的心血管藥物。阿斯匹林與其它非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAI

2、Ds)通過(guò)滅活環(huán)氧化酶(COX)系統(tǒng)抑制花生四烯酸代謝。正常情況下，花生四烯酸經(jīng)過(guò)血小板中COX-1的疏水通道到達(dá)其催化部位(圖1A)，最終生成血栓烷素A2 (TxA2)，從而引起血管收縮、血小板聚集(圖2)。阿斯匹林的作用機(jī)制為：促使COX-1疏水通道中第530位絲氨酸殘基發(fā)生不可逆乙酰化，阻止花生四烯酸進(jìn)入催化部位，持續(xù)抑制花生四烯酸代謝，直至血小板衰亡(圖1B)。除阿斯匹林外，其它NSAIDs的作用都是可逆的，它們競(jìng)爭(zhēng)性抑制COX-1的催化部位，僅在部分給藥間期抑制血小板聚集。目前尚無(wú)資料表明除阿斯匹林外的其它NSAIDs也能減少心血管事件的發(fā)生。阿斯匹林是否用于心血管病低?；颊咭患?jí)預(yù)防

3、仍還存有爭(zhēng)議，因?yàn)檫@類(lèi)人群心血管事件發(fā)生率較低，服用阿斯匹林引起胃腸出血以及出血性卒中的危險(xiǎn)可能抵消甚至超過(guò)其預(yù)防作用。然而，對(duì)于依據(jù)弗明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（FraminghamRisk Score）或類(lèi)似風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)預(yù)測(cè)心血管事件危險(xiǎn)性1/年的患者來(lái)說(shuō)，阿斯匹林仍然具有心臟保護(hù)作用，值得推薦。J.D.先生的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、家族史、高血壓、血脂異常，無(wú)論依據(jù)何種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，最終算出的心血管事件危險(xiǎn)性都是增高的，因此應(yīng)當(dāng)接受阿斯匹林治療，以期降低罹患首次心肌梗死(MI)的危險(xiǎn)。存在心血管病危險(xiǎn)性的患者如何使用COX-2抑制劑COX-1在多種細(xì)胞中均有表達(dá)，對(duì)于維持細(xì)胞功能具有一定作用；而COX

4、-2僅在炎癥刺激時(shí)表達(dá)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，且只存在于少數(shù)血小板中。COX-1抑制劑具有胃腸毒性，而COX-2抑制劑則沒(méi)有這種副作用，因而成為治療關(guān)節(jié)痛的主要藥物。目前尚無(wú)資料表明COX-2抑制劑緩解疼痛的作用優(yōu)于其它NSAIDs，實(shí)際上，同多數(shù)NSAIDs一樣，該類(lèi)藥物也會(huì)引起鈉水潴留、腎功能不全、血壓升高。COX-2抑制劑使用方便，每日只需服用12次，但其價(jià)格較高，每片藥物售價(jià)23美元。對(duì)于需要抗血小板治療的心臟病患者來(lái)說(shuō)，COX-2抑制劑無(wú)法替代阿斯匹林，因?yàn)樗荒芤种芓xA2的產(chǎn)生；相反，由于其安全性乏善可陳，因而并不優(yōu)于價(jià)格低廉的NSAIDs。從理論上講，COX-2抑制劑選擇性抑制前列環(huán)素

5、(PGI2)產(chǎn)生，并不阻斷TxA2合成(圖2)，因此可能降低PGI2的舒血管、抗血小板聚集作用，卻不影響TxA2的縮血管、促血小板聚集作用。近年來(lái)，人們一直擔(dān)心COX-2抑制劑羅非昔布(rofecoxib)能否增加血栓性心血管事件的危險(xiǎn)性。隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯心血管病史的結(jié)直腸息肉患者，為防止息肉復(fù)發(fā)每日服用25 mg羅非昔布，18個(gè)月后心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率幾乎比安慰劑組增加了1倍(3.5 vs 1.9)；對(duì)于已有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的患者來(lái)說(shuō)，其危險(xiǎn)性可能更高；此事迫使羅非昔布撤出市場(chǎng)。雖然尚未發(fā)現(xiàn)其它仍在銷(xiāo)售的COX-2抑制劑也能增加心血管事件的危險(xiǎn)性，例如塞來(lái)昔布和伐地昔布(valde

6、coxib)，但它們對(duì)心血管病患者的長(zhǎng)期影響都未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。因此，對(duì)于存在心血管病危險(xiǎn)性的患者，在COX-2抑制劑的安全性尚未明確以前，應(yīng)盡量避免使用它們。對(duì)于同時(shí)存在關(guān)節(jié)炎和心血管病危險(xiǎn)性的患者來(lái)說(shuō)，更好的治療方法是首先試用對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛），最大量可增至4 g/d；倘若效果不佳，則換用萘普生（naproxen）。如果患者服用阿斯匹林或萘普生易出現(xiàn)胃腸不良反應(yīng)（例如：年齡60歲，既往有胃潰瘍或十二指腸潰瘍史，目前正在服用華法令），可加用胃粘膜保護(hù)劑（質(zhì)子泵抑制劑或米索前列醇misoprostol）。我們與J.D.先生商議后，建議他停用塞來(lái)昔布。 阿斯匹林與布洛

7、芬的相互作用應(yīng)當(dāng)注意，有些口服阿斯匹林的心血管病患者合并關(guān)節(jié)炎時(shí)，沒(méi)有想到使用布洛芬替代COX-2抑制劑。每日使用1次布洛芬，此前2小時(shí)口服1次阿斯匹林，能夠有效地抑制血小板聚集；然而如果每日3次服用布洛芬，則會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性阻止阿斯匹林進(jìn)入COX-1的靶點(diǎn)絲氨酸，從而影響其抗血小板作用(圖1C)。某些事后分析(Post hoc analysis)表明，同時(shí)服用阿斯匹林和布洛芬的患者心血管事件的發(fā)生率高于單用兩種藥物之一者；不過(guò)，也有研究并未發(fā)現(xiàn)兩藥合用會(huì)有什么臨床危險(xiǎn)。我們建議J.D.先生每日口服1次阿斯匹林后，間斷使用1次布洛芬治療關(guān)節(jié)痛，以免影響阿斯匹林的心臟保護(hù)作用。 阿斯匹林與ACE抑制劑的

8、相互作用阿斯匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞COX-1的抑制作用也會(huì)影響PGI2合成(圖2)，而ACE抑制劑(ACEIs)通過(guò)阻斷緩激肽降解促進(jìn)前列腺素產(chǎn)生。這兩種藥物合用可能影響前列腺素介導(dǎo)的ACEIs的降壓作用；而且由于前列腺素合成減少，對(duì)腎血管舒張作用減弱，引起腎功能降低。雖然某些回顧性分析表明，服用ACEIs的心力衰竭或缺血性心臟病患者如果同時(shí)使用阿斯匹林，將會(huì)影響ACEIs對(duì)死亡率的降低；但是也有研究認(rèn)為，兩藥合用并不妨礙ACEIs提高生存率。由于阿斯匹林用量81 mg/d與325 mg/d療效相同，而出血危險(xiǎn)性減少一半，因此我們建議J.D.先生在使用ACEI的同時(shí)口服小劑量阿斯匹林，以盡量減少兩藥之

9、間可能存在的相互作用。病例（續(xù)）：去社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行首次心血管評(píng)價(jià)后6個(gè)月，J.D.先生不幸發(fā)生前壁ST段抬高性心肌梗死，在癥狀出現(xiàn)2.5小時(shí)成功進(jìn)行溶栓治療，住院期間未出現(xiàn)任何并發(fā)癥，出院前次極量運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果陰性，出院后接受心臟康復(fù)訓(xùn)練。 阿斯匹林“抵抗”有人提出“阿斯匹林抵抗”的概念，即阿斯匹林治療過(guò)程中仍然發(fā)生心血管事件。其實(shí)，這一名詞并不確切，因?yàn)榘⑺蛊チ謨H能預(yù)防25的心血管事件，而且沒(méi)有哪種藥物能夠保證絕對(duì)沒(méi)有副作用；對(duì)于因藥物不能達(dá)到或改變其治療目標(biāo)而發(fā)生的心血管事件，稱(chēng)為治療失敗似乎更準(zhǔn)確一些。不過(guò)，檢測(cè)出血時(shí)間、血小板活化、血小板聚集和尿中血栓烷素B2代謝物水平，確實(shí)有助于了解

10、患者對(duì)阿斯匹林治療反應(yīng)的差異，而且能夠識(shí)別出某些無(wú)反應(yīng)者（nonresponder）。小型觀(guān)察性研究發(fā)現(xiàn)，阿斯匹林無(wú)反應(yīng)者心血管事件的發(fā)生率高于反應(yīng)者（responder）；有些研究甚至將阿斯匹林治療過(guò)程中發(fā)生心血管事件作為不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死TIMI（心肌梗塞溶栓治療）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的一個(gè)危險(xiǎn)點(diǎn)。只有當(dāng)阿斯匹林抵抗的生物學(xué)機(jī)制得到實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)驗(yàn)證，并與隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果相吻合，阿斯匹林抵抗的臨床意義才會(huì)明確，有關(guān)這方面的爭(zhēng)論才會(huì)終止。流行病學(xué)資料表明，對(duì)于曾患ST段抬高性心肌梗死的患者，阿斯匹林具有心臟保護(hù)作用，但有關(guān)噻吩吡啶類(lèi)藥物（thienopyridines

11、）的療效仍然缺乏充分的證據(jù)，因此J.D.先生應(yīng)當(dāng)繼續(xù)服用小劑量阿斯匹林；此外，尚需加用b-受體阻滯劑，并將阿托伐他汀用量增至80 mg/d，賴(lài)諾普利也要加量。病例（續(xù)）：在心臟康復(fù)期，J.D.先生反復(fù)出現(xiàn)活動(dòng)后胸部不適；核素顯像發(fā)現(xiàn)前壁心肌大面積灌注缺損，并伴有明顯的再分布現(xiàn)象；心導(dǎo)管檢查提示單支血管病變，左冠脈前降支近端高度狹窄，經(jīng)冠脈支架治療后狹窄消失。 氯吡格雷(clopidogrel)“抵抗”急性冠脈綜合征和擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后聯(lián)合使用氯吡格雷和阿斯匹林（雙重抗血小板治療），能夠減少亞急性支架血栓和再次心肌缺血的發(fā)生。與阿斯匹林相似，氯吡格雷對(duì)不同個(gè)體血小板聚集的抑制作

12、用也不一樣，而且有些個(gè)體是氯吡格雷無(wú)反應(yīng)者。出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的一個(gè)重要機(jī)制是，作為前體藥物的氯吡格雷不能被肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)3A4轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物；其它機(jī)制可能還有：劑量不足、胃腸道吸收障礙、ADP受體P2Y12多態(tài)性，以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路差異25。人們已經(jīng)注意到，氯吡格雷無(wú)反應(yīng)者直接PCI后亞急性支架血栓和再次心肌缺血的發(fā)生率較高。然而，目前還需要進(jìn)一步明確氯吡格雷“抵抗”的含義，開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，并以此預(yù)測(cè)臨床不良事件的發(fā)生。我們建議J.D.先生堅(jiān)持服用氯吡格雷75mg/d，612個(gè)月，以降低亞急性支架血栓和再次心肌缺血的危險(xiǎn)性。 氯吡格雷與阿托伐他汀的相互作用氯吡格雷和阿托伐他汀都是CYP3A4酶的底物，兩者存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。由于氯吡格雷的生物利用度和與酶的親合力均低于阿托伐他汀，且阿托伐他汀半衰期較長(zhǎng)，因此阿托伐他汀能夠抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物，并呈劑量依賴(lài)關(guān)系(圖3)。氯吡格雷負(fù)荷量600 mg能夠消除它與阿托伐他汀間的相互作用，但是負(fù)荷量300 mg或維持量75 mg都不能避免較大劑量阿托伐他汀對(duì)其抗血小板聚集的抑制作用。有報(bào)道表明，臨床事件的發(fā)生與阿斯匹林抵抗、阿斯匹林-其它藥物間的相互作用以及氯吡格雷抵抗有關(guān)，但是這些報(bào)道都存在爭(zhēng)議；還有一項(xiàng)研究認(rèn)為，