結(jié)核病發(fā)病學(xué)

1、2016-11-072016-11-071結(jié)核病感染與發(fā)病2結(jié)核病近年來(lái)隨著流動(dòng)人口的增加、艾滋病的蔓延及耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)死灰復(fù)燃趨勢(shì)，成為全球健康緊急事件。我國(guó)是全球 22 個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，估算現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核患者 150 萬(wàn)，每年新發(fā)肺結(jié)核患者 100 萬(wàn)。3一、體液不調(diào)及接觸傳染學(xué)說(shuō)二、結(jié)核病發(fā)病與免疫機(jī)理三、肺結(jié)核病的發(fā)病機(jī)理一、體液不調(diào)及接觸傳染學(xué)說(shuō)4結(jié)核病是病原菌為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium tuberculosis complex） 其包括： 人型結(jié)核分枝桿菌 （M. tb） 牛型分枝桿菌 （M. bovis） 非洲型分枝桿菌 （M

2、. africanum） 田鼠分枝桿菌 （M. microti） M. canetti 注：前三者為人類致病菌 M. microti 為M.tb和M.bovis的中間型 5 結(jié)核分枝桿菌在人群中傳播、流行的三大重要生物學(xué)環(huán)節(jié)： 傳染源 傳播途徑 易感人群6（一）、傳染源 肺結(jié)核患者，尤其痰涂片陽(yáng)性（5,00010,000/ml）并咳嗽咳痰者為主要傳染源7 含結(jié)核桿菌的微滴核（droplet nuclei）的吸入是主要的傳播途徑 肺結(jié)核患者咳嗽咳痰、噴嚏、唱歌、大聲說(shuō)話時(shí)可排出含菌的微滴（droplets） 一次咳嗽可排出3500個(gè)微滴核（15m） 可在室內(nèi)空氣中懸浮45小時(shí)8影響傳播因素：1）

3、患者病情與排菌量 結(jié)核性空洞 107109 浸潤(rùn)干酪病變 104107 結(jié)節(jié)性病變 104106 閉合干酪灶 10210392）咳嗽頻度Loudon 觀察63例患者 014歲同室接觸者感染率 咳嗽頻度 48次/夜 43.9 100m 沉墜落地 510m 較大氣管支氣管沉積 （咳嗽排出） 15m 較長(zhǎng)期懸浮于室內(nèi)空氣中114）與患者接觸的密切程度5）居住環(huán)境因素（大小、通氣等）12 再生氣溶膠（塵埃傳染）的傳染性問(wèn)題 街道地面上的痰跡 1AFB（） 豚鼠吸入含H37Rv塵土氣溶膠后可被感染13（二）、傳播途徑 經(jīng)呼吸道傳播 經(jīng)消化道 ：飲用未經(jīng)消毒的結(jié)核病奶牛的牛 乳，可在咽、扁桃體、腸道發(fā)生

4、結(jié)核病 直接接種 ：皮損及相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié) 胎內(nèi)感染 ：偶見報(bào)道14（三）、易感人群 嬰幼兒、青少年、老年 HIV(+)/AIDS 糖尿病、矽肺、糖皮質(zhì)激素及其它免疫抑制劑長(zhǎng)期使用者 營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、長(zhǎng)期酗酒者 胃切除術(shù)后、空回腸吻合術(shù)后 腎功能不全、血液透析者 惡性腫瘤、精神病患者 遺傳因素二、結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制與免疫機(jī)理1516（一）結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制 結(jié)核感染者至發(fā)病一般呈較長(zhǎng)時(shí)間的慢性過(guò)程，短則3周、數(shù)月，長(zhǎng)則數(shù)年至數(shù)十年 結(jié)核病感染為“一日感染，終生感染” “Once infected, always infected” 17結(jié)核病發(fā)生的進(jìn)程 Wallgren(1948)描述結(jié)核病自然發(fā)

5、展的4個(gè)階段1、初染后38周 原發(fā)綜合征形成（原發(fā)灶、 淋巴管炎及肺門淋巴結(jié)腫大） 結(jié)核菌素皮試陽(yáng)轉(zhuǎn)2、感染3月后嚴(yán)重播散階段血行播散和結(jié)腦3、感染34月后，胸膜及其它漿液膜受侵4、原發(fā)綜合征吸收后3年內(nèi)，慢性播散性骨關(guān)節(jié)、 泌尿生殖等結(jié)核病發(fā)生5、8年左右，腎結(jié)核6、3年后至終生，繼發(fā)性結(jié)核?。▋?nèi)源性或外源性）18原發(fā)性肺結(jié)核初次感染M. tb M. tb吸入至細(xì)支氣管與肺泡并著床 M. tb在肺泡內(nèi)繁殖形成原發(fā)灶恭氏灶（Gohns focus） 免疫反應(yīng)形成前，M. tb對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期階段，侵及淋巴管及相應(yīng)的淋巴結(jié)原發(fā)綜合征形成19原發(fā)性肺結(jié)核 自限性痊愈原發(fā)灶、肺門、縱隔淋巴結(jié)鈣化； 原發(fā)灶

6、進(jìn)展惡化病變擴(kuò)大，干酪樣壞死、空洞形成（原發(fā)空洞較少見）及支氣管播散； 淋巴道播散 原發(fā)灶、肺門淋巴結(jié)結(jié)核惡化，M. tb循淋巴管累及縱隔，頸、鎖骨上下淋巴結(jié)或逆向擴(kuò)散至胸膜、腹腔淋巴結(jié)、支氣管旁淋巴結(jié)液化破潰支氣管播散、支氣管結(jié)核肺不張、淋巴氣管支氣管瘺、食道瘺等 血行播散20繼發(fā)性結(jié)核病 內(nèi)源性“復(fù)燃”機(jī)制（endogenous reactivation） 原發(fā)感染后潛在病灶的再活動(dòng)，或早期菌血癥導(dǎo)致的肺尖部、腦實(shí)質(zhì)、腦膜、肝、脾、腎、骨關(guān)節(jié)淋巴結(jié)的播散灶的重新活動(dòng)。21外源性再感染（exogenous reinfection） 結(jié)核感染者再次感染而發(fā)病 Ritaco等 阿根廷某醫(yī)院發(fā)生M

7、DR-TB傳播 Frieden等 65歲住院肺結(jié)核患者分離的M. tb DNA指紋譜，30成簇分布22影響結(jié)核感染、發(fā)病進(jìn)展的因素 侵入人體的M. tb數(shù)量與毒力（致病性）、在 體內(nèi)的繁殖、持留性等。 M. tb的毒力并不十分穩(wěn)定，多次傳代培養(yǎng)毒力 下降或消失 機(jī)體的免疫狀態(tài)（固有免疫與適應(yīng)性免疫） 化學(xué)治療的影響（二）、結(jié)核病免疫機(jī)理結(jié)核桿菌含有脂質(zhì)、蛋白和多糖類三種成分：脂質(zhì)：特別是脂質(zhì)中的糖脂更為重要。糖脂的衍生物之一稱索狀因子（cord factor），能使結(jié)核桿菌在培養(yǎng)基上生長(zhǎng)時(shí)呈蜿蜒索狀排列。這種形式生長(zhǎng)的結(jié)核桿菌在動(dòng)物體內(nèi)具有毒力。23另一種糖脂為蠟質(zhì)D（wax D），將其與結(jié)核

8、菌體蛋白一起注入動(dòng)物體內(nèi)，能引起強(qiáng)烈的變態(tài)反應(yīng)，造成機(jī)體的損傷。此外，磷脂還能使炎癥灶中的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惿掀ぜ?xì)胞，從而形成結(jié)核結(jié)節(jié)。脂質(zhì)除可能與毒力有關(guān)外，還可保護(hù)菌體不易被巨噬細(xì)胞消化。24蛋白：具有抗原性，與蠟質(zhì)D結(jié)合后能使機(jī)體發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，引起組織壞死和全身中毒癥狀，并在形成結(jié)核結(jié)節(jié)中發(fā)揮一定的作用。多糖類：可引起局部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并可作為半抗原參與免疫反應(yīng)。2526結(jié)核病免疫是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的、巨噬細(xì)胞和其它多種免疫細(xì)胞參與的、通過(guò)各種細(xì)胞因子傳遞信號(hào)而完成的相互促進(jìn)、互相制約、多層次的、復(fù)雜的免疫反應(yīng)過(guò)程。早在1882年Koch發(fā)現(xiàn)M. tb是結(jié)核病的病原菌時(shí)就指出“結(jié)核桿菌不是

9、結(jié)核病的全部原因” 。27 結(jié)核病被認(rèn)為是一個(gè)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性免疫反應(yīng)與病理性免疫反應(yīng)失衡（調(diào)控紊亂）的免疫性疾病。 實(shí)驗(yàn)證明：將已對(duì)M. tb有特異性免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移至另一未經(jīng)感染的動(dòng)物體內(nèi)可使其產(chǎn)生抵抗M. tb的能力而抗TB-Ab的轉(zhuǎn)移則對(duì)感染控制無(wú)助。 28柯赫現(xiàn)象 1891年Koch首先發(fā)現(xiàn) 初次感染：豚鼠皮下注射M. tb后無(wú)立即反應(yīng)，1014天后局部浸潤(rùn)硬結(jié)，逐漸潰瘍形成，相關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)受侵，數(shù)月后部分豚鼠因全身播散而死亡29 再次感染：存活的豚鼠再次注射等量的M. tb，注射后數(shù)小時(shí)寒戰(zhàn) 、高熱，23天局部浸潤(rùn)硬結(jié)，23周后中心壞死，不久后愈合，無(wú)鄰近淋巴結(jié)受侵，血

10、行播散及死亡。 提示再次感染時(shí)機(jī)體已產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)免疫及遲發(fā)性超敏反應(yīng)（DTH）30結(jié)核病感染、發(fā)病、發(fā)展，個(gè)體間存在明顯的差異： 輕者自限性感染良性經(jīng)過(guò)，重者進(jìn)行性進(jìn)展乃至死亡（如不治療） 病理組織學(xué)變化：增殖性（增生性）、滲出性和變質(zhì)性三種基本改變：可以變質(zhì)性、滲出性為主或以增殖性為主 與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸后12接觸者接觸后不久即發(fā)病；2/3接觸者未被感染；1/3接觸者被感染成為潛伏感染者。潛伏感染者中10在其一生中任何時(shí)候發(fā)病（多數(shù)有免疫功能低下的誘因）31 在發(fā)病人群中，發(fā)病時(shí)間、病情輕重和轉(zhuǎn)歸各異： 原發(fā)性或繼發(fā)性結(jié)核病 病變局限于肺部或全身血行播散 病理變化以變質(zhì)性病變?yōu)橹?，?/p>

11、滲出性病 變?yōu)橹骰蛞栽鲋承圆∽優(yōu)橹鳌?2 以細(xì)胞免疫缺陷為主要表現(xiàn)的HIV（）/AIDS患者是結(jié)核病高危人群，發(fā)病率為58/年，終生30。（HIV (-) 者，終生發(fā)病率為510%）?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療、CD4 T細(xì)胞恢復(fù)正常后結(jié)核病發(fā)病率降低。33 老年結(jié)核病增多，“免疫衰老（immunosenescence）”是重要原因之一。 糖尿病、矽肺、糖皮質(zhì)激素或其它免疫抑制劑長(zhǎng)期使用的非AIDS免疫缺陷宿主是結(jié)核病易感人群。 免疫功能高度低下者可發(fā)生臨床經(jīng)過(guò)急劇、兇險(xiǎn)、預(yù)后差的無(wú)反應(yīng)性結(jié)核病。參與結(jié)核分枝桿菌感染參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫自然免疫的免疫細(xì)胞的免疫細(xì)胞1 1 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞

12、是結(jié)核分枝桿菌寄生的場(chǎng)所，也是自然免疫中抗結(jié)核分枝桿菌感染重要的免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞作用：把結(jié)核分枝桿菌固定于巨噬細(xì)胞表面；吞噬溶酶體溶解病原體；殺傷細(xì)菌或抑制其生長(zhǎng)；吸引、募集其他的免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥發(fā)生部位并且把抗原提呈給T細(xì)胞激發(fā)獲得性免疫。34很多物質(zhì)能夠提高巨噬細(xì)胞對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌的反應(yīng)。潘家華等發(fā)現(xiàn)阿糖腺苷(adenosine ADO)能夠增加單核巨噬細(xì)胞的數(shù)量，并且能夠通過(guò)促進(jìn)吞噬作用提高這些細(xì)胞的抗菌作用。另一研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽對(duì)于細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)抑制是十分重要的。35巨噬細(xì)胞在細(xì)胞免疫中起到很重要的效應(yīng)器作用，在結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)胞因子的刺激下，能夠產(chǎn)生很多細(xì)胞因子，如：

13、IFN，TNF和IL23，這些細(xì)胞因子在抗結(jié)核分枝桿菌感染中起著很重要的作用。然而巨噬細(xì)胞也產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子如：IL6，IL10。36Bernadette等研究發(fā)現(xiàn)IL6能刺激早期IFN的產(chǎn)生，但這對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌感染的保護(hù)性免疫反應(yīng)并不重要。Nagabhushanam等發(fā)現(xiàn)與被感染的巨噬細(xì)胞相鄰的正常巨噬細(xì)胞在培養(yǎng)基中對(duì)IFN的反應(yīng)性降低，這證明了被結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞分泌的IL6可以抑制正常的巨噬細(xì)胞對(duì)IFN的反應(yīng)性。因此，巨噬細(xì)胞的不均一性可能是機(jī)體的免疫反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)病原菌感染疾病轉(zhuǎn)歸的重要決定因素之一。37參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫細(xì)胞參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫

14、細(xì)胞2 2 自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(NK(NK細(xì)胞細(xì)胞) )NK細(xì)胞是參與對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體免疫的重要成員，多數(shù)人認(rèn)為它主要是通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子和其他機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)獲得性免疫反應(yīng)的。在機(jī)體對(duì)肺結(jié)核反應(yīng)的早期階段NK細(xì)胞就被激活，并且是IFN和穿孔素產(chǎn)生的源泉。NK細(xì)胞通過(guò)激活CD8 細(xì)胞產(chǎn)生IFN裂解被感染的細(xì)胞，從而把自然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來(lái)。然而，有研究表明在結(jié)核分枝桿菌感染的晚期階段NK細(xì)胞對(duì)機(jī)體不僅起不到保護(hù)作用，甚至產(chǎn)生有害作用。383 3 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞結(jié)核分枝桿菌感染后，中性粒細(xì)胞的趨化作用增強(qiáng)，并且在結(jié)核結(jié)節(jié)中聚集。中性粒細(xì)胞是首先到達(dá)結(jié)核分枝桿菌復(fù)制場(chǎng)所的免疫細(xì)胞。研究表明

15、中性粒細(xì)胞能殺死結(jié)核分枝桿菌，但是Eruslanov等研究發(fā)現(xiàn)在TB感染中，中性粒細(xì)胞過(guò)多會(huì)導(dǎo)致病理過(guò)程的進(jìn)一步發(fā)展，而不是對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用。39參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫細(xì)胞參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫細(xì)胞結(jié)核分枝桿菌是細(xì)胞內(nèi)病原菌，血清中的抗體很難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)對(duì)其進(jìn)行殺滅，所以細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在控制結(jié)核分枝桿菌方面起到了非常重要的作用。在幼年時(shí)期功能性的體液免疫反應(yīng)是感染結(jié)核分枝桿菌的重要標(biāo)志。T細(xì)胞亞群在對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗原特異性免疫反應(yīng)中起到關(guān)鍵性作用。感染TB后CD4和CD8 細(xì)胞的數(shù)量增加，并且募集到結(jié)核結(jié)節(jié)中控制感染、防止結(jié)核分枝桿菌的擴(kuò)散。40 獲得性免疫反應(yīng)獲

16、得性免疫反應(yīng)獲得性免疫反應(yīng)獲得性免疫反應(yīng)1 CD4 T淋巴細(xì)胞CD4 T細(xì)胞是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)的主要免疫細(xì)胞，識(shí)別MHC類分子提呈的抗原，這在抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫保護(hù)中非常重要。CD4 T細(xì)胞另一個(gè)重要作用是分泌IFN，IFN是抗結(jié)核分枝桿菌感染免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。除分泌IFN外，CD4 T細(xì)胞還有非IFN依賴性的抑制細(xì)胞內(nèi)病原體的機(jī)制，且在2次應(yīng)答中占優(yōu)勢(shì)。41獲得性免疫反應(yīng)獲得性免疫反應(yīng)幼稚型CD4 T細(xì)胞可以分化為1型和2型輔助T細(xì)胞，尤其是1型在抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫中起到非常重要的作用。兩種輔助性T細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子，在免疫反應(yīng)中起到不同的作用。Thl細(xì)胞能夠分泌

17、IFN，IL2和IL12等，這些細(xì)胞因子在抗結(jié)核分枝桿菌感染中對(duì)機(jī)體起到保護(hù)性作用。Th2細(xì)胞分泌IL4，IL5，IL10和IL13，這些細(xì)胞因子能夠抑制1型T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并且能夠使巨噬細(xì)胞失活。有的研究發(fā)現(xiàn)隨著病程的進(jìn)展，Th1型反應(yīng)向Th2型反應(yīng)轉(zhuǎn)化，同時(shí)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制。42獲得性免疫反應(yīng)獲得性免疫反應(yīng)2 CD8 T淋巴細(xì)胞CD8 T淋巴細(xì)胞也參與抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)，識(shí)別與抗原提呈細(xì)胞相聯(lián)的MHC類分子提呈的抗原。CD8 T淋巴細(xì)胞能夠分泌IFN，IL4。由于其有抗原特異性溶解細(xì)胞的特性，能夠裂解被感染的巨噬細(xì)胞，使得結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)受到抑制。43Wang等

18、研究發(fā)現(xiàn)用BCG免疫6和12周后，CD4T細(xì)胞缺陷的小鼠產(chǎn)生很好的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是由CD8 T細(xì)胞產(chǎn)生的，這表明CD8 T細(xì)胞的初次、再次激活及數(shù)量的維持是不依賴CD4 T細(xì)胞的，而且也不需要活的結(jié)核分枝桿菌的存在。在結(jié)核分枝桿菌感染的后期階段，CD8活躍并產(chǎn)生IFN。除產(chǎn)生細(xì)胞因子外，CD8 T細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生穿孔素，對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用(CTL)。穿孔素在CTL高度表達(dá)，使得被結(jié)核分枝桿菌感染的靶細(xì)胞發(fā)生過(guò)早凋亡。44獲得性免疫反應(yīng)獲得性免疫反應(yīng)3 3 細(xì)胞因子細(xì)胞因子-干擾素 (IFN)白介素12 (IL12) 腫瘤壞死因子 (TNF )白介素 4 (IL4)白介素 6 (IL6

19、)白介素10 (IL 10)453-1 干擾素(IFN)IFN是控制結(jié)核分枝桿菌感染的一種關(guān)鍵性的1型細(xì)胞因子，主要由激活的CD4和CD8 T細(xì)胞以及NK細(xì)胞產(chǎn)生。缺少IFN，機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺傷作用減弱。463-2 白介素12(IL12)IL12也是1型細(xì)胞因子，主要由激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生。IL12能夠誘導(dǎo)IFN的產(chǎn)生，抑制IL4的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)l型細(xì)胞因子和2型細(xì)胞因子之間的平衡，這對(duì)于幼稚性T細(xì)胞向Th1分化是十分重要的。IL12也是NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活劑，尤其對(duì)NK細(xì)胞激活作用顯著。47Feng等研究發(fā)現(xiàn)IL12P40缺陷的小鼠在開始時(shí)表現(xiàn)出抑制結(jié)核分枝桿菌的

20、生長(zhǎng)，生存天數(shù)延長(zhǎng)，但最后不可避免地感染上結(jié)核分枝桿菌，這表明IL12的產(chǎn)生對(duì)于維持肺內(nèi)Th1細(xì)胞的數(shù)量是必需的。阻斷IL12的產(chǎn)生會(huì)造成疾病復(fù)發(fā)。483-3 腫瘤壞死因子(TNF)TNF由很多免疫細(xì)胞分泌，如巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，在宿主抗細(xì)胞內(nèi)病原體的免疫反應(yīng)中起到很重要的作用。TNF對(duì)于機(jī)體包圍感染部位防止擴(kuò)散起到重要作用。它可以使很多免疫細(xì)胞游走并定位在結(jié)核分枝桿菌存在的部位。還可以影響?zhàn)じ剿胤肿蛹捌渌馨鸵蜃拥谋磉_(dá)，這對(duì)于在感染的組織里形成結(jié)核結(jié)節(jié)非常重要，結(jié)核結(jié)節(jié)的形成對(duì)于包圍感染部位防止擴(kuò)散是必不可少的。493-4 白介素4(IL4)IL4主要由CD4T細(xì)胞分泌，介導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，

21、激活Th0型細(xì)胞向Th2型細(xì)胞分化，并抑制Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)。503-5 白介素6(IL6)IL6是B細(xì)胞刺激因子，也能夠激活巨噬細(xì)胞；它不僅僅由T細(xì)胞產(chǎn)生，而且也可由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等以及其他非淋巴系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生。IL6可以作用于B細(xì)胞和肝細(xì)胞、雜交瘤細(xì)胞、漿細(xì)胞等多種細(xì)胞，并通過(guò)它的促炎癥反應(yīng)活性和對(duì)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響來(lái)增加機(jī)體的抵抗力。5136 白介素10(IL10)IL10也是一種2型細(xì)胞因子，由Th2細(xì)胞、Th0細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系及B細(xì)胞產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，IL10可以降低CD4和CD8 T細(xì)胞的活性，下調(diào)單核巨噬細(xì)胞的協(xié)同刺激分子的表達(dá)，從而使抗原提呈途徑減少，因此說(shuō)

22、IL10能夠抑制細(xì)胞介導(dǎo)的抗結(jié)核分枝桿菌感染免疫反應(yīng)。IL10使慢性結(jié)核分枝桿菌感染者肺內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌快速大量復(fù)制，使在抗結(jié)核分枝桿菌感染的反應(yīng)中起保護(hù)作用的TNF，IL12p40和抗原特異性IFN產(chǎn)生減少。52與之相反，有的研究發(fā)現(xiàn)IL10能夠通過(guò)使樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類巨噬細(xì)胞，來(lái)抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，因?yàn)楹笳邔?duì)結(jié)核分枝桿菌有更強(qiáng)的吞噬作用。由此看來(lái)，這些細(xì)胞因子的作用并不是單一的，而是多方面的，不能僅僅注意一方面的作用而忽視了另一方面的作用。53通過(guò)越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究，人們更清楚地認(rèn)識(shí)了結(jié)核分枝桿菌感染引起的免疫反應(yīng)機(jī)制。免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用是復(fù)雜的、多方面的；在機(jī)體不同的狀態(tài)時(shí)，它

23、們所起的作用也不相同，并且能夠被很多物質(zhì)調(diào)節(jié)。尤其是有些細(xì)胞因子在對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌感染的反應(yīng)中不僅不能保護(hù)宿主，反而起到相反的作用。系統(tǒng)、全面的了解這些免疫成分的作用對(duì)于構(gòu)建疫苗是十分必要的，并且為診斷和治療此病提供了依據(jù)。5455 結(jié)核休眠菌（持留菌）結(jié)核休眠菌（持留菌） 人體受結(jié)核菌感染后，10感染者可發(fā)生結(jié)核病，而大多數(shù)以潛伏感染形式存在。 結(jié)核菌以潛伏狀態(tài)存在取決于機(jī)體的免疫狀態(tài)，取決于細(xì)菌的毒力、數(shù)量等多種因素。M. tb能在宿主體內(nèi)以休眠狀態(tài)存在的能力也是一個(gè)重要方面。56休眠菌（持留菌）的提出：1、INH、PZA治療小鼠結(jié)核12周，脾、肺組織勻漿培養(yǎng)（），但中斷治療后，M. tb

24、又重新生長(zhǎng)。2、組織勻漿培養(yǎng)（）的標(biāo)本，PCR（），為死菌的DNA？休眠菌的DNA？3、休眠菌是殘存在單核巨噬細(xì)胞內(nèi)極微量代謝靜止期的M. tb57休眠菌（持留菌）的生物學(xué)特性： 非增殖期1（NRP1）及非增殖期2（NRO2） 總蛋白合成DNA合成異檸檬酸水解酶、觸酶、超氧化物歧化酶活性小分子熱休克蛋白（16kDa）高度表達(dá)58休眠菌（持留菌）如何逃避巨噬細(xì)胞的殺滅機(jī)制（1）M. tb巨噬細(xì)胞吞噬（巨噬細(xì)胞表面的特異性受體）加工處理提呈抗原給T細(xì)胞致敏T細(xì)胞再次遇到M. tb迅速成為效應(yīng)性T細(xì)胞、釋放一系列淋巴因子巨噬細(xì)胞聚集于細(xì)菌周圍，活化巨噬細(xì)胞釋放活性氧代謝產(chǎn)物殺滅結(jié)核菌。 已吞噬M.

25、tb的吞噬體和溶菌酶融合吞噬溶酶體溶解殺傷M. tb59(2) M. tb逃避巨噬細(xì)胞的吞噬和殺滅 1）通過(guò)選擇巨噬細(xì)胞表面不同的受體而抑制巨噬細(xì)胞活化 2）抑制吞噬體與溶酶體的融合 3）細(xì)胞壁的脂阿拉伯甘露糖（LAM）的抵抗作用： 可清除具有細(xì)胞毒的氧自由基；抑制蛋白激酶C的活性；阻斷IFN誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞系的基因轉(zhuǎn)錄；誘導(dǎo)TNF的生成。 4）小分子熱休克蛋白的抵抗作用60三、肺結(jié)核病的發(fā)病機(jī)理61內(nèi)源性“復(fù)燃”學(xué)說(shuō)淋巴液郁滯學(xué)說(shuō)氧分壓學(xué)說(shuō)血流學(xué)說(shuō)外源性再感染學(xué)說(shuō)62 內(nèi)源性“復(fù)燃”學(xué)說(shuō)1、 Medlars體位學(xué)說(shuō) 鑒于人類結(jié)核病好發(fā)于肺尖部，家兔、牛等動(dòng)物好發(fā)于脊背部；蝙蝠結(jié)核則以肺底部多見等事實(shí)，Medlar等提出：直立位時(shí)，肺尖部肺動(dòng)脈壓較低，血流量明顯減少，該區(qū)組織液、淋巴液循環(huán)減少，導(dǎo)致結(jié)核菌毒素、代謝產(chǎn)物積聚，有利于結(jié)核菌生長(zhǎng)。632、淋巴液郁滯學(xué)說(shuō) 鑒于Dock的觀察結(jié)果，Goodwin等提出：肺尖 部肺動(dòng)脈血流減少，呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)，由于后肋骨固定，前肋骨擴(kuò)張度也小，而組織淋巴液在淋巴管的流動(dòng)是被動(dòng)的，因此該區(qū)淋巴引流最不充分，因而淋巴液郁滯，清除抗原物質(zhì)能力降低，而成為易發(fā)病的主要原因。643、氧分壓學(xué)說(shuō) West等采用放射性同位素技術(shù)測(cè)定直立位時(shí)人肺自上而下的九個(gè)水平的血