14藥物警戒快訊2009

1、藥物警戒快訊（甲流疫苗專(zhuān)輯）2009年12月30日第14期（總第76期） 內(nèi)容提要?dú)W洲藥品管理局重申甲流疫苗安全有效美國(guó)甲流疫苗不良事件監(jiān)測(cè)周報(bào)瑞典甲流疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告澳大利亞甲流疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告英國(guó)甲流疫苗不良反應(yīng)分析報(bào)告國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心 編者按：2009年，全球許多國(guó)家已開(kāi)展了甲型H1N1流感疫苗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“甲流疫苗”）接種計(jì)劃，并在密切監(jiān)測(cè)甲流疫苗的不良反應(yīng)。本期報(bào)告了歐盟、美國(guó)、瑞典、澳大利亞、英國(guó)對(duì)甲流疫苗的評(píng)估或監(jiān)測(cè)情況，以供參考。歐洲藥品管理局重申甲流疫苗安全有效2009年11月20日, 歐洲藥品管理局（EMEA）發(fā)布信息，稱(chēng)已對(duì)

2、集中審批的甲型H1N1流感疫苗（商品名包括Celvapan、Focetria和Pandemrix）的更多數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜合分析。管理局重申，在目前H1N1流感大流行的背景下，接種這些疫苗利大于弊。Focetria和Pandemrix的數(shù)據(jù)表明，單劑接種這些疫苗，在某些年齡組中誘發(fā)的免疫應(yīng)答，足以預(yù)防H1N1流感病毒感染。在18-60歲的成年人以及兒童和青少年（Focetria是9歲，Pandemrix是10歲）中，這兩種疫苗都可以單劑接種。Pandemrix在老年人中也可以單劑接種。對(duì)于某些人群，如嬰幼兒和免疫缺陷患者，接種建議仍然是接種兩劑，確保他們的免疫系統(tǒng)在接種疫苗后能產(chǎn)生充分的免疫應(yīng)答。未

3、來(lái)幾個(gè)月中將會(huì)得到更多的數(shù)據(jù)。Celvapan的數(shù)據(jù)仍在進(jìn)行評(píng)估。EMEA還得出結(jié)論，認(rèn)為Focetria和Pandemrix可以與未加佐劑的季節(jié)性流感疫苗合用。EMEA和各國(guó)藥品管理部門(mén)都在密切監(jiān)測(cè)甲流疫苗的安全性。隨著疫苗接種在歐盟的大規(guī)模展開(kāi)，迄今已有約500萬(wàn)人接種了疫苗。到目前為止，報(bào)告的不良反應(yīng)主要是些輕微的癥狀，如發(fā)熱、惡心、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)和注射部位反應(yīng)，均為這3個(gè)疫苗預(yù)期中的不良反應(yīng)。以前曾接種過(guò)大流行流感疫苗的患者中，報(bào)告的格林巴利綜合征和胎兒死亡的病例非常少。EMEA仍在收集所有相關(guān)信息，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。但是，根據(jù)現(xiàn)有信息，沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明格林巴利綜合征和胎兒死亡與這些疫苗有

4、關(guān)聯(lián)。（EMEA網(wǎng)站）美國(guó)甲流疫苗不良事件監(jiān)測(cè)周報(bào)2009年12月11日，美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（CDC）網(wǎng)站公布了新一期甲流疫苗不良事件監(jiān)測(cè)情況周報(bào)。以下為本期周報(bào)的摘要。截至2009年12月4日，近64,000,000劑甲流疫苗被用于在美國(guó)境內(nèi)接種，但確切的接種數(shù)量不詳。自接種計(jì)劃開(kāi)展以來(lái)，截至2009年12月4日，美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）中收到了4890份不良事件報(bào)告。大部分(94.3%)不良事件被認(rèn)為是“非嚴(yán)重”的，如注射部位疼痛。在4890份報(bào)告中，277份(5.7%)報(bào)告被認(rèn)為是“嚴(yán)重的”報(bào)告。在277份嚴(yán)重報(bào)告中，19例死亡。這19例死亡病例正在由CDC、美國(guó)食品藥品

5、監(jiān)督管理局等進(jìn)行評(píng)估。初步分析結(jié)果未提示這些死亡病例與疫苗存在關(guān)聯(lián)性。這些病例將在補(bǔ)充了相關(guān)信息（如尸檢報(bào)告、醫(yī)學(xué)文書(shū)）后被進(jìn)一步評(píng)估。VAERS收到了13例格林巴利綜合征的報(bào)告，正對(duì)這些事件進(jìn)行評(píng)估。在美國(guó)，無(wú)論是否接種疫苗，每周也會(huì)預(yù)計(jì)有約80-160例格林巴利綜合征出現(xiàn)。VAERS的數(shù)據(jù)提示，2009年H1N1疫苗的總體報(bào)告率要高于季節(jié)性流感的報(bào)告率，盡管這可能代表兩類(lèi)疫苗安全性確實(shí)存在不同，但這些不同也可能是由于加強(qiáng)了VAERS報(bào)告和提高公眾對(duì)2009 H1N1疫苗不良反應(yīng)的報(bào)告意識(shí)后造成的。（美國(guó)CDC網(wǎng)站）瑞典甲流疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告2009年11月12日，瑞典藥品管理局（MPA）

6、發(fā)布了甲流疫苗不良反應(yīng)階段性監(jiān)測(cè)報(bào)告。截至2009年11月10日，瑞典已發(fā)出約210萬(wàn)劑甲流疫苗(商品名Pandemrix)。MPA總共收到來(lái)自醫(yī)療衛(wèi)生人員的近600份不良反應(yīng)報(bào)告和來(lái)自消費(fèi)者的近900份報(bào)告。不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)總體上與臨床試驗(yàn)中所見(jiàn)到的情況相符。本期通報(bào)中，對(duì)過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和兒童不良反應(yīng)做了專(zhuān)門(mén)論述。要強(qiáng)調(diào)的是：?jiǎn)螒{一個(gè)報(bào)告很難得出結(jié)論說(shuō)這個(gè)反應(yīng)是不是疫苗引起的。雖然報(bào)告中描述的反應(yīng)在時(shí)間上與接種疫苗關(guān)系密切，但也可能是患者所患疾病本身的表現(xiàn)，與接種疫苗無(wú)關(guān)。自從大規(guī)模接種甲流疫苗以來(lái)，MPA已多次發(fā)布Pandemrix不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)報(bào)告，重點(diǎn)總結(jié)未知的和可疑的嚴(yán)重不良

7、反應(yīng)，但所有報(bào)告都按常規(guī)進(jìn)行了審閱和評(píng)價(jià)。來(lái)自醫(yī)療衛(wèi)生人員的報(bào)告收到了來(lái)自醫(yī)療衛(wèi)生人員的約600份報(bào)告。這些不良事件大多是預(yù)料之中的和已知反應(yīng)，如注射部位和手臂酸痛、發(fā)紅、疼痛，流感樣癥狀，如發(fā)熱、發(fā)抖、疲勞、頭痛、身體疼痛和不適。某些疫苗接種地點(diǎn)發(fā)現(xiàn)這些預(yù)料之中的反應(yīng)很常見(jiàn)。少數(shù)報(bào)告中，報(bào)告了惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、頭暈、皮疹和失眠等癥狀，這些反應(yīng)也是疫苗研究中已知的反應(yīng)。另外還報(bào)告了很多過(guò)敏反應(yīng)（如下所述）。過(guò)敏反應(yīng)76例患者中，有137例次不良反應(yīng)表現(xiàn)（截止到11月10日）提示可能是與接種疫苗有關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)（見(jiàn)表1）。其中幾例重度過(guò)敏反應(yīng)的患者原來(lái)就對(duì)花粉、草、藥物、某些食物過(guò)敏。在多數(shù)

8、嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中，患者需要用抗組胺藥、腎上腺素和可的松治療和留院觀察。所有病例的過(guò)敏反應(yīng)都完全消退。 報(bào)告了2例過(guò)敏性休克。其中1例患者有雞蛋過(guò)敏史；另1例患者對(duì)多種食物過(guò)敏，包括堅(jiān)果，但對(duì)雞蛋不過(guò)敏。表1 過(guò)敏反應(yīng)ADR表現(xiàn)有過(guò)敏史例數(shù)嚴(yán)重反應(yīng)例數(shù)非嚴(yán)重反應(yīng)例數(shù)總例數(shù)變態(tài)反應(yīng)1241418過(guò)敏反應(yīng)綜合征611112過(guò)敏性休克2202血管水腫15813口腔咽喉水腫11910蕁麻疹112021發(fā)疹001212潮紅2189瘙癢411617哮喘-加重1145呼吸困難241418合計(jì)3231106137神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)133例患者中共報(bào)告了177例次神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。這些反應(yīng)中許多可能是過(guò)敏反應(yīng)綜合征（

9、anaphylaxis）的表現(xiàn)（如頭暈、頭痛）。32例報(bào)告低血壓/暈厥，有時(shí)伴有其他神經(jīng)癥狀，如頭暈、味覺(jué)或視覺(jué)障礙或失神發(fā)作。有44例感覺(jué)異常的報(bào)告，表現(xiàn)輕微的是接種手臂局部疼痛或麻木，有時(shí)擴(kuò)展到面部，嚴(yán)重的表現(xiàn)為接種疫苗的半側(cè)身體麻木。感覺(jué)異常一般在一天內(nèi)消失，注射部位反應(yīng)有幾例持續(xù)了數(shù)天時(shí)間。報(bào)告了4例面癱或面癱樣癥狀，3女1男。其中1例是兒童，懷疑誘因?yàn)槁菪w感染（對(duì)螺旋體感染萊姆病進(jìn)行治療后癥狀改善）。1例是孕婦，癥狀輕微，幾天內(nèi)得到改善。另外2例，接種疫苗后面癱伴有流感樣癥狀，這兩個(gè)人的癥狀分別在10小時(shí)和3天內(nèi)消退。對(duì)這些報(bào)告仍在進(jìn)行調(diào)查。報(bào)告了2例腦卒中，其中1例死亡，分別在接

10、種疫苗后3天和4天內(nèi)。沒(méi)有證據(jù)表明接種疫苗和死亡之間有因果聯(lián)系。面癱是單側(cè)面部肌肉無(wú)力/麻痹。面癱可由面神經(jīng)受損或腦損傷所致。外周性面癱，貝爾麻痹（Bells palsy）的原因多數(shù)情況下不明，但可能由某些感染所致，如螺旋體感染、水痘-帶狀皰疹病毒或單純皰疹病毒。在孕婦中也比較常見(jiàn)。多數(shù)情況下可在幾個(gè)月內(nèi)緩解，無(wú)后遺癥。在瑞典，每周有50人被診斷為面癱。到目前為止，估計(jì)近1/4人口已接種疫苗，因此報(bào)告的病例數(shù)在預(yù)期的范圍內(nèi)。在兒童中的不良反應(yīng)截至11月5日，約5000名3歲以下兒童接種了疫苗，近5萬(wàn)名3-6歲的兒童也接種了疫苗。來(lái)自醫(yī)療衛(wèi)生人員的500份報(bào)告中，31份報(bào)告是2000年或以后出生

11、的兒童，只有5份報(bào)告涉及3歲以下的兒童。不良反應(yīng)發(fā)生情況與以前看到的在年齡較大兒童中報(bào)告的情況沒(méi)有差別（見(jiàn)表2）。根據(jù)收到的過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告，對(duì)雞蛋過(guò)敏、有其他嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或近親中有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的兒童，只有在咨詢(xún)專(zhuān)家后才能接種疫苗。表2 來(lái)自醫(yī)療衛(wèi)生人員的兒童不良反應(yīng)報(bào)告序號(hào)出生年齡性別不良反應(yīng)表現(xiàn)1-072男發(fā)熱2-072女惡心3-072女注射部位反應(yīng)4-072男失神發(fā)作5-062男虛脫6-063男關(guān)節(jié)炎7-063男暈厥，局部反應(yīng)8-063女皮疹9-063男發(fā)熱，腹痛10-054男惡心11-054女腹痛，惡心12-054女貝爾麻痹(面癱)13-044女疼痛14-045女惡夢(mèng)15-045男蕁麻疹1

12、6-045女流感樣癥狀17-045女發(fā)熱，頭痛，視覺(jué)障礙18-045男水痘，惡夢(mèng)19-035男暈厥前期20-035男過(guò)敏反應(yīng)（皮疹）21-036女發(fā)熱，惡心，嘔吐22-027男腹痛23-027女蕁麻疹24-027男暈厥25-027男發(fā)熱，惡心，腹痛，軀體疼痛26-018男頭痛，惡心27-008男血管水腫28-009男胸痛和胸悶29-009女惡心，腹痛30-009女蒼白31-009男蕁麻疹死亡病例報(bào)告累計(jì)共收到8例死亡報(bào)告，這8例報(bào)告在時(shí)間上都與接種疫苗有關(guān)聯(lián)。接種疫苗距離死亡的時(shí)間從12小時(shí)到4-5天不等。這8例患者以前都有慢性疾病，如心血管病、肺病、糖尿病、腎衰、肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病和老年性癡呆。

13、所有患者都在長(zhǎng)期使用藥物治療。4例有尸檢結(jié)果，認(rèn)為接種疫苗和死亡之間沒(méi)有因果關(guān)系。其他病例數(shù)據(jù)不足，缺少尸檢報(bào)告，無(wú)法判斷因果關(guān)系。對(duì)這些報(bào)告的調(diào)查仍在繼續(xù)，但從迄今已獲得的信息看，沒(méi)有證據(jù)表明接種疫苗和死亡事件間有因果關(guān)系。在評(píng)價(jià)死亡報(bào)告時(shí)，一定要考慮到瑞典平均每天有200-250人死亡，目前，全國(guó)人口中有很大比例都在接種疫苗，特別是老年人和其他高危人群。每天瑞典死亡的人中，多數(shù)是有慢性病合并癥的老年人。來(lái)自消費(fèi)者的報(bào)告 自2009年10月12日大規(guī)模接種疫苗以來(lái)，MPA收到了近900份來(lái)自消費(fèi)者的報(bào)告。這些報(bào)告中，絕大部分（約占報(bào)告數(shù)的90%）是非嚴(yán)重的、預(yù)料之中的和已知的反應(yīng)。嚴(yán)重報(bào)告中

14、的不良反應(yīng)與來(lái)自醫(yī)療衛(wèi)生人員的報(bào)告中的反應(yīng)相似。這些病例包括1例年輕男性的面癱，幾例重度流感樣癥狀和過(guò)敏反應(yīng)病例。另外，報(bào)告了1例死亡病例，時(shí)間上與接種疫苗有關(guān)聯(lián)。因信息不全，無(wú)法對(duì)這例報(bào)告做出判斷，已經(jīng)要求提供補(bǔ)充數(shù)據(jù)。（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）澳大利亞甲流疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告澳大利亞自2009年9月30日開(kāi)始實(shí)施甲流疫苗（商品名Panvax）全國(guó)免疫接種計(jì)劃。澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）一直在密切監(jiān)測(cè)疫苗的各種不良反應(yīng)。2009年11月20日，TGA發(fā)布了甲型H1N1流感疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告。截至2009年10月29日，澳大利亞已發(fā)出375萬(wàn)多劑甲流疫苗（商品名：Panvax），共收到654例接

15、種疫苗后可疑不良反應(yīng)報(bào)告。報(bào)告的不良反應(yīng)絕大多數(shù)屬于輕度、常見(jiàn)反應(yīng)，如頭痛、胃腸道不適、注射部位疼痛、腫脹或發(fā)紅。這些反應(yīng)多數(shù)為已知反應(yīng)，已列入產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中。TGA專(zhuān)家委員會(huì)的意見(jiàn)是：Panvax是預(yù)防甲流安全有效的疫苗。接種Panvax后報(bào)告的常見(jiàn)不良反應(yīng)如下表所示?？梢刹涣挤磻?yīng)報(bào)告數(shù)(占PANVAX總數(shù)比例*)惡心、嘔吐或腹瀉178 (27%)頭痛149 (23%)疲勞、倦怠、全身無(wú)力101 (15%)發(fā)熱97 (15%)咳嗽、流鼻涕或咽喉痛88 (14%)注射部位反應(yīng)87 (13%)肌肉痛或關(guān)節(jié)痛75 (12%)流感樣癥狀71 (11%)注*：比例之和超過(guò)100%，因?yàn)槊總€(gè)報(bào)告可能含有多

16、個(gè)不良反應(yīng)表現(xiàn)。變態(tài)反應(yīng)：截至2009年10月29日，TGA已收到6例過(guò)敏反應(yīng)綜合征（anaphylaxis）的報(bào)告。TGA及其藥物不良反應(yīng)咨詢(xún)委員會(huì)已經(jīng)全面調(diào)查了這些病例的詳細(xì)情況。采用Brighton Collaboration標(biāo)準(zhǔn)判斷過(guò)敏反應(yīng)綜合征1，TGA根據(jù)專(zhuān)家委員會(huì)的建議得出以下結(jié)論：報(bào)告的病例中只有4例可能與疫苗有關(guān)。迄今，所有病例已得到治療或已自行緩解。雖然不知道接種Panvax患者的精確數(shù)量，但根據(jù)Panvax的銷(xiāo)量數(shù)據(jù)，目前所觀察到的過(guò)敏性休克的發(fā)生率在預(yù)期的發(fā)生率范圍內(nèi)。參考文獻(xiàn)：1 Rggeberg JU, Gold MS, Bayas J-M, Blum MD et

17、al. Anaphylaxis: Case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 2007; 25: 5675-5684.（TGA網(wǎng)站）英國(guó)甲流疫苗不良反應(yīng)分析報(bào)告本報(bào)告總結(jié)了2009年10月15日至11月12日英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）收到的甲流疫苗（Celvapan /Baxter公司和Pandemrix/ GSK公司）在英國(guó)發(fā)生的可疑不良反應(yīng)。這些報(bào)告都是醫(yī)療衛(wèi)生人員和公眾通過(guò)MHRA 網(wǎng)站和黃卡

18、主動(dòng)向報(bào)告的，其中還包括了兩家疫苗生產(chǎn)企業(yè)按法規(guī)要求上報(bào)的病例報(bào)告。摘 要- 截至2009年11月12日，MHRA共收到497份甲流疫苗的可疑不良反應(yīng)報(bào)告，不良反應(yīng)表現(xiàn)1329例次。- Pandemrix的可疑不良反應(yīng)報(bào)告占迄今收到的所有甲流疫苗報(bào)告的90%（n=449）。這種情況并不意外，因?yàn)檫@兩種疫苗的使用存在很大差異。8.3% (n=41)的報(bào)告未明確疫苗的商品名。- 最常報(bào)告的可疑不良反應(yīng)是非嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)（如疼痛、腫脹、發(fā)紅），或類(lèi)似其他疫苗的輕微不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈、肌肉痛、發(fā)熱、疲勞、頭痛、淋巴結(jié)腫大。- 迄今收到的報(bào)告中未發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題。- 接種Celvapan和

19、Pandemrix仍然利大于弊。1不良反應(yīng)報(bào)告總體情況截止到2009年11月12日，英國(guó)共有497份甲流疫苗的可疑不良反應(yīng)報(bào)告，不良反應(yīng)表現(xiàn)1329例次，如表1所示。其中，Pandemrix的報(bào)告占所有報(bào)告的90%（n=449），8.3% (n=41)的報(bào)告未說(shuō)明疫苗品牌。表1 英國(guó)收到的Celvapan和Pandemrix的可疑反應(yīng)的報(bào)告數(shù)量疫苗截至2009年11月5日截至2009年11月12日?qǐng)?bào)告數(shù)反應(yīng)例次報(bào)告數(shù)反應(yīng)例次Celvapan48713Pandemrix1724124491200商品名不詳124041116合計(jì)18846049713292可疑不良反應(yīng)報(bào)告分析（1）Celvapan

20、 截至11月12日，共收到7份報(bào)告，不良反應(yīng)表現(xiàn)13例次。神經(jīng)系統(tǒng)異常均為非嚴(yán)重、已知的不良反應(yīng)，包括頭暈、感覺(jué)異常（針刺和針扎感）。有1例嘴唇腫脹的報(bào)告，為已知的、非嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。迄今未收到Celvapan在孕婦中及15歲以下兒童中的不良反應(yīng)報(bào)告。（2）Pandemrix Pandemrix的報(bào)告占迄今收到的報(bào)告總數(shù)的90%（449/497）以上，很可能是因?yàn)檫@種疫苗在英國(guó)用量大的原因。最常見(jiàn)的反應(yīng)是非嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)，包括疼痛、腫脹、麻木、感覺(jué)異常(針刺/針扎感)和瘀斑；還有許多其他疫苗都有的常見(jiàn)反應(yīng)，如頭暈、頭痛、疲勞、流感樣癥狀、肌肉痛、不適、輕度發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，惡心和嘔吐。死亡病

21、例：英國(guó)迄今有1例接種Pandemrix后的死亡報(bào)告?，F(xiàn)有信息表明，嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病更有可能是造成該患者死亡的原因。神經(jīng)系統(tǒng)異常：一般是非嚴(yán)重事件（頭痛、頭暈、倦怠和嗜睡），屬于該疫苗已知的不良反應(yīng)。感覺(jué)異常（針刺/針扎感）和感覺(jué)遲鈍（麻木）的報(bào)告一般為一過(guò)性，局限于注射部位或接種疫苗的肢體。兩例神經(jīng)痛報(bào)告也是這樣。1例三叉神經(jīng)麻痹病例已被進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)，Pandemrix和神經(jīng)炎之間可能無(wú)關(guān)。疫苗接種后不久出現(xiàn)的暈厥（昏厥）在任何疫苗接種時(shí)都不少見(jiàn)，這不是疫苗的不良反應(yīng)，而是對(duì)注射的“心理反應(yīng)”。對(duì)1例意識(shí)喪失報(bào)告正在隨訪，以確定是不是暈厥。眼瞼下垂的1例報(bào)告伴有眼瞼腫脹，因此很可能是過(guò)敏反應(yīng)，而不是神經(jīng)系統(tǒng)異常。報(bào)告了2例抽搐，均見(jiàn)于兒童。抽搐為Pandemrix說(shuō)明書(shū)中已知、罕見(jiàn)的副作用。變態(tài)反應(yīng)：迄今Pandemrix已有一定數(shù)量的變態(tài)反應(yīng)報(bào)告。其中包括2例過(guò)敏反應(yīng)、2例血管性水腫、5例面部腫脹、2例超敏反應(yīng)、1例咽水腫。變態(tài)反應(yīng)是疫苗已知的不良反應(yīng)