藥物合成第八章合成設(shè)計原理1

1、藥物合成反應(yīng)課時：理論課藥物合成反應(yīng)課時：理論課36節(jié)、實驗課節(jié)、實驗課18節(jié)，節(jié)，本書共八章，平均每章本書共八章，平均每章4.5節(jié)，內(nèi)容多，比較難學(xué)。節(jié)，內(nèi)容多，比較難學(xué)。計劃安排：計劃安排：理論課每章理論課每章3-4節(jié)，節(jié)，4節(jié)習(xí)題課或機(jī)動課節(jié)習(xí)題課或機(jī)動課實驗課：安排實驗課：安排2天天4個實驗，個實驗，9學(xué)時學(xué)時/天天實驗一：實驗一：5-硝基香蘭素的合成硝基香蘭素的合成實驗二：對乙酰氨基酚的制備實驗二：對乙酰氨基酚的制備實驗三：甲基硫氧嘧啶的制備實驗三：甲基硫氧嘧啶的制備實驗四：冰片和異冰片的制備實驗四：冰片和異冰片的制備藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)課程的課程的教學(xué)目

2、的教學(xué)目的：（1）系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體的制備中重要的有機(jī)系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體的制備中重要的有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計原理。合成反應(yīng)和合成設(shè)計原理。（2）培養(yǎng)學(xué)生在實際藥物合成中的觀察分析、思維理解和）培養(yǎng)學(xué)生在實際藥物合成中的觀察分析、思維理解和獨立解決問題的能力。獨立解決問題的能力。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)課程的課程的重點重點：（1）有機(jī)分子骨架（碳架和雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。有機(jī)分子骨架（碳架和雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。（2）反映如何控制化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的現(xiàn)代合成進(jìn)展。）反映如何控制化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的現(xiàn)代合成進(jìn)展。藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)課程的課程的主要內(nèi)容主

3、要內(nèi)容：前七章分別為：鹵化、烴化、酯化縮合、重排、氧化和還原前七章分別為：鹵化、烴化、酯化縮合、重排、氧化和還原反應(yīng)；第八章為合成設(shè)計原理反應(yīng)；第八章為合成設(shè)計原理 第八章第八章 合成設(shè)計原理合成設(shè)計原理（Principle of synthesis design）一、合成設(shè)計的概念：一、合成設(shè)計的概念：已成為一種方法論，是指有機(jī)合成的研究工作中對擬采用的方已成為一種方法論，是指有機(jī)合成的研究工作中對擬采用的方法進(jìn)行評價和比較，而確定（選擇）一條最有效的合成路線。法進(jìn)行評價和比較，而確定（選擇）一條最有效的合成路線。二、合成設(shè)計的思想方法、原理二、合成設(shè)計的思想方法、原理屬于有機(jī)合成的邏輯學(xué)范

4、疇，包括對已知合成方法的歸納、演屬于有機(jī)合成的邏輯學(xué)范疇，包括對已知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合等邏輯思維形式，以及對意外研究結(jié)果的創(chuàng)造繹、分析和綜合等邏輯思維形式，以及對意外研究結(jié)果的創(chuàng)造性思維方式。性思維方式。隨著色譜、波譜、質(zhì)譜和隨著色譜、波譜、質(zhì)譜和X-衍射等技術(shù)的應(yīng)用，許多新的有機(jī)衍射等技術(shù)的應(yīng)用，許多新的有機(jī)反應(yīng)，特別是近反應(yīng)，特別是近20年有機(jī)金屬化學(xué)的研究，復(fù)雜有機(jī)分子的全年有機(jī)金屬化學(xué)的研究，復(fù)雜有機(jī)分子的全合成已經(jīng)有很大的進(jìn)展。合成已經(jīng)有很大的進(jìn)展。三、合成設(shè)計的任務(wù)三、合成設(shè)計的任務(wù)藥物合成化學(xué)的分支學(xué)科藥物合成化學(xué)的分支學(xué)科是指富有想象力和創(chuàng)造性且符合實踐的思路，并

5、將思是指富有想象力和創(chuàng)造性且符合實踐的思路，并將思路轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)設(shè)計復(fù)雜分子合成的原則和方法。路轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)設(shè)計復(fù)雜分子合成的原則和方法。有機(jī)合成化學(xué)家有機(jī)合成化學(xué)家R.B.Woodward(1956)所說：所說：“有機(jī)合有機(jī)合成工作有鼓舞、有冒險、有挑戰(zhàn)，還可能有成工作有鼓舞、有冒險、有挑戰(zhàn)，還可能有巨大的藝巨大的藝術(shù)術(shù)”藝術(shù)性藝術(shù)性裝配復(fù)雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。裝配復(fù)雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等對合成策略、骨架建立、官等對合成策略、骨架建立、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和選擇性控制等方面

6、取得卓越成就。能團(tuán)轉(zhuǎn)化和選擇性控制等方面取得卓越成就。尤其是尤其是Corey對對“逆合成分析方法逆合成分析方法”、計算機(jī)輔助合成、計算機(jī)輔助合成設(shè)計作出較大的貢獻(xiàn)。設(shè)計作出較大的貢獻(xiàn)。第八章第八章 主要內(nèi)容主要內(nèi)容1、合成設(shè)計邏輯學(xué)、合成設(shè)計邏輯學(xué)2、逆向合成分析、逆向合成分析3、仿生合成、仿生合成4、計算機(jī)輔助合成設(shè)計、計算機(jī)輔助合成設(shè)計第一節(jié)第一節(jié) 合成設(shè)計邏輯學(xué)合成設(shè)計邏輯學(xué)合成設(shè)計邏輯學(xué)合成設(shè)計邏輯學(xué)：是指在合成的總體思維形式和規(guī)律，包括如：是指在合成的總體思維形式和規(guī)律，包括如何評價合成路線、選擇合成策略和文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及其研究。何評價合成路線、選擇合成策略和文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及其研究。

7、一、常用術(shù)語一、常用術(shù)語1、靶分子（靶分子（target molecule）及其變換及其變換靶分子：所需合成的有機(jī)分子靶分子：所需合成的有機(jī)分子終產(chǎn)物或合成中間體終產(chǎn)物或合成中間體（1）合成設(shè)計思維方式與實際合成方向相反合成設(shè)計思維方式與實際合成方向相反通常由通常由 “靶分子靶分子”出發(fā)向出發(fā)向“中間體中間體”、“原料原料”進(jìn)行逆向思維，進(jìn)行逆向思維，用用“ ” 表示，稱為表示，稱為“ 變換變換 ”（transform）；并且在原；并且在原料或中間體下面注明合成反應(yīng)的主要條件。料或中間體下面注明合成反應(yīng)的主要條件。有機(jī)合成反應(yīng)用有機(jī)合成反應(yīng)用“ ” 表示，稱為表示，稱為 “ 合成合成 ”（ s

8、ynthesis ）如：靶份子如：靶份子 中間體中間體1 中間體中間體2 中間體中間體3.原料原料（主要反應(yīng)條件（主要反應(yīng)條件1）（主要反應(yīng)條件（主要反應(yīng)條件2）例：抗組胺藥物例：抗組胺藥物溴苯那敏溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成設(shè)計：）合成設(shè)計：NNCH3CH3BrNNCH3CH3BrCNNBrCN+NCH3XCH3BrCNClN+( NaNH2 / Liq.NH3 ) ( NaNH2 / Liq.NH3 ) 2、合成子及其等價試劑、合成子及其等價試劑“合成子合成子”（synthon）組成靶分子或中間體骨架的各個單元組成靶分子或中間體骨架的各個單元結(jié)構(gòu)的活性形式。結(jié)

9、構(gòu)的活性形式。有離子形式、自由基或周環(huán)反應(yīng)的中性分子三種合成子，離子有離子形式、自由基或周環(huán)反應(yīng)的中性分子三種合成子，離子形式和自由基不穩(wěn)定，對它們實際存在的形式稱為形式和自由基不穩(wěn)定，對它們實際存在的形式稱為“等價試劑等價試劑”（equivalent reagent）也可用也可用“分子片段分子片段”（ molecule piece）表示，現(xiàn)在常用合成切塊）表示，現(xiàn)在常用合成切塊(building block)表示，它們都具有合成子等價試劑含義。表示，它們都具有合成子等價試劑含義。（一）、離子合成子（一）、離子合成子離子合成子可分為：離子合成子可分為：（1）還原性或親電性（接受電子的）還原性或

10、親電性（接受電子的）“a-合成子合成子” (accept)（2）氧化性或親核性（供電子的）氧化性或親核性（供電子的）“d-合成子合成子”(donor)在在“a”,“d”的右上角標(biāo)上數(shù)字，表明合成子中心碳原子與官能的右上角標(biāo)上數(shù)字，表明合成子中心碳原子與官能團(tuán)的相對位置。團(tuán)的相對位置。（1）若與官能團(tuán)相連的碳原子是活性的為）若與官能團(tuán)相連的碳原子是活性的為“ a1 ”,“ d1 ”-合成合成子。子。（2）若與官能團(tuán)相連的鄰）若與官能團(tuán)相連的鄰C-2原子是活性的為原子是活性的為“ a2 ”,“ d2 ”-合合成子。成子。（3）沒有官能團(tuán)的烴基合成子為）沒有官能團(tuán)的烴基合成子為“烴化合成子烴化合成子

11、” （alkylation synthon） ，用，用 Ra- 或或Rd-合成子表示。合成子表示。（4）與）與“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳雜原子鍵的，具有正、負(fù)合成子形成碳雜原子鍵的，具有正、負(fù)電荷的雜原子，稱為電荷的雜原子，稱為“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。合成子。（二）、自由基合成子（二）、自由基合成子稱為稱為“r-合成子合成子”（三）、周環(huán)反應(yīng)合成子（三）、周環(huán)反應(yīng)合成子稱為稱為“e-合成子合成子”合成子類型合成子類型例子例子等價試劑等價試劑官能團(tuán)官能團(tuán)d-合成子合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-C CNH

12、2LiC CNH2NH2RdMe-MeLia-合成子合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe2COC=Oa2+ CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOOR COORRaMe+MeS+ Br表表8-1 不同類型合成子及其等價試劑不同類型合成子及其等價試劑3、逆向切斷、逆向連接和逆向重排、逆向切斷、逆向連接和逆向重排參考參考P418-419（1）逆向切斷（）逆向切斷（antithetical disconnection）簡稱）簡稱“ dis ”（2）逆向連接（）逆向連接（ antithetical connection ）簡稱）簡稱“

13、 con ”（3）逆向重排（）逆向重排（ antithetical rearrangement ）簡稱）簡稱“ rearr ”表表8-2 逆向切斷、逆向連接和逆向重排的例子逆向切斷、逆向連接和逆向重排的例子靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向單基單基團(tuán)團(tuán)切斷切斷retro-Grignard transform (1) 0，THF； （2）NH4Cl/H2OCH3OHCH3( a )( d )+ C2H5CH3CHO+C2H5MgBrCH3OHH-靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向雙基雙基團(tuán)團(tuán)切斷切斷異裂異裂方式方式retro-Grign

14、ard transform (1) 0，THF;（2）NH4Cl/H2O( a )( d )+CH3CHO+CH3HOHCH3OCH3OHCH3CH3CH3CH3CH3OCH3CH3CH3OLi -靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向雙基雙基團(tuán)團(tuán)切斷切斷均裂均裂方式方式retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2OOOHOOHCOOEtCOOEt( r )( r )( r )( r )靶分子靶分子 合成子合成子 = 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向電環(huán)電環(huán)切斷切斷retro-Diels-Alder trans

15、form (1) PhH / 加熱加熱 / hydroquinoneCOOMeCOOMeCH2CH2+COOMeCOOMeeeeeeeee靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向連接連接retro-ozonation transformCHOCHO(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78靶分子靶分子 合成子合成子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向重排重排retro-Beckmann transform (1) H2SO4 / 加熱加熱NHONOH4、逆向官能團(tuán)互換、逆向官能團(tuán)互換不改變靶分子骨架，只變換官能團(tuán)的性質(zhì)或位置；包括三種不改變靶分子骨架，只變換官

16、能團(tuán)的性質(zhì)或位置；包括三種Antithetical functional group interconversion ( FGI )Antithetical functional group addition ( FGA )Antithetical functional group removal ( FGR )變換的目的：變換的目的：（1）將靶分子變換為容易合成的前體化合物（變換靶分子，）將靶分子變換為容易合成的前體化合物（變換靶分子，alternative target molecule）。）。（2）為了逆向切斷、連接和重排而變換必要的官能團(tuán)。）為了逆向切斷、連接和重排而變換必要的官能團(tuán)。

17、 （3）添加基團(tuán)，提高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。）添加基團(tuán)，提高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。 表表8-3 逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換變換類型變換類型 靶分子靶分子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向官能團(tuán)官能團(tuán)互換互換 FGI(1)CrO3 / H2SO4 / Me2CO(2) Hg2SO4 / CH3CN(3) Hg2SO4 / aq. H2SO4CH3CH3OCH3CH3OHCH3CH3SSCH3CH3H表表8-3 逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換變換類型變換類型 靶分子靶分子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向官能團(tuán)官能團(tuán)添加添加 FGA(1)H+ / 加熱加熱(2) H2 / Pd-C /

18、 EtOHOCH3CH3OCH3CH3COOHOCH3CH3表表8-3 逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換變換類型變換類型 靶分子靶分子 試劑和反應(yīng)條件試劑和反應(yīng)條件逆向逆向官能團(tuán)官能團(tuán)除去除去 FGR(1)LDA/THF/-25 (2)O2/-25 (3)I-/H2OOCH3CH3OHCH3CH3O二、合成路線的評價二、合成路線的評價1、合成樹（、合成樹（synthesis tree）的概念）的概念將原料、中間體和靶分子用點表示，反應(yīng)用直線表示進(jìn)行排列將原料、中間體和靶分子用點表示，反應(yīng)用直線表示進(jìn)行排列組合而構(gòu)成的樹狀形式。組合而構(gòu)成的樹狀形式。ABCDEFGHIJKLMNOP思考：思考：由于合

19、成路線通過排列組合而成，它的數(shù)目可以說是無窮由于合成路線通過排列組合而成，它的數(shù)目可以說是無窮盡的，化合物（盡的，化合物（2）有）有21個碳原子，而可能的合成路線有個碳原子，而可能的合成路線有6.21023種。種。 哪一條路線最理想？如何評價？評價標(biāo)準(zhǔn)哪一條路線最理想？如何評價？評價標(biāo)準(zhǔn)是什么？用到什么技術(shù)？是什么？用到什么技術(shù)？2、評價標(biāo)準(zhǔn)、評價標(biāo)準(zhǔn)效率和安全效率和安全（一）反應(yīng)步數(shù)和總收率（一）反應(yīng)步數(shù)和總收率所需原料重量的總和（所需原料重量的總和（wsm）值越小，經(jīng)濟(jì)效率越高。）值越小，經(jīng)濟(jì)效率越高。反應(yīng)步數(shù)越少，經(jīng)濟(jì)效率也越高。反應(yīng)步數(shù)越少，經(jīng)濟(jì)效率也越高。降低降低wsm值的方法：值的

20、方法：（1）提高會聚性）提高會聚性 （2）利用多重建架反應(yīng)）利用多重建架反應(yīng)（3）采用自動連貫性過程）采用自動連貫性過程CH3(2)（1）提高會聚性）提高會聚性會聚性程度越高，效率越高會聚性程度越高，效率越高會聚性合成：分為完全會聚性和部分會聚性合成。會聚性合成：分為完全會聚性和部分會聚性合成。直線性合成直線性合成完全會聚性合成完全會聚性合成部分部分會聚性會聚性合成合成（T）（T）（T）其中，圓點表示合成子或中間體；其中，圓點表示合成子或中間體；“”表示有機(jī)反應(yīng)表示有機(jī)反應(yīng)（T）表示靶分子）表示靶分子有機(jī)反應(yīng)的產(chǎn)率一般小于有機(jī)反應(yīng)的產(chǎn)率一般小于100%，總產(chǎn)率則為各步反應(yīng)的乘積，總產(chǎn)率則為各步

21、反應(yīng)的乘積，反應(yīng)步驟愈少，總產(chǎn)率愈高。反應(yīng)步驟愈少，總產(chǎn)率愈高。如果每步產(chǎn)率都為如果每步產(chǎn)率都為80%，則，則10步反應(yīng)總產(chǎn)率為步反應(yīng)總產(chǎn)率為10.7%，而三步，而三步反應(yīng)總產(chǎn)率為反應(yīng)總產(chǎn)率為51.2%。直線性合成，反應(yīng)逐一進(jìn)行，步驟多，總產(chǎn)率低，原料損耗直線性合成，反應(yīng)逐一進(jìn)行，步驟多，總產(chǎn)率低，原料損耗大；大；完全會聚性合成完全會聚性合成步驟少，總產(chǎn)率高。例如：步驟少，總產(chǎn)率高。例如：ABCDEG90%90%90%90%90%ABF90%90%CDE90%90%90%G總產(chǎn)率總產(chǎn)率59%73%直線性直線性合成合成完全會聚完全會聚性合成性合成例：雌酮例：雌酮(estrone)的工業(yè)合成的工業(yè)

22、合成OHCH3O( a )( d )( a )( d )( a )( d )( a )OHCH3O=( d )OHOHOXXMgCH2CH3CH3O( 2 )( 1 )( 4 )( 3 )合成子合成子(3)+合成子合成子(4)的合成過程：的合成過程：COOEtCOOEt2+CH3CH3ONa/reflux40%COOEtOCH3OCOOEtOOOOCOCOOEtCH3H3PO460%OOOCH3NH2NHCONH293%ONNHCONH2OCH3OOCH3KOH/EG93%雌酮雌酮(estrone)的全合成過程：的全合成過程：完全會聚性合成完全會聚性合成OHMeOH/H+OMeH2/NiC2H

23、5OHHOAc /90%OMeCrO3H2SO465%OMeOCH2MgBr/THFEt2OOMeCH2OHOCH3OTroton B50%OMeCH3OOTsOH/PhH85%OMeCH3OH2/PdCaCO350%OMeCH3O( 1 ) Li/LiqNH3 ( 72% )( 2 ) CrO3/Py( 3 ) Py/HClOMeCH3OHHH雌酮雌酮有時，將靶分子逆向切斷為骨架相同或相似的合成子，也有時，將靶分子逆向切斷為骨架相同或相似的合成子，也可以得到完全會聚式的合成路線?？梢缘玫酵耆珪凼降暮铣陕肪€。例如，類胡蘿卜素的生物合成中間體例如，類胡蘿卜素的生物合成中間體Prephytoen

24、e(4)合成設(shè)合成設(shè)計。參考課本計。參考課本P422423。（2）利用多重建架反應(yīng)）利用多重建架反應(yīng)在一次反應(yīng)過程中同時建立幾個碳在一次反應(yīng)過程中同時建立幾個碳-碳鍵的合成反應(yīng)，稱為多碳鍵的合成反應(yīng)，稱為多重建架反應(yīng)（重建架反應(yīng)（multiple construction）。例如，利用）。例如，利用Johnson甾甾體合成法同時建立三個碳體合成法同時建立三個碳-碳鍵和三個脂環(huán)。碳鍵和三個脂環(huán)。CH3CH3OHCH3CH3CH3HHHHCH3OCOF3CH3TFA / hexaneDCE / 0 , 1h1) O3/ MeOH /CH2Cl22)Zn / HOAc3) KOH /MeOH /H2

25、O/ r.t.HHHHCH3OO78%48%Nu-H+例如，具有抑制例如，具有抑制ACAT（膽固醇?；D(zhuǎn)化酶）作用的天然產(chǎn)（膽固醇?；D(zhuǎn)化酶）作用的天然產(chǎn)物（物（+）-pyripyopene A 的中間體萘烷化合物（的中間體萘烷化合物（7）合成路線。）合成路線。（+）-pyripyopene A （7）OCH3CH3HOAcCH3AcOHAcOOHOONCOOMeCH3CH3CH3BnOHOBnCOOMeCH3CH3BnOOTMS對于具有對稱性的靶分子也可以利用對于具有對稱性的靶分子也可以利用多重建架反應(yīng)提高合多重建架反應(yīng)提高合成效率。例如，對稱性分子鯊烯（成效率。例如，對稱性分子鯊烯（squ

26、alene ，8）從丁二醛）從丁二醛出發(fā)，經(jīng)二次格氏反應(yīng)、出發(fā)，經(jīng)二次格氏反應(yīng)、Claisen重排和亞甲基化進(jìn)行制備。重排和亞甲基化進(jìn)行制備。CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3OCH3CH3CH3COOEtCH3CH3CH2CH3OHretro-Claisen rearr.CH3CH3CH2CH3Oretro-Claisen rearr.CH3CH2CH3OHCH3OHCH3CH2Li+OHCCHOCH2CH3Br例如，鷹爪豆堿（例如，鷹爪豆堿（sparteine，9）經(jīng)過二次）經(jīng)過二次Mannich反應(yīng)反應(yīng)合成得到。合成得到。NHNHCH3CH3OHCHOHO

27、AcNONHg( OAc )2NONNONHHNH2NH2NNHH（3）采用自動連貫性過程）采用自動連貫性過程簡而言之，即第一次反應(yīng)后得到的官能團(tuán)又是第二次反應(yīng)簡而言之，即第一次反應(yīng)后得到的官能團(tuán)又是第二次反應(yīng)建架所需要的，依次類推到反應(yīng)的終點，最后一個反應(yīng)后建架所需要的，依次類推到反應(yīng)的終點，最后一個反應(yīng)后余下的官能團(tuán)正是靶分子所需的官能團(tuán)。稱之為自動連貫余下的官能團(tuán)正是靶分子所需的官能團(tuán)。稱之為自動連貫性過程（性過程（self- consistent sequence ）。例如，近來的）。例如，近來的“多組多組分分Domino反應(yīng)（反應(yīng)（multi-componnent Domino re

28、ation）”已經(jīng)已經(jīng)得到重視，并應(yīng)用于制藥工業(yè)上，以提高效率。具體參考得到重視，并應(yīng)用于制藥工業(yè)上，以提高效率。具體參考課本課本P470。R1CH2+OOOOCH3CH3+R2R3OR4EDTAR5OHOR3R2R1OR4OOR5O（4）減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)）減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)在反應(yīng)中如果不需要保護(hù)基團(tuán)，或保護(hù)基團(tuán)在接下來的在反應(yīng)中如果不需要保護(hù)基團(tuán)，或保護(hù)基團(tuán)在接下來的反應(yīng)中自動消除，不需要附加的脫保護(hù)基的操作也可以反應(yīng)中自動消除，不需要附加的脫保護(hù)基的操作也可以提高合成效率。提高合成效率。（5）其他因素）其他因素如選用大分子為原料等。如選用大分子為原料等。（二）、原料和試劑（二）、原料和試

29、劑對原料或試劑的要求是利用率高、價格低廉和容易獲得。對原料或試劑的要求是利用率高、價格低廉和容易獲得。目前市場上易得的原料、試劑主要有四類：脂肪族直鏈目前市場上易得的原料、試劑主要有四類：脂肪族直鏈化合物、脂環(huán)化合物、芳環(huán)化合物和某些天然產(chǎn)物?；衔铩⒅h(huán)化合物、芳環(huán)化合物和某些天然產(chǎn)物。（三）、操作和安全等條件（三）、操作和安全等條件在實驗室制備和工業(yè)生產(chǎn)上采用得方法往往是不同的。在實驗室制備和工業(yè)生產(chǎn)上采用得方法往往是不同的。例如，例如，PGF2的中間體（的中間體（10）的制備。）的制備。（10）實驗法實驗法工業(yè)法工業(yè)法HH2) KIO4/Et2O/H2O( 97% )1)KMnO4/Et

30、OH/H2O( 28% )1) 2%O3-O2/AcOEt2) 8NH2CrO4/H2SO4( 18% )HHHOOCHOOCHHOHCOHCMeLi / THF/Et2O48%HHCH3OCH3O1)MeMgI/Et2O2) CrO3/H2SO450%3、合成路線的選擇原則：、合成路線的選擇原則：（1）成功率高原則。）成功率高原則。（2）經(jīng)濟(jì)核算合理原則：原料價廉易得、副反應(yīng)少，產(chǎn)）經(jīng)濟(jì)核算合理原則：原料價廉易得、副反應(yīng)少，產(chǎn)率高、條件溫和、反應(yīng)步驟少、采用率高、條件溫和、反應(yīng)步驟少、采用完全會聚性合成。完全會聚性合成。（3）反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性原則：）反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性原則：合成反應(yīng)中合成反應(yīng)中副產(chǎn)

31、物分子所含副產(chǎn)物分子所含原子的數(shù)目和質(zhì)量盡可能少。原子的數(shù)目和質(zhì)量盡可能少。（4）創(chuàng)造性原則。）創(chuàng)造性原則。三、文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及發(fā)展三、文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及發(fā)展通常利用化學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)知道的方法和理論進(jìn)行合成設(shè)計，通常利用化學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)知道的方法和理論進(jìn)行合成設(shè)計，找到模擬方法和可行路線，并對其進(jìn)行改進(jìn)以提高收率和找到模擬方法和可行路線，并對其進(jìn)行改進(jìn)以提高收率和簡化操作。例如，喜樹堿（簡化操作。例如，喜樹堿（camptothecin）中間體（）中間體（11）中）中的喹啉環(huán)可以通過的喹啉環(huán)可以通過Friedlander反應(yīng)合成得到。反應(yīng)合成得到。NH2CHO+NOMeOOCOCOOHNCOOMeOC

32、OOHNNOCOOMeN1) MeOH/HCl2) CuO / Friedlander（11）例如，利用例如，利用Pictet-Spengler和和Bischer-Napieraiski環(huán)合反應(yīng)可環(huán)合反應(yīng)可以順利合成具有生理活性的以順利合成具有生理活性的1-芳雜基芳雜基-取代取代-咔啉（咔啉（12），），哈爾明醇（哈爾明醇（13）和雙）和雙-咔啉化合物。具體參考咔啉化合物。具體參考P426427。Pictet-SpenglerNHNH2ArCHO/H+NHNHArNHNArMnO2對于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法和新試劑經(jīng)過改進(jìn)發(fā)展成為對于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法和新試劑經(jīng)過改進(jìn)發(fā)展成為某些化合物的制備方

33、法而得到應(yīng)用。例如，某些化合物的制備方法而得到應(yīng)用。例如，-芳基脂肪芳基脂肪酸類型非甾體消炎藥（酸類型非甾體消炎藥（14）的合成路線的改進(jìn)方法。）的合成路線的改進(jìn)方法。ArCH3O1) X22) HC( OMe )2/MeSO3H/MeOH /ArOMeOMeCH3XZnBr2/ Tol .ArCH3OMeO1) NaOH/H2O/MeOH / , 4 h2) HClArCH3OHO115，0.54h濃濃（14）對于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法經(jīng)過創(chuàng)造性的發(fā)明獲得到新的對于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法經(jīng)過創(chuàng)造性的發(fā)明獲得到新的反應(yīng)、方法并將之用于復(fù)雜分子的合成。例如，反應(yīng)、方法并將之用于復(fù)雜分子的合成。例如，

34、Johnson經(jīng)經(jīng)過啟發(fā)，設(shè)計合成了化合物（過啟發(fā)，設(shè)計合成了化合物（20）。具體參考）。具體參考P427428。OCH3CH3OHCH3CH3CH31) CuLi (-CH2 )3 C CMe2 2) AcCl, 4) Br2/CH2Cl2, 3)MeLi / Et2O5) ArCO2 N Me46) LiAlH4 / Et2O（21）75%OOHCH3CH3CH2CH3CH3CH31)TsOH2) RuO4/NaIO41)LDA/MeI2) MeLi3) SOCl2/Py66%67%（20）CH3OHCH3CH3CH3CH3CH3TFA/Et2O75%ZnBr2NaBH3CN94%（23）

35、（22）四、四、 合合 成成 策策 略略1、由原料而確定策略、由原料而確定策略在合成化學(xué)藥物的衍生物或利用天然產(chǎn)物為原料進(jìn)行半合成在合成化學(xué)藥物的衍生物或利用天然產(chǎn)物為原料進(jìn)行半合成通常采用此策略。例如，腦血管藥物長春胺（通常采用此策略。例如，腦血管藥物長春胺（vincamine）（26）的仿生合成法。）的仿生合成法。NHNHCH3COOMeNHNHCH3COOMeH2 / PtO2NNHCH3OHCOOMe1) 4-NO2C6H4CO3H2) Ph3P/HOAc/r.t.60%（24） （25）（26）2、由化學(xué)反應(yīng)確定的策略、由化學(xué)反應(yīng)確定的策略例如，多取代咪唑烷（例如，多取代咪唑烷（27）可以作為四氫葉酸的模擬物來）可以作為四氫葉酸的模擬物來轉(zhuǎn)移單碳結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成功地用于合成一些吲哚生物堿。轉(zhuǎn)移單碳結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成功地用于合成一些吲哚生物堿。NHNH2NHNHRH( 27 )CH3CN,NNCH3CH3TsCH3HR（27）3、由靶分子或結(jié)構(gòu)多樣性確定合成策略、由靶分子或結(jié)構(gòu)多樣性確定合成策略由靶分子確定合成策略屬于逆向思維合成策略，近來，新發(fā)展由靶分子確定合成策略屬于逆向思維合成策略，近來，新發(fā)展根據(jù)結(jié)構(gòu)多樣性而定的合成方法（根據(jù)結(jié)構(gòu)多樣性而定的合