冠心病治療指南的新思考

1、與時(shí)俱進(jìn)：冠心病治療指南的新思考明確長效鈣通道阻滯劑在冠心病治療中的地位世界心臟聯(lián)盟主席 Philip A. Poole Wiilson 教授Philip A. Poole Wiilson 教授是英國Simon Marks心臟基金會(huì)的心臟病學(xué)教授，倫敦大學(xué)帝國理工學(xué)院國立心肺研究所心血管學(xué)科主任，倫敦Brompton & Harefield 皇家醫(yī)院的名譽(yù)顧問醫(yī)師。Poole Wiilson教授于1994年至1996年任歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)主席，2003年至2005年任世界心臟聯(lián)盟主席。他在許多機(jī)構(gòu)工作過，如衛(wèi)生部，醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC），英國心臟基金會(huì)（BHF）和大不列顛聯(lián)合王國維康基

2、金會(huì)。他是多個(gè)頂級(jí)雜志的編委，許多大型臨床試驗(yàn)指導(dǎo)或監(jiān)測委員會(huì)的主席或成員。2001年他被巴黎Sante學(xué)院授予2001年度Le Prix 歐洲醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1. 動(dòng)脈粥樣硬化世界各國衛(wèi)生系統(tǒng)的日益增長的巨大負(fù)擔(dān)動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)長期慢性復(fù)雜的病變過程，從最初的泡沫細(xì)胞演變成最后復(fù)雜的脂肪斑塊直至斑塊破裂，通常要經(jīng)歷數(shù)十年的病理過程。隨著生活水平的提高及不健康的飲食習(xí)慣，近年來血管粥樣硬化疾病逐漸成為歐美發(fā)達(dá)國家的主要死亡原因（圖1）。同時(shí)在中國，這也是一個(gè)不可忽視的衛(wèi)生問題。根據(jù)2002年國際衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告，38的中國人死于心血管疾病，心血管疾病逐漸成為世界各國衛(wèi)生系統(tǒng)日益增長的巨大負(fù)擔(dān)。圖1：各國

3、3574歲男性主要死亡原因統(tǒng)計(jì)2. 降壓藥物在冠心病領(lǐng)域的重要臨床試驗(yàn)ACTION研究對(duì)于冠心病患者來說，鈣通道阻滯劑（CCB）是一類既能夠緩解胸痛癥狀同時(shí)又能夠改善冠心病進(jìn)程的藥物，這一點(diǎn)已經(jīng)為ALLHAT、VALUE以及INSIGHT試驗(yàn)所證實(shí)。但是1995年，F(xiàn)urberg CD等人在Circulation雜志發(fā)表了一篇關(guān)于短效CCB臨床研究的薈萃分析，結(jié)果顯示，短效CCB會(huì)增加冠心病患者的總死亡率，并且與劑量相關(guān)。作者指出短效CCB具有共同的性質(zhì)，包括：加重心肌缺血、負(fù)性肌力作用、致心律失常作用、促胃腸道出血作用以及會(huì)造成顯著的低血壓，由此引發(fā)了學(xué)術(shù)界對(duì)CCB類藥物長期使用安全性的爭論

4、。為了證明CCB本身的安全性，需要一個(gè)長期大型的臨床試驗(yàn)，ACTION試驗(yàn)正是在這種背景下被提出。ACTION，即A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS，試驗(yàn)的首要目的是評(píng)價(jià)硝苯地平控釋片（拜新同®）與安慰劑相比對(duì)接受當(dāng)代冠心病強(qiáng)化治療的穩(wěn)定型心絞痛患者無心血管事件生存率的影響，這是第一項(xiàng)針對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。3. ACTION研究方法及主要終點(diǎn)ACTION試驗(yàn)在1996年11月至1998年12月間，共入選了7 665名冠心病患者。入選患者為年齡35歲，病情穩(wěn)定超過1個(gè)

5、月的已確診為冠心病，左室射血分?jǐn)?shù)>40，同時(shí)能進(jìn)行門診隨訪的患者。一級(jí)有效性終點(diǎn)包括全因死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、心力衰竭、致殘性腦卒中以及外周血管再通治療的聯(lián)合事件發(fā)生率。一級(jí)安全性終點(diǎn)為全因死亡、心肌梗死和致殘性腦卒中的聯(lián)合事件發(fā)生率。4. ACTION研究的結(jié)果4.1 硝苯地平控釋片在指南規(guī)定的冠心病強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低血壓在基礎(chǔ)降壓治療之上，硝苯地平控釋片進(jìn)一步降低收縮壓6mmHg以及舒張壓3mmHg。由于對(duì)照組同時(shí)在按照指南要求積極進(jìn)行降壓治療，所以硝苯地平控釋片的降壓效果令人印象深刻。同時(shí)我們可以看到對(duì)照組的平均心率減少了1次/分，這可能是由于對(duì)照組較硝苯地平控釋片組

6、使用了更多的受體阻滯劑所致。4.2 硝苯地平控釋片治療冠心病的安全性得到證實(shí)在ACTION試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定的研究終點(diǎn)中，硝苯地平控釋片在不影響一級(jí)安全性和有效性終點(diǎn)的前提下，顯著減少了二級(jí)終點(diǎn)事件的發(fā)生。這個(gè)結(jié)果對(duì)于硝苯地平控釋片在冠心病患者中長期使用安全性的質(zhì)疑，提供了一個(gè)有力的回答。Furberg曾經(jīng)在他的薈萃分析中認(rèn)為CCB會(huì)增加患者心梗的發(fā)生，但是ACTION試驗(yàn)的結(jié)果證明這個(gè)推斷是錯(cuò)誤的，在ACTION試驗(yàn)中，硝苯地平控釋片并沒有額外增加冠心病患者心梗的風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。圖2：ACTION試驗(yàn)單獨(dú)終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)4.3 硝苯地平控釋片可以顯著減少合并高血壓的冠心病患者一級(jí)終點(diǎn)事件在基線狀態(tài)具有高血壓

7、患者中，硝苯地平控釋片的臨床益處體現(xiàn)的更加明顯。與對(duì)照組相比，硝苯地平控釋片顯著降低一級(jí)終點(diǎn)事件13（P0.015）。硝苯地平控釋片對(duì)于基線高血壓患者明顯的臨床益處說明目前的高血壓治療策略并不完美，這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果有助于重新定義冠心病合并高血壓患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。4.4 硝苯地平控釋片顯著減少穩(wěn)定型心絞痛患者行冠狀動(dòng)脈造影及CABG的需要試驗(yàn)結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，硝苯地平控釋片顯著減少了冠心病患者行冠狀動(dòng)脈造影（18，P <0.0001）以及CABG（21，P0.0021）的需要，這是由于硝苯地平控釋片具有降壓之外的抗心絞痛、改善內(nèi)皮功能、延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和心肌保護(hù)作用。另外，試驗(yàn)中觀察

8、到外周血管事件的增加正是因?yàn)橄醣降仄娇蒯屍徑饬诵慕g痛患者的胸痛癥狀，從而使得患者活動(dòng)增多導(dǎo)致的，這從另一個(gè)方面說明了硝苯地平控釋片緩解冠心病患者臨床癥狀的作用。4.5 硝苯地平控釋片顯著減少穩(wěn)定型心絞痛患者新發(fā)心衰29在ACTION試驗(yàn)中，一個(gè)令人驚喜的試驗(yàn)結(jié)果是：硝苯地平控釋片顯著降低了冠心病患者新發(fā)心衰達(dá)29(P =0.015)。本試驗(yàn)診斷心衰的標(biāo)準(zhǔn)十分嚴(yán)格，是由獨(dú)立的事件委員會(huì)確診。而以前的研究統(tǒng)計(jì)中可能包含了一些外周水腫的病例，導(dǎo)致過高的報(bào)告了心衰例數(shù)。心衰減少的原因可能是因?yàn)橄醣降仄娇蒯屍粌H降低了血壓，而且改善了冠脈的灌注，進(jìn)而減少了缺血事件發(fā)作的次數(shù)，運(yùn)動(dòng)耐量的改善及伴隨癥狀的

9、緩解都有助于提高患者的依從性。5. 謹(jǐn)慎分析臨床試驗(yàn)的意義在ACTION試驗(yàn)公布結(jié)果之后，許多心血管專家對(duì)ACTION試驗(yàn)提出了質(zhì)疑。他們提出在ACTION試驗(yàn)中，硝苯地平控釋片顯著降低了治療組的血壓達(dá)6/3mmHg，但是似乎并沒有降低相應(yīng)程度的心血管事件，并且對(duì)血壓反應(yīng)敏感的卒中結(jié)果與對(duì)照組相比也沒有顯著差異，這是否是硝苯地平控釋片療效不佳的表現(xiàn)呢？要回答這個(gè)問題，首先讓我們回顧一下近年來所有的降壓藥物大型臨床試驗(yàn)中，收縮壓對(duì)心血管事件影響的薈萃分析，我們可以看到ACTION試驗(yàn)的數(shù)據(jù)并沒有處于其他試驗(yàn)之外。這說明在ACTION試驗(yàn)中硝苯地平控釋片在降壓的同時(shí)降低了相應(yīng)程度的心血管事件，與其

10、他降壓藥物的心血管試驗(yàn)并無不同（圖3）。圖3：近年降壓藥物大型臨床試驗(yàn)收縮壓與心血管事件發(fā)生薈萃另外我們應(yīng)該注意到ACTION試驗(yàn)對(duì)于卒中的定義是非常嚴(yán)格的，這一點(diǎn)與其它的冠心病臨床試驗(yàn)有很大的不同。在ACTION試驗(yàn)中使用了致殘性卒中的評(píng)價(jià)指標(biāo)，致殘性卒中的定義為：自急性卒中發(fā)作之日30日之后患者仍然存在一個(gè)以上的器官功能障礙或30日內(nèi)因卒中而死亡。如果我們象其他的冠心病臨床試驗(yàn)一樣將所有卒中及TIA都納入分析，我們就可以發(fā)現(xiàn)，硝苯地平控釋片治療組的卒中顯著減少了28（P0.00063）。所以對(duì)于臨床試驗(yàn)的結(jié)果分析需要謹(jǐn)慎，僅僅依靠試驗(yàn)結(jié)果而不看具體事件的定義是不可取的。6. ACTION試

11、驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的與冠心病危險(xiǎn)程度相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在ACTION試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)了3個(gè)與冠心病患者預(yù)后相關(guān)的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它們是：年齡、射血分?jǐn)?shù)以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)。在主要危險(xiǎn)因素中出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，我認(rèn)為這和動(dòng)脈粥樣硬化本身是一個(gè)慢性炎癥過程相關(guān)。7. 治療冠心病的理想選擇硝苯地平控釋片ACTION試驗(yàn)證實(shí)：硝苯地平控釋片是安全的。在所有冠心病患者中，硝苯地平控釋片能夠降低：冠脈造影18；冠脈旁路手術(shù)21；死亡、臨床事件及介入治療的聯(lián)合發(fā)生率21；新發(fā)心衰29；卒中22。心絞痛伴高血壓的患者應(yīng)該長期使用硝苯地平控釋片治療。ACTION試驗(yàn)證實(shí)硝苯地平控釋片（拜新同®）是一個(gè)安全有效、理想的冠心病治療藥物。8. PooleWilson教授個(gè)人的冠心病指南：根據(jù)多年臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)結(jié)果，我認(rèn)為硝苯地平控釋片（拜新同®）是一個(gè)安全有效的冠心病治療藥物。它不僅能夠緩解胸痛癥狀，同時(shí)能夠改善冠心病預(yù)后。ACTION試驗(yàn)的揭曉使我們對(duì)長效鈣通道阻滯劑在冠心病治療領(lǐng)域地位的認(rèn)識(shí)達(dá)到一個(gè)新的高度。我對(duì)冠心病治療指南的建議如下：