經(jīng)顱超聲溶栓療法研究進(jìn)展

1、經(jīng)顱超聲溶栓療法研究進(jìn)展    缺血性腦血管疾病亦稱(chēng)缺血性腦卒中(ischemic stroke)或腦梗死(cerebralinfarction)，占腦卒中的85主要病因有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成(atherothrombosis，占50)，心源性栓塞(cardiceIIrbdism，占25)和微細(xì)血管硬化(microatheroma)或脂透明膜病(1ipohyalinosis)等因素所致的血管阻塞(占25)，其本質(zhì)是血栓形成    抗血栓治療包括抗血小板療法，抗凝療法和溶栓療法，溶栓療法通過(guò)靜脈注射或介入方法給予溶栓藥物，是臨床上常用治

2、療手段，利用超聲波以溶解血栓或加強(qiáng)溶栓藥物的作用，經(jīng)過(guò)多年的研究，已取得可喜成果，可望成為腦血管疾患溶栓療法中的新方法。讓臨床醫(yī)生有更多的選擇    1979年Stumpff等報(bào)告【1】，以頻率2025kHz和強(qiáng)度高達(dá)20 w/cm2的超聲，通過(guò)導(dǎo)線(xiàn)振動(dòng)可使血塊機(jī)械性溶解1989年Kudo報(bào)告【2】以犬股動(dòng)脈血栓模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。經(jīng)皮在血栓局部給予超聲(200kHz)，同時(shí)注射重組組織型纖溶酶原活化素(rt-PA)，結(jié)果，股動(dòng)脈恢復(fù)血液再灌注時(shí)間明顯縮短，說(shuō)明超聲能穿透皮膚，增強(qiáng)rt-PA的溶栓作用    20世紀(jì)90年代以來(lái)，研究工

3、作者對(duì)超聲的應(yīng)用，從不同角度進(jìn)行了探索，如超聲如何溶解血栓?超聲能否穿透顱骨？治療性超聲頻率和強(qiáng)度該用多大才算合適?超聲對(duì)人體組織有哪些危害等等本文擬就這些問(wèn)題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述1、超聲溶栓機(jī)制    1990年Hong等【4】實(shí)驗(yàn)證實(shí)超聲能使血塊溶解作用機(jī)制除機(jī)械效應(yīng)和空化作用外，還與纖溶作用有關(guān)，他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明超聲加鏈激酶能使D二聚體增加816倍1998年。Akiyama等【5】實(shí)驗(yàn)證明，超聲能使纖維蛋白分解產(chǎn)物-D二聚體增加，即可引起纖溶作用增強(qiáng)1990年。Rosenschein等【6】實(shí)驗(yàn)證實(shí)超聲可以消除動(dòng)脈粥樣斑塊和血栓，作用機(jī)制可能與超聲的機(jī)械作用

4、和空化作用有關(guān)：1997年他們又認(rèn)為超聲能選擇性溶解血栓中纖維蛋白【7】1993年Blinc等【8】認(rèn)為超聲有增強(qiáng)溶栓藥物的作用，是由于超聲的空化作用加速了溶栓藥物傳運(yùn)2000年E-verbach等【9】實(shí)驗(yàn)證實(shí)超聲溶栓機(jī)制與空化作用有關(guān)最新的研究報(bào)告中，Nedemann等(2002) 【11】實(shí)驗(yàn)證明，低頻超聲有溶栓作用，即非酶性溶栓作用(nonenz'ymatic thrombolysis)，亦有加強(qiáng)rt-PA的溶栓作用。他們認(rèn)為超聲與rt-PA是相加作用而不是協(xié)同作用。    超聲波能溶解血塊(血栓)的作用機(jī)制為何?尚未完全闡明，一直是學(xué)者們研究的焦

5、點(diǎn)，有的論點(diǎn)已經(jīng)肯定，有的尚有爭(zhēng)議可歸納為以下幾點(diǎn)【3-11，23，24】：空化作用(cavitation)；微流作用(microstreamiIlg)；機(jī)械效應(yīng)：熱效應(yīng)：聲化學(xué)反應(yīng)(sonochemicalreaction)；超聲透入作用(sonophresis)；增強(qiáng)纖溶活性或增強(qiáng)纖溶藥物效應(yīng)：縮短血流再灌注時(shí)間和逆轉(zhuǎn)酸中毒2、超聲能穿透顱骨進(jìn)入腦組織    以往的研究認(rèn)為：超聲不能穿透顱骨，若要進(jìn)行腦部超聲治療，必須先摘除一片顱骨，使超聲探頭直接接觸腦組織，超聲才能進(jìn)入腦組織，因此限制了治療性超聲對(duì)腦部疾病的應(yīng)用近年來(lái)的研究否定了這一概念認(rèn)為超聲可穿透顱骨進(jìn)

6、入腦組織    1998年，Hynynen等【12】以0.559MHz超聲對(duì)動(dòng)物(兔)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，超聲能穿透完整的顱骨，他們認(rèn)為經(jīng)顱骨進(jìn)行超聲治療是可行的。不需要摘除一片顱骨Akiyama等引利用尸檢取下的人顳骨作實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)在去空氣的水中進(jìn)行，在距顳骨5.5cm處放置超聲功率測(cè)量?jī)x，測(cè)定超聲穿透顳骨的情況，結(jié)果，證實(shí)低頻超聲能穿透顱骨，比高頻超聲增強(qiáng)4倍，增強(qiáng)鏈激酶溶栓作用，比單用鏈激酶者增加l 40。    2000年。SPcngos等【13】在流動(dòng)式模型中以1 MHz、0.5 w/cm2超聲進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，脈沖超聲通過(guò)一塊人顳骨，向

7、盛有人血栓的聚乙烯管道發(fā)射，整個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)置于0.05 M Tris，0.1 M NaCI，0.005MEDTA緩沖液中，溫度37，壓力40cm H2O，超聲發(fā)生器距離血栓40mm。結(jié)果超聲能加速再灌注，縮短管道再通時(shí)間，30min內(nèi)，rt-PA加超聲者再通率為90l00，而單用rt-PA者只有30作者指出。超聲能穿透顱骨，增強(qiáng)rt-PA的溶栓作用，有助于急性腦卒中的溶栓治療。    2002年。Ishlbashi等【22】報(bào)告，以家兔股動(dòng)脈血栓形成作為動(dòng)物模型進(jìn)行研究，觀(guān)察超聲能否增加血管再通后血流以凝血酶使股動(dòng)脈形成穩(wěn)定的血栓以后，靜脈注射rt-PA，再通過(guò)一片

8、顳骨向血栓部位照射超聲(490kHz，0.13 w/cm2，n=9，結(jié)果，血管再通率66.7，單用tPA組(n=12)為16.7，加用超聲的血管再通率明顯高于對(duì)照組(P=0.03)。表明低頻低強(qiáng)度超聲能穿透顱骨，使血管再通，血流增加。3、關(guān)于超聲頻率和強(qiáng)度    文獻(xiàn)報(bào)道：有溶栓作用的超聲頻率是20kHz7.5 MHz，而產(chǎn)生負(fù)聲壓(negative acoustic pressure)和空化作用的超聲頻率范圍是20200kHz早年的研究報(bào)告，超聲頻率都在500kHz以上，但其穿透性很小。產(chǎn)熱卻很高，因此難以應(yīng)用于臨床近年來(lái)的研究認(rèn)為。低頻超聲因其組織吸收超聲的熱

9、效應(yīng)小、能較好地穿透骨與組織。有利于超聲外用經(jīng)顱骨進(jìn)行溶栓治療    1993年HarPaz等【14】實(shí)驗(yàn)證實(shí)，0.5MHz、8 w/cm2的超聲持續(xù)波有增強(qiáng)rt-PA誘導(dǎo)的溶栓作用和加速再灌注的作用。    1994年Clsson等【3】實(shí)驗(yàn)證實(shí)，超聲能使血栓所致的血管阻塞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷脑俟嘧r(shí)間縮短：l MHz(1 w/cm2)超聲縮短49，170kHz(0.5 w/cm2)縮短65，表明超聲增強(qiáng)溶栓作用，低頻低強(qiáng)度超聲明顯高于高頻高強(qiáng)度超聲。   1998年suchkova等【15】報(bào)告，超聲頻率40kHz的溶栓

10、作用比1MHz大。同時(shí)產(chǎn)熱少而穿透性好2000年，該作者【18】以超聲40kHz 、0.75 w/cm2一對(duì)家兔股動(dòng)脈血栓模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果，加用超聲顯示其明顯改善血流再灌注和逆轉(zhuǎn)酸中毒的作用；而骨表面因熱效應(yīng)溫度升高<2，不足以引起不良的臨床后果，對(duì)血管內(nèi)皮的影響也是可逆的再次證明低頻低強(qiáng)度超聲增強(qiáng)溶栓效果大而副作用小。顳骨時(shí)低頻超聲(33.3kHz)減弱最?。杭佑贸暤娜芩ㄗ饔妹黠@強(qiáng)于單用rt-PA，作者認(rèn)為低額超聲能經(jīng)顱骨照射，可望增強(qiáng)中風(fēng)患者溶栓療法的效果    2000年。Dhond等【18】以20KHz、36 w/cm2的超聲照射生理鹽水中的新鮮

11、人血凝塊6min，結(jié)果，血栓溶解率：生理鹽水：18.5±4：?jiǎn)斡贸暎?2.2±5：?jiǎn)斡面溂っ福?19±4；鏈激酶加超聲：32.2±8從而證實(shí)，低頻超聲有明顯的溶栓作用。單用超聲的效果強(qiáng)于單用鏈繳酶，也表明超聲能增強(qiáng)鏈激酶的溶栓作用。目前。為減少超聲治療所致的不良反應(yīng)，有關(guān)研究多采用低頻和低強(qiáng)度超聲。2002年，Nedelmann等【11】觀(guān)察低頻(20kHz)超聲持續(xù)波在不同強(qiáng)度(0.151.2 w/cm2)和不同作用時(shí)間(5 min、10 min、20 min)對(duì)新形成的人血血塊的溶栓作用，同時(shí)觀(guān)察并用rt-PA時(shí)對(duì)溶栓作用的影響，實(shí)驗(yàn)在流動(dòng)式模型中

12、進(jìn)行，該模型置于去空氣的37磷酸鈉緩沖液中，超聲探頭與血塊的距離為3cm不論超聲作用時(shí)間長(zhǎng)短，血塊在各組實(shí)驗(yàn)中留置的時(shí)間為20min結(jié)果，與對(duì)照組相比，單用超聲組的溶栓作用明顯增強(qiáng)，0.15 w/cm2，10min時(shí)，增強(qiáng)作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=002)。血塊失重與超聲強(qiáng)度和作用時(shí)間有明顯的相關(guān)關(guān)系1.2 w/cm2時(shí)1 0個(gè)血塊中有8個(gè)在1 0min內(nèi)完全溶解與單用rt-PA或超聲相比，超聲并用rt-PA者溶栓作用增強(qiáng)最顯著(P=00001)，對(duì)新鮮血栓的作用更強(qiáng)作者認(rèn)為單用低頻超聲不加溶栓藥物即可產(chǎn)生溶栓作用；本研究未發(fā)現(xiàn)在流動(dòng)裝置中溫度升高。只在停止流動(dòng)時(shí)，血栓在20kHz 0.5 w/c

13、m2超聲中暴露10min，溫度才升高1.7當(dāng)腦血流灌注時(shí)，可認(rèn)為是附加的冷卻效應(yīng)，體內(nèi)的溫度升高是不明顯的。    2002年，Suchkova等【19】通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，溶栓效果最好而產(chǎn)熱副反應(yīng)最小的超聲頻率是，27100kHz(聲強(qiáng)為I w/cm2同時(shí)穿透性較好，作者認(rèn)為超聲溶栓用于臨床是有用的。4、超聲治療的不良反應(yīng)4.1  熱效應(yīng)所致組織損傷：超聲的熱效應(yīng)與其頻率大小成正比，即頻率越高產(chǎn)熱越多但由于應(yīng)用低頻、低強(qiáng)度超聲，產(chǎn)熱量低，加上局部恢復(fù)血流后的降溫作用，不必?fù)?dān)心這一副反應(yīng)的危害性【11】4.2  溶解的血塊碎片所致的不良后果199

14、3年Drobinski等【20】以19kHz超聲通過(guò)導(dǎo)線(xiàn)照射試管中的血凝塊，其中8個(gè)為無(wú)細(xì)胞性凝塊，8個(gè)為全血凝塊，凝塊年齡為1、3、7和15d，兩組凝塊中4個(gè)接受鏈激酶加超聲處理，4個(gè)單用超聲，結(jié)果，全部凝塊均在6min以?xún)?nèi)(3min 15 SeC±1 min 35 see)溶解，96的裂塊直徑<10m。1以下的裂塊直徑>100m；大的裂塊只見(jiàn)于細(xì)胞性血凝塊中，都是易碎的HarPaz等【14】在實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)到的碎片，光學(xué)顯微鏡檢查，亦未發(fā)現(xiàn)凝塊碎片、紅細(xì)胞堆積塊和纖維蛋白碎片4.3經(jīng)皮外用超聲對(duì)皮膚和軟組織的損傷  1998年Luo等【21】以動(dòng)物模

15、型觀(guān)察超聲的溶栓作用和不良反應(yīng)新西蘭白兔15只，以電刺激使骼股動(dòng)脈形成血栓，靜脈注射鏈激酶(20000Ukg)，再給予超聲照射超聲發(fā)生器附有制冷裝置，頻率37kHz，聲強(qiáng)可達(dá)160w距血栓部位4cm，每次照射15min：對(duì)照組不用超聲超聲照射1 5min后，若阻塞的血管未通。即再給照射，連續(xù)應(yīng)用4個(gè)15 min為止結(jié)果，皮膚溫度保持在2533，局部皮膚欺組織和動(dòng)脈血管的組織學(xué)切片檢查未見(jiàn)損傷征象無(wú)肌酸激酶、乳酸脫氫酶增加和紅細(xì)胞、血小板減少表明無(wú)肌肉組織損傷和溶血經(jīng)反復(fù)血管造影檢查，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端血管栓溶征象，表明無(wú)血塊溶解碎片所致的不良后果Ishibashi等【22】的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超聲照射再通

16、的血管壁無(wú)損傷，血栓周?chē)∪獾臏囟壬?lt;35、 臨床應(yīng)用前景與展望已有的研究成果令人鼓舞，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室或是動(dòng)物模型研究；均已證明超聲應(yīng)用安全而有效，超聲溶栓療法的可行性是無(wú)可置疑的。    I 999年Gaul【23】認(rèn)為：超聲溶栓療法可在以下幾個(gè)方面應(yīng)用：體外應(yīng)用超聲可支持藥物溶栓療法；血管內(nèi)應(yīng)用超聲可增強(qiáng)藥物溶栓作用；血管內(nèi)應(yīng)用超聲可溶解血管內(nèi)血凝塊；血管內(nèi)應(yīng)用超聲可清除動(dòng)脈壁硬化斑塊，使管壁光滑。促進(jìn)再通    Alcxandrov等【23】。2000年報(bào)告以rt-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中患者50例，其中大腦中動(dòng)脈阻塞

17、30例頸內(nèi)動(dòng)脈阻塞11例，基底動(dòng)脈阻塞3例，多個(gè)動(dòng)脈阻塞7例治療在經(jīng)顱Doppler超聲(TCD、頻率：2MHz儀監(jiān)護(hù)進(jìn)行，rt-PA靜脈注射后45±20min的結(jié)果是血管完全再通者12例(30)，部分再通者16例(40)；早期迅速恢復(fù)者2024h的病情好轉(zhuǎn)，按NIHSS計(jì)分1 0分者40(未用TCD單用rt-PA者為27，給安慰劑者為12%)4分者62.5。作者認(rèn)為療效是顯著的，療效的取得與超聲使rt-PA更多地接觸血塊表面促進(jìn)其溶解有關(guān)2002年Alexandrov【25】報(bào)告，I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果是，近端大腦中動(dòng)脈阻塞者，完全再通率為36，早期迅速恢復(fù)者為24，認(rèn)為rt-PA與超聲有協(xié)同作用值得進(jìn)一步研究    此外，心血管疾病采用超聲治療，不論是血管內(nèi)用或經(jīng)皮外用，已取得成