工藝驗證方案范例

1、制藥有限公司文件編碼頒發(fā)部門：總工辦 標題：注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝驗證方案起草人/日期： 審核人/日期：批準人/日期：復印標識：生效日：1目的根據(jù)注射用頭孢西丁鈉的工藝規(guī)程及崗位標準操作規(guī)程，制定工藝驗證方案以評價注射用頭孢西丁鈉工藝的各要素及生產(chǎn)全過程可能出現(xiàn)影響到該產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素，通過工藝驗證結果，以確定本工藝是否可行，確保在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出質(zhì)量能符合注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量標準的產(chǎn)品。2適用范圍適用于注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝驗證的全過程。3責任范圍公司驗證委員會、注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝驗證小組。4內(nèi)容4.1引言背景注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)用設備、設施及公用系統(tǒng)已進行了

2、全面的驗證，驗證報告由相應的驗證小組整理完成。隨后又進行了三次培養(yǎng)基灌裝試驗，“培養(yǎng)基灌裝試驗報告”也由相應的驗證小組整理完成。注射用頭孢西丁鈉是第一次在本公司生產(chǎn)的無菌粉針劑，此驗證方案的設計有助于證明注射用頭孢西丁鈉產(chǎn)品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性。4.1.2方案目標本產(chǎn)品工藝驗證方案的目的在于為評價該產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素提供系統(tǒng)的驗證計劃，以保證實現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出符合產(chǎn)品質(zhì)量標準及局頒標準的注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑的宗旨。方案概要本產(chǎn)品工藝驗證方案計劃在注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑在本公司最初生產(chǎn)的前3批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施

3、。本方案的第一部分是對本方案的介紹，其中包括必要的相關資料的介紹以助于對本方案的理解及本方案的實施。第二部分包括闡述無菌生產(chǎn)準備、無菌粉針分裝及包裝生產(chǎn)工藝工藝流程并說明關鍵的生產(chǎn)步驟。第三部分為注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑的生產(chǎn)文件包括生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程。第四部分為質(zhì)量檢驗標準，其中包括產(chǎn)品質(zhì)量標準即注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑成品質(zhì)量檢驗內(nèi)控標準、原料質(zhì)量、包裝材料質(zhì)量標準及它們的檢驗操作規(guī)程。第五部分闡述工藝過程的評價方法，具體分為3個生產(chǎn)過程。（1） 無菌生產(chǎn)準備和滅菌過程；（2） 無菌分裝過程；（3） 包裝過程。以上3項生產(chǎn)工藝過程中的主要生產(chǎn)工藝內(nèi)容及生產(chǎn)條件可歸納于下： 非無菌

4、無菌 非無菌 低塵埃粒子 低塵埃粒子 潔凈生產(chǎn)區(qū) 潔凈生產(chǎn)區(qū)·軋蓋·燈檢·貼標·包裝·將無菌原料轉移到分裝機中·無菌分裝·扣膠塞·洗烘鋁蓋·膠塞洗滌滅菌·工衣洗滌滅菌·洗瓶·西林瓶干滅·更衣·經(jīng)UV緩沖間傳遞物料第五部分的每一項內(nèi)容中均包括描述與生產(chǎn)過程相關的操作規(guī)程、文件和相關的設備、并闡述生產(chǎn)系統(tǒng)各種元素的評價方法及生產(chǎn)工藝過程中各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變量的評價方法。生產(chǎn)系統(tǒng)各元素的評價方法中闡述了在生產(chǎn)前、生產(chǎn)過程中及生產(chǎn)過程結束后對生產(chǎn)系統(tǒng)各元

5、素特征的檢查內(nèi)容及評價標準，每項檢查評價結束后，評價及檢查結果應記錄于本方案中設計的記錄表格中，并附于驗證報告中。生產(chǎn)過程中各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變量的評價方法，闡述了生產(chǎn)過程中應進行的一系列有關工藝變量的評價方法及評價標準。評價結果應記錄于本方案設計的記錄表中并附于驗證報告中。有些工藝變量的評價需要進行一些檢驗，檢驗方法及檢驗報告的形式亦在此方案中作了說明。第六部分收錄了產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗報告。第七部分闡述了對全部驗證結果的評價及驗證報告的書寫方式。第八部分列出了相關的試驗操作方法及記錄表格。4.2生產(chǎn)工藝流程圖本產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖及生產(chǎn)區(qū)域潔凈級別劃分如下：丁基膠塞抗生素管制瓶洗 瓶干

6、燥 滅 菌冷 卻*分 裝*加 塞*軋 蓋目 檢貼 簽裝 盒裝 箱入 庫無菌粉清 洗干燥滅菌鋁蓋干燥滅菌清洗標簽 打印生產(chǎn)日期 100000級 批號、效期紙盒說明書 打印生產(chǎn)日期 非無菌萬級 批號、效期紙箱 打印生產(chǎn)日期 無菌萬級 批號、效期*局部100級 4.3注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝文件注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝規(guī)程（JB-SC-001/00）。4.4注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量檢驗及標準文件注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量標準（暫行）（JB-ZB-001/00）；頭孢西丁鈉內(nèi)控質(zhì)量標準（暫行）（JB-ZB-301/00）；低硼硅玻璃管制注射劑瓶質(zhì)量標準（內(nèi)控）（JB-ZB-401/00）；注射用無菌粉末用鹵化丁

7、基橡膠塞質(zhì)量標準（JB-ZB-402/00）；抗生素瓶用鋁塑組合蓋質(zhì)量標準（JB-ZB-403/00）；頭孢西丁鈉檢驗規(guī)程（JB-ZK-100/00）；注射用頭孢西丁鈉檢驗規(guī)程（JB-ZK-200/00）；低硼硅玻璃管制注射劑瓶檢驗規(guī)程（JB-ZK-300/00）；注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞檢驗規(guī)程（JB-ZK-301/00）；抗生素瓶用鋁塑組合蓋檢驗規(guī)程（JB-ZK-302/00）。4.5驗證方法（一）無菌生產(chǎn)準備和滅菌1.工藝驗證目標無菌生產(chǎn)準備和滅菌工藝驗證的目標是保證注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑分裝所使用的各種工藝物料、組成符合質(zhì)量標準，從而保證分裝出的注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑符合

8、產(chǎn)品質(zhì)量標準。2.相關文件本工藝驗證方法是根據(jù)下述已批準的工藝文件和標準操作規(guī)程制定的。（1）工藝文件本方案的4.2中的工藝流程圖概括了無菌生產(chǎn)準備和滅菌的工藝過程；本方案的4.3中詳細說明了該產(chǎn)品的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程。（2）標準操作規(guī)程文件編號文件名稱CB-FZ-065/00領料崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-066/00物凈崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-067/00物料暫存崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-068/00稱量崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-069/00洗烘鋁蓋崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-070/00洗烘鋁蓋崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-071/00洗滅膠塞崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-0

9、72/00洗滅膠塞崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-073/00普區(qū)工衣清洗崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-074/0010萬級潔凈區(qū)工衣清洗崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-075/00非無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-076/00無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-077/00整發(fā)衣標準操作規(guī)程CB-FZ-078/00理瓶崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-079/00理瓶崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-080/00洗滅玻瓶崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-081/00洗滅玻瓶崗位清場標準操作規(guī)程CB-SD-401/00KCZP型超聲波自動洗瓶機使用標準操作規(guī)程CB-SD

10、-402/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機使用標準操作規(guī)程CB-SD-403/00XG1.U型脈動真空滅菌器使用標準操作規(guī)程CB-SD-404/00RXH-1系列熱風循環(huán)烘箱使用標準操作規(guī)程CB-SD-408/00YB-II型澄明度檢測儀使用標準操作規(guī)程CB-SD-409/00西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機使用標準操作規(guī)程CB-SD-415/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐使用標準操作規(guī)程CB-FZ-095/00KCZP型超聲波自動洗瓶機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-096/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-097/00XG1.U型脈動真空滅菌器清

11、潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-098/00RXH-1系列熱風循環(huán)烘箱清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-102/00YB-II型澄明度檢測儀清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-103/00西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-109/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐清潔、消毒標準操作規(guī)程（3）相關驗證 本方案所描述的工藝驗證應在下述已批準的有關驗證的基礎上進行。文件編號文件名稱 SOR-ZG-001/00空氣凈化系統(tǒng)驗證報告SOR-ZG-002/00粉針生產(chǎn)線廠房驗證報告SOR-ZG-003/00壓縮空氣系統(tǒng)驗證報告SOR-ZG-101/00純化水制備系統(tǒng)驗證報告

12、SOR-ZG-102/00注射用水制備系統(tǒng)驗證報告SOR-ZG-201/00KCZP型超聲波自動洗瓶機驗證報告SOR-ZG-202/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機驗證報告SOR-ZG-203/00GA55CP-10型固定式螺桿空氣壓縮機驗證報告SOR-ZG-204/00CZQ-200純蒸汽發(fā)生器驗證報告SOR-ZG-206/00RXH-1系列熱風循環(huán)烘箱驗證報告SOR-ZG-207/00XG1.U型脈動真空滅菌器驗證報告SOR-ZG-208/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐驗證報告SOR-ZG-302/00工衣清洗存放驗證報告SOR-ZG-303/00膠塞清洗存放驗證報告SOR-ZG-304

13、/00工器具清洗驗證報告SOR-ZG-305/00玻瓶清洗驗證報告SOR-ZG-306/00鋁蓋清洗驗證報告SOR-ZG-307/00廠房清潔驗證報告3.設備 本方案所描述的工藝驗證過程采用的設備包括：KCZP型超聲波自動洗瓶機、GMS系列隧道式層流滅菌干燥機、XG1.U型脈動真空滅菌器、RXH-1系列熱風循環(huán)烘箱、YB-II型澄明度檢測儀、西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機、GCXB型超聲波膠塞漂洗罐等。這些設備均建有設備檔案，其中的關鍵設備均進行了驗證（見2.（3）相關驗證）。4.生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合該產(chǎn)品無菌生產(chǎn)準備和滅菌的工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)

14、生產(chǎn)的各種物料所分裝的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。系統(tǒng)要素項目評價方法判斷標準原料、內(nèi)包裝材料質(zhì)量檢查無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋是否有現(xiàn)行的質(zhì)量標準以及這些標準是否被遵守無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋均已按標準進行檢驗，符合質(zhì)量標準貯藏條件檢查無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋所要求的特殊貯藏條件，檢查是否已按要求的條件貯藏無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋均正確貯藏材料使用期限檢查材料是否在使用期限內(nèi)，是否超過有效期，是否因存放而變質(zhì) 材料在使用期限內(nèi)，且未因存放而變質(zhì)原料供應商查對原料是否由批準的供應商提供，并建有供應商檔案原料由批準的供應商提供生產(chǎn)人員培訓查閱操作者培訓檔案，確認是否已對操作者進行了規(guī)程及

15、操作技能培訓操作者均已接受了所要求的規(guī)程及操作技能培訓操作間和設備操作間清場在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備室、緩沖間及更衣室所有房間內(nèi)應無任何與本批生產(chǎn)無關的物料和文件操作間清潔在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備室、緩沖間及更衣室所有房間清潔并沒有任何前一批生產(chǎn)的污染物設備清潔在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備所用設備所有設備都是清潔的并沒有前一批生產(chǎn)的污染物文件完備在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和

16、產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查各功能間和設備的清潔狀態(tài)標志每個功能間和設備的狀態(tài)標志已變更為當班狀態(tài)空氣質(zhì)量溫度和相對濕度在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查并記錄一次潔凈區(qū)各更衣間、走廊的溫度和相對濕度溫度：1826；相對濕度：45%65%塵埃粒子在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后，檢查并記錄一次10萬級洗瓶間、非無菌萬級理衣間每個百級層流罩下的粒子數(shù)符合100級要求，0.5m的粒子：3500個/m3； 5m的粒子：無壓差在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查一次各監(jiān)測點

17、的壓差潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差10Pa；空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差5Pa公用系統(tǒng)注射用水質(zhì)量無菌生產(chǎn)準備各功能間各用水點每周循環(huán)取樣檢驗微生物和內(nèi)毒素檢驗結果應符合注射用水質(zhì)量標準，且穩(wěn)定并不顯示有逐漸接近不合格限度的趨勢在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前取樣檢查各用水點的可見異物無明顯可見異物過濾器在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前檢查純化水、注射用水及壓縮空氣所使用的過濾器的完整性過濾器完整生產(chǎn)工藝文件清楚明確的指令檢查無菌準備及滅菌操作的生產(chǎn)指令是否清楚、明確和充分無菌準備及滅菌操作的生產(chǎn)指令清楚、明確和充分正確的簽發(fā)文件核對生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程是否是現(xiàn)行批準的文件并已正

18、確簽發(fā)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程是現(xiàn)行批準的文件并已正確簽發(fā)操作規(guī)程的正確性在無菌生產(chǎn)準備和滅菌操作過程中，對照操作者的實際操作檢查無菌準備及滅菌過程的操作規(guī)程是否正確簡潔易行，不易引起誤操作無菌準備及滅菌過程的操作規(guī)程正確簡潔易行，不易引起誤操作5.生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明該產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備和滅菌過程中所采用的工藝條件和各種標準操作規(guī)程生產(chǎn)出的符合無菌分裝生產(chǎn)所需的各種中間產(chǎn)品，以保證由這些中間產(chǎn)品分裝生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準，尤其是符合無菌性和不溶性粒子限度標準。工藝過程監(jiān)測變量評價方法判斷標準儀表校驗儀表校驗查對儀表的校驗記錄和校驗標簽（包括設備的控制儀表、粒子計數(shù)器、

19、溫濕度表、天平和臺秤等），確認所有儀表均已經(jīng)過校驗并在校驗有效期內(nèi)。所有儀表均已經(jīng)過校驗，校驗標簽指示未超過校驗有效期鋁蓋清洗、干燥清洗與干燥的時間間隔記錄鋁蓋清洗與干燥的時間間隔鋁蓋清洗與干燥的時間間隔不應超過2天鋁蓋干燥時間和溫度查閱熱風循環(huán)烘箱自動打印記錄的數(shù)據(jù)記錄數(shù)據(jù)顯示腔內(nèi)室溫度在120±3之間，并至少保持此溫度4小時傳遞物料的紫外線消毒消毒時間和被消毒物料的擺放記錄并確認實際的紫外線照射時間和被消毒物料的擺放位置實際的紫外線照射時間應大于30分鐘，被消毒物料的擺放位置符合已驗證過的擺放位置紫外線強度查閱物料傳遞通道所有紫外燈的使用記錄，檢查紫外燈管是否在有效使用期限內(nèi)各紫

20、外燈管的累計使用時間不得超過3000小時消毒效果將被消毒物料的外表面做棉簽擦拭試驗擦拭試驗結果應符合控制標準，細菌：1個/2；霉菌：無膠塞清洗、干滅膠塞的微粒子取膠塞最后一次清洗水樣250ml做可見異物檢查應無明顯可見異物取50個清洗后的膠塞做可見異物檢查色點白點短纖維8個，無明顯可見異物膠塞滅菌的溫度和時間查閱脈動真空滅菌器在膠塞滅菌過程中自動打印記錄的數(shù)據(jù)記錄數(shù)據(jù)顯示滅菌過程的溫度在121±3之間，滅菌時間至少保持此溫度30分鐘膠塞的無菌性取滅菌后的膠塞做無菌檢查被檢驗的所有膠塞均應無微生物生長工衣清洗、滅菌工衣清洗檢查工衣清洗所用的清洗劑是否為“白貓”洗衣液，清洗程序是否為“超

21、快洗”工衣清洗所用的清洗劑為“白貓”洗衣液，清洗程序為“超快洗”工衣滅菌的溫度和時間查閱脈動真空滅菌器在膠塞滅菌過程中自動打印記錄的數(shù)據(jù)記錄數(shù)據(jù)顯示滅菌過程的溫度在121±3之間，滅菌時間至少保持此溫度30分鐘滅菌效果將生物指示劑（細菌內(nèi)毒素）放入被滅菌物品中間所有生物指示劑均顯示無菌落生長西林瓶清洗、干滅清洗與干燥的時間間隔記錄西林瓶清洗與干燥的時間間隔西林瓶的清洗與干燥的時間間隔不應超過2天西林瓶的微粒子清洗過程中每半小時取5個清洗后的西林瓶做可見異物檢查無明顯可見異物，長度或最大粒徑小于2mm纖毛和塊狀物、白點8個滅菌時間和溫度查閱隧道式層流滅菌干燥機自動打印記錄的數(shù)據(jù)，記錄西

22、林瓶通過滅菌段的時間記錄數(shù)據(jù)顯示滅菌溫度為350±5，瓶子經(jīng)過滅菌段的時間為9-10分鐘西林瓶的無菌性取滅菌后的西林瓶做無菌檢查被檢驗的所有西林瓶均應無微生物生長（二）無菌分裝1.工藝驗證目標無菌分裝工藝驗證的目標是證明并保證由此工藝過程分裝出的注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑符合產(chǎn)品質(zhì)量標準，尤其是符合無菌性、不溶性微粒子和分裝裝量控制標準。2.相關文件本工藝驗證方法是根據(jù)下述已批準的工藝文件和標準操作規(guī)程制定的。（1）工藝文件本方案的4.2中的工藝流程圖概括了無菌分裝的工藝過程；本方案的4.3中詳細說明了該產(chǎn)品的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程；本方案的4.4中詳細說明了該產(chǎn)品的質(zhì)量標準。（2）

23、標準操作規(guī)程文件編號文件名稱CB-FZ-004/00無菌萬級更衣間清場、清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-008/00無菌萬級潔凈區(qū)無菌服清洗、滅菌標準操作規(guī)程CB-FZ-025/00無菌萬級潔凈區(qū)生產(chǎn)廠房清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-026/00無菌萬級潔凈區(qū)工具清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-027/00無菌萬級潔凈區(qū)潔具清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-047/00生產(chǎn)人員進出無菌萬級潔凈區(qū)標準操作規(guī)程CB-FZ-051/00物料進出無菌萬級潔凈區(qū)標準操作規(guī)程CB-FZ-055/00其它物品進入無菌萬級潔凈區(qū)標準操作規(guī)程CB-FZ-076/00無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操

24、作規(guī)程CB-FZ-077/00整發(fā)衣標準操作規(guī)程 CB-FZ-082/00灌裝崗位標準操作規(guī)程 CB-FZ-083/00灌裝崗位清場標準操作規(guī)程 CB-SD-405/00KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機使用標準操作規(guī)程CB-SD-410/00JA2003電子分析天平使用標準操作規(guī)程CB-FZ-099/00KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-104/00JA2003電子分析天平清潔標準操作規(guī)程（3）相關驗證 本方案所描述的工藝驗證應在下述已批準的驗證的基礎上進行。文件編號文件名稱 SOR-ZG-205/00KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機驗證報告SOR-ZG-301/00

25、KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機清潔驗證報告SOR-ZG-308/00培養(yǎng)基灌裝試驗報告3.設備 本方案所描述的工藝驗證過程采用的設備主要為KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機，該設備已建有設備檔案，且進行了相關驗證（見2.（3）相關驗證）。4.生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合該產(chǎn)品無菌分裝必要的工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)生產(chǎn)的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準要求。系統(tǒng)要素項目評價方法判斷標準生產(chǎn)人員培訓查閱操作者培訓檔案，確認是否已對操作者進行了規(guī)程及操作技能培訓操作者均已接受了所要求的規(guī)程及操作技能培訓操作間和設備操作間清場在每批產(chǎn)品的無菌分裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)

26、容項目檢查無菌分裝室、緩沖間及更衣室所有房間內(nèi)應無任何與本批生產(chǎn)無關的物料和文件操作間清潔在每批產(chǎn)品的無菌分裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌分裝室、緩沖間及更衣室所有房間清潔并沒有任何前一批生產(chǎn)的污染物設備清潔在每批產(chǎn)品的無菌分裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備所用設備所有設備都是清潔的并沒有前一批生產(chǎn)的污染物文件完備在每批產(chǎn)品的無菌分裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查各功能間和設備的清潔狀態(tài)標志每個功能間和設備的狀態(tài)標志已變更為當班狀態(tài)空氣質(zhì)量溫度和相對濕度在每批產(chǎn)品的無菌分裝開始前在空氣凈化系正常運行30分

27、鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查并記錄一次潔凈區(qū)各更衣間、走廊的溫度和相對濕度溫度：1826；相對濕度：45%65%塵埃粒子在空氣凈化系正常運行30分鐘，在分裝生產(chǎn)和無菌物料轉移前檢查并記錄每個百級層流罩下的粒子數(shù)符合100級要求，0.5m的粒子：3500個/m3； 5m的粒子：無在空氣凈化系正常運行30分鐘，在分裝生產(chǎn)和無菌物料轉移前檢查并記錄無菌萬級區(qū)各功能間內(nèi)的塵埃粒子數(shù)符合10000級要求，0.5m的粒子：350000個/m3； 5m的粒子：2000個/m3壓差在每批產(chǎn)品的無菌分裝開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查一次各監(jiān)測點的壓差潔凈室（區(qū)）與室外大

28、氣的靜壓差10Pa；空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差5Pa設備、設施表面微生物在空氣凈化系正常運行30分鐘，在分裝生產(chǎn)和無菌物料轉移前，用無菌棉簽擦拭試驗法檢查無菌生產(chǎn)區(qū)域各種設施、設備表面的微生物數(shù)產(chǎn)品可能接觸的表面：細菌和霉菌均無；其它表面：細菌數(shù)10個/，霉菌數(shù)2個/空氣中的微生物在無菌分裝及物料轉移過程中用沉降法測定空氣中的微生物數(shù)100級區(qū)：無；10000級區(qū)：2個/皿生產(chǎn)工藝文件清楚明確的指令檢查無菌分裝操作的生產(chǎn)指令是否清楚、明確和充分無菌分裝操作的生產(chǎn)指令清楚、明確和充分正確的簽發(fā)文件核對生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程是否是現(xiàn)行批準的文件并已正確簽發(fā)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程

29、是現(xiàn)行批準的文件并已正確簽發(fā)操作規(guī)程的正確性在無菌分裝操作過程中，對照操作者的實際操作檢查無菌分裝過程的操作規(guī)程是否正確簡潔易行，不易引起誤操作無菌分裝過程的操作規(guī)程正確簡潔易行，不易引起誤操作5.生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明該產(chǎn)品的無菌分裝過程中所采用的工藝條件和各種標準操作規(guī)程生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準，尤其是符合無菌性、不溶性粒子及分裝裝量差異的質(zhì)量要求。工藝過程監(jiān)測變量評價方法判斷標準儀表校驗儀表校驗查對儀表的校驗記錄和校驗標簽（包括設備的控制儀表、粒子計數(shù)器、溫濕度表、天平和臺秤等），確認所有儀表均已經(jīng)過校驗并在校驗有效期內(nèi)。所有儀表均已經(jīng)過校驗，校驗標簽指示未超過校驗有效

30、期物料轉移物料轉移過程由驗證小組專人觀察無菌生產(chǎn)操作人員無菌原料粉轉移過程操作人員嚴格按規(guī)定的方法轉移無菌原料粉，其操作方式可以避免污染無菌原料粉污染在無菌原料粉轉移的過程中，在其操作區(qū)域周圍擺放培養(yǎng)基平皿以測定沉降菌數(shù)沉降菌數(shù)必須符合控制限度：100級潔凈區(qū)細菌無，霉菌無無菌原料粉中不溶性粒子檢查每批所用無菌原料粉中不溶性粒子含量，取樣方法為在每個分裝桶的原料中取5個樣品，每個樣品約1g每克無菌原料粉中不溶性粒子應符合限度要求：200300m7個/克；300m無清洗效果相關設備的清洗效果對已清洗好的原料桶、分裝機表面、分裝轉盤、料斗、分裝斗及料鏟進行目視檢查無肉眼可見藥粉殘留，無任何污物無菌

31、分裝膠塞和空瓶可見異物檢查在正式分裝生產(chǎn)開始之前檢查15個空瓶、50個膠塞的可見異物。其中5個空瓶作為空白；5個空瓶通過分裝轉盤以檢查分裝過程引入的可見異物；5個空瓶通過蓋塞工序以檢查膠塞輸送過程及蓋塞過程引入的可見異物無明顯可見異物，長度或最大粒徑小于2mm纖毛和塊狀物、白點8個分裝裝量控制分裝生產(chǎn)操作人員在分裝生產(chǎn)過程中負責控制分裝裝量，質(zhì)量檢查員在正式分裝生產(chǎn)前及生產(chǎn)過程中負責抽樣檢查裝量每瓶產(chǎn)品裝量應為規(guī)定裝量的±3%產(chǎn)品可見異物檢查在正式分裝生產(chǎn)過程中，每半小時取5瓶產(chǎn)品進行可見異物檢查不得有一瓶的可見異物檢查超過規(guī)定：無明顯可見異物，長度或最大粒徑小于2mm纖毛和塊狀物、

32、白點8個分裝/扣塞運行情況記錄整個分裝過程中分裝機的分裝/扣塞運行情況在整個分裝過程中分裝機的分裝/扣塞運行處于正常工作狀態(tài)（三）包裝1.工藝驗證目標包裝工藝驗證的目標是保證包裝過程中生產(chǎn)出的最終產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。2.相關文件本工藝驗證方法是根據(jù)下述已批準的工藝文件和標準操作規(guī)程制定的。（1）工藝文件本方案的4.2中的工藝流程圖概括了包裝生產(chǎn)工藝流程；本方案的4.3中詳細說明了該產(chǎn)品的生產(chǎn)處方和包裝生產(chǎn)規(guī)程；本方案的4.4中詳細說明了該產(chǎn)品的質(zhì)量標準。（2）標準操作規(guī)程文件編號文件名稱CB-FZ-086/00燈檢崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-087/00燈檢崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-0

33、88/00貼標崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-089/00貼標崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-090/00打批號、疊說明書崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-091/00紙盒包裝崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-092/00塑封崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-093/00紙箱蓋批和捆包崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-094/00外包裝崗位清場標準操作規(guī)程CB-SD-406/00單刀八頭軋蓋機使用標準操作規(guī)程CB-SD-407/00BT-300型不干膠自動貼標機使用標準操作規(guī)程CB-SD-408/00YB-型澄明度檢測儀使用標準操作規(guī)程CB-SD-411/00ZE系列自動折紙機使用標準操作規(guī)程CB-SD-412/00MY

34、T-380標示機使用標準操作規(guī)程CB-SD-413/00兄弟牌BS400型熱收縮包裝機使用標準操作規(guī)程CB-SD-414/00兄弟牌KZB型半自動捆扎機使用標準操作規(guī)程CB-FZ-100/00單刀八頭軋蓋機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-101/00BT-300型不干膠自動貼標機清潔標準操作規(guī)程CB-FZ-102/00YB-型澄明度檢測儀清潔標準操作規(guī)程CB-FZ-105/00ZE系列自動折紙機清潔標準操作規(guī)程CB-FZ-106/00MYT-380標示機清潔標準操作規(guī)程CB-FZ-107/00兄弟牌BS400型熱收縮包裝機清潔標準操作規(guī)程CB-FZ-108/00兄弟牌KZB型半自動捆扎機清潔

35、標準操作規(guī)程（3）相關驗證 本方案所描述的工藝驗證應在下述已批準的驗證的基礎上進行。文件編號文件名稱 SOR-ZG-209/00單刀八頭軋蓋機驗證報告SOR-ZG-210/00BT-300型不干膠自動貼標機驗證報告3.設備 本方案所描述的工藝驗證過程采用的設備主要為單刀八頭軋蓋機、BT-300型不干膠自動貼標機、YB-型澄明度檢測儀、ZE系列自動折紙機、MYT-380標示機、兄弟牌BS400型熱收縮包裝機、兄弟牌KZB型半自動捆扎機。這些設備已建有設備檔案。4.生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合該產(chǎn)品包裝必要的工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)生產(chǎn)的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準要求。系統(tǒng)要

36、素項目評價方法判斷標準生產(chǎn)人員培訓查閱操作者培訓檔案，確認是否已對操作者進行了規(guī)程及操作技能培訓操作者均已接受了所要求的規(guī)程及操作技能培訓操作間和設備操作間清場在每批產(chǎn)品的包裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查軋蓋間、包裝間及更衣室所有房間內(nèi)應無任何與本批生產(chǎn)無關的物料和文件操作間清潔在每批產(chǎn)品的包裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查軋蓋間、包裝間及更衣室所有房間清潔并沒有任何前一批生產(chǎn)的污染物設備清潔在每批產(chǎn)品的包裝開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查包裝所用設備所有設備都是清潔的并沒有前一批生產(chǎn)的污染物文件完備在每批產(chǎn)品的包裝開始前

37、，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查各功能間和設備的清潔狀態(tài)標志每個功能間和設備的狀態(tài)標志已變更為當班狀態(tài)空氣質(zhì)量溫度和相對濕度在每批產(chǎn)品的包裝開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查并記錄一次包裝間的溫度和相對濕度溫度：1826；相對濕度：45%65%塵埃粒子在空氣凈化系正常運行30分鐘，在軋蓋生產(chǎn)操作前檢查并記錄軋蓋間的粒子數(shù)符合100000級要求，0.5m的粒子：3500000個/m3； 5m的粒子：20000個/m3壓差在每批產(chǎn)品的軋蓋操作開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查一次軋蓋間對燈檢間的壓差軋蓋間對燈檢間的靜壓

38、差10Pa設備、設施表面微生物在空氣凈化系正常運行30分鐘，在軋蓋生產(chǎn)操作前，用無菌棉簽擦拭試驗法檢查軋蓋間各種設施、設備表面的微生物數(shù)產(chǎn)品可能接觸的表面：細菌和霉菌均無；其它表面：細菌數(shù)10個/，霉菌數(shù)2個/空氣中的微生物在軋蓋過程中用沉降法測定空氣中的微生物數(shù)100000級區(qū)：10個/皿生產(chǎn)工藝文件清楚明確的指令檢查包裝操作的生產(chǎn)指令是否清楚、明確和充分包裝操作的生產(chǎn)指令清楚、明確和充分正確的簽發(fā)文件核對生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程是否是現(xiàn)行批準的文件并已正確簽發(fā)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程是現(xiàn)行批準的文件并已正確簽發(fā)操作規(guī)程的正確性在包裝操作過程中，對照操作者的實際操作檢查包裝過程的操作規(guī)程

39、是否正確簡潔易行，不易引起誤操作包裝過程的操作規(guī)程正確簡潔易行，不易引起誤操作質(zhì)量保證文件完整審核工藝過程中QA檢查結果是否正確并記錄成正式文件全部QA文件均完整、正確正確的檢驗方法審核所有的分析檢驗過程是否按照產(chǎn)品質(zhì)量標準試驗方法進行所有的分析檢驗方法均與產(chǎn)品質(zhì)量標準試驗方法一致正確的檢驗結果審核全部生產(chǎn)工藝過程中QA檢驗結果是否在規(guī)定標準范圍內(nèi)（若有任何不符合規(guī)定的結果均應由質(zhì)量保證部經(jīng)理簽署意見并查清原因）所有檢驗結果均符合標準要求5.生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明該產(chǎn)品的包裝過程中所采用的工藝條件和各種標準操作規(guī)程生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準。工藝過程監(jiān)測變量評價方法判斷標準儀表

40、校驗儀表校驗查對儀表的校驗記錄和校驗標簽（包括設備的控制儀表、粒子計數(shù)器、溫濕度表、天平和臺秤等），確認所有儀表均已經(jīng)過校驗并在校驗有效期內(nèi)。所有儀表均已經(jīng)過校驗，校驗標簽指示未超過校驗有效期軋蓋軋蓋后鋁蓋外觀在軋蓋的過程中隨時檢查并記錄軋蓋后鋁蓋的外觀無松蓋、歪蓋、脫蓋、皺蓋等軋蓋后瓶外觀在軋蓋的過程中隨時檢查并記錄軋蓋后西林瓶的外觀無裂瓶、碎瓶、脫底軋蓋嚴密度在軋蓋的過程中隨時用“三指法”檢查并記錄軋蓋的嚴密度鋁蓋無松動 包裝產(chǎn)品外觀在包裝的過程中每隔30分鐘進行一次檢查，重點應注意檢查異物、產(chǎn)品外包裝的打印內(nèi)容及產(chǎn)品外觀物理特性在包裝過程中無異常現(xiàn)象最終產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結果將全批混合樣品按產(chǎn)

41、品質(zhì)量標準要求進行檢驗，樣品必須包括生產(chǎn)最初階段、中間階段及結束階段的產(chǎn)品全部檢驗結果符合產(chǎn)品質(zhì)量標準印刷包材的物料平衡審核印刷包材的物料平衡表標簽的單耗1.05，小盒的單耗1.03，說明書的單耗1.01，紙箱的單耗0.0022產(chǎn)成品的物料平衡審核產(chǎn)成品的物料平衡表產(chǎn)成品的收率應為97%103%4.6產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗報告4.7最終評價和驗證報告附錄：附錄1.相關文件檢查確認記錄表；附錄2.相關驗證文件檢查確認記錄表；附錄3.相關人員培訓情況檢查確認記錄表；附錄4.儀表校驗情況檢查確認記錄表；附錄5.過濾器完整性試驗（氣泡點試驗）方法、判斷標準及試驗記錄表；附錄6.無菌生產(chǎn)準備和滅菌階段生產(chǎn)系統(tǒng)要

42、素評價記錄表；附錄7.無菌生產(chǎn)準備和滅菌階段生產(chǎn)工藝變量評價記錄表；附錄8.無菌分裝階段生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價記錄表；附錄9.無菌分裝階段生產(chǎn)工藝變量評價記錄表；附錄10.包裝階段生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價記錄表；附錄11.包裝階段生產(chǎn)工藝變量評價記錄表。 附錄1. 相關文件檢查確認記錄表文件編碼文件標題 生效日期存放處注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝規(guī)程JB-SC-001/00注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝規(guī)程注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量檢驗及標準文件JB-ZB-001/00注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量標準（暫行）JB-ZB-301/00頭孢西丁鈉內(nèi)控質(zhì)量標準（暫行）JB-ZB-401/00低硼硅玻璃管制注射劑瓶質(zhì)量標準（內(nèi)控）JB-Z

43、B-402/00注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞質(zhì)量標準JB-ZB-403/00抗生素瓶用鋁塑組合蓋質(zhì)量標準JB-ZK-100/00頭孢西丁鈉檢驗規(guī)程JB-ZK-200/00注射用頭孢西丁鈉檢驗規(guī)程JB-ZK-300/00低硼硅玻璃管制注射劑瓶檢驗規(guī)程JB-ZK-301/00注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞檢驗規(guī)程JB-ZK-302/00抗生素瓶用鋁塑組合蓋檢驗規(guī)程標準操作規(guī)程（無菌生產(chǎn)準備和滅菌部分）CB-FZ-065/00領料崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-066/00物凈崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-067/00物料暫存崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-068/00稱量崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-069

44、/00洗烘鋁蓋崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-070/00洗烘鋁蓋崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-071/00洗滅膠塞崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-072/00洗滅膠塞崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-073/00普區(qū)工衣清洗崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-074/0010萬級潔凈區(qū)工衣清洗崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-075/00非無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-076/00無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-077/00整發(fā)衣標準操作規(guī)程CB-FZ-078/00理瓶崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-079/00理瓶崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-080/00洗滅玻瓶

45、崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-081/00洗滅玻瓶崗位清場標準操作規(guī)程CB-SD-401/00KCZP型超聲波自動洗瓶機使用標準操作規(guī)程CB-SD-402/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機使用標準操作規(guī)程CB-SD-403/00XG1.U型脈動真空滅菌器使用標準操作規(guī)程CB-SD-404/00RXH-1系列熱風循環(huán)烘箱使用標準操作規(guī)程CB-SD-408/00YB-II型澄明度檢測儀使用標準操作規(guī)程CB-SD-409/00西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機使用標準操作規(guī)程CB-SD-415/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐使用標準操作規(guī)程CB-FZ-095/00KCZP型超聲波自動洗瓶機清潔、

46、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-096/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-097/00XG1.U型脈動真空滅菌器清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-098/00RXH-1系列熱風循環(huán)烘箱清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-102/00YB-II型澄明度檢測儀清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-103/00西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-109/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐清潔、消毒標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程（無菌分裝部分）CB-FZ-004/00無菌萬級更衣間清場、清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-008/00無菌萬級潔凈區(qū)無菌服

47、清洗、滅菌標準操作規(guī)程CB-FZ-025/00無菌萬級潔凈區(qū)生產(chǎn)廠房清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-026/00無菌萬級潔凈區(qū)工具清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-027/00無菌萬級潔凈區(qū)潔具清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-047/00生產(chǎn)人員進出無菌萬級潔凈區(qū)標準操作規(guī)程CB-FZ-051/00物料進出無菌萬級潔凈區(qū)標準操作規(guī)程CB-FZ-055/00其它物品進入無菌萬級潔凈區(qū)標準操作規(guī)程CB-FZ-076/00無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-077/00整發(fā)衣標準操作規(guī)程 CB-FZ-082/00灌裝崗位標準操作規(guī)程 CB-FZ-083/00灌裝崗位清場標準操

48、作規(guī)程 CB-SD-405/00KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機使用標準操作規(guī)程CB-SD-410/00JA2003電子分析天平使用標準操作規(guī)程CB-FZ-099/00KFC系列抗生素玻瓶螺桿分裝機清潔、消毒標準操作規(guī)程CB-FZ-104/00JA2003電子分析天平清潔標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程（包裝部分）CB-FZ-086/00燈檢崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-087/00燈檢崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-088/00貼標崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-089/00貼標崗位清場標準操作規(guī)程CB-FZ-090/00打批號、疊說明書崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-091/00紙盒包裝崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-092/00塑封崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-093/00紙箱蓋批和捆包崗位標準操作規(guī)程CB-FZ-094/00外包裝崗位清場標準操作規(guī)程CB-SD-406/00單刀八頭軋蓋機使用標準操作規(guī)程CB-SD-407/00BT-300型不干膠自動貼標機使用標準操作規(guī)程CB-SD-408/00YB-型澄明度檢測儀使用標準操作規(guī)程CB-SD-41