惡性腫瘤與血栓

1、2012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together12012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 腫瘤發(fā)生的止血異常有血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 。與其它原因發(fā)生的血栓有所不同，它一般影響下肢深靜脈，而且是孤立的，腫瘤的靜脈血栓可以是游走性的，可累及淺靜脈和深靜脈，及一些少見的部位，如：上臂和胸部。22012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together有些病例對抗凝治療無效，在一些癌癥患者，靜脈血栓可以是首發(fā)癥狀，在患者還無任何其它

2、癥狀時出現(xiàn)，直到數(shù)月甚或數(shù)年才發(fā)現(xiàn)腫瘤，靜脈血栓是癌癥的重要并發(fā)癥大約可在4%20% 患者中發(fā)生動脈血栓少見可見于骨髓增生性疾病。32012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together42012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 在癌癥患者尸體解剖中經(jīng)常見到血栓栓塞，與4%20% 的臨床發(fā)生率相比尸檢靜脈血栓發(fā)生率可高達50% ，癌癥患者靜脈血栓的發(fā)生率在胰腺、胃、腦、卵巢、腎和肺，以及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤時最高，近來更發(fā)現(xiàn)淋巴瘤中靜脈血栓發(fā)生率高，患者接受化療時靜脈血栓發(fā)生高6.5 倍，還發(fā)現(xiàn)應用

3、抗血管增生藥者靜脈血栓高，應用反應停治療多發(fā)性骨髓瘤可導致大約7%10% 的下肢靜脈血栓。52012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together住院的癌癥患者靜脈血栓發(fā)生率高，癌癥患者手術(shù)比非癌癥患者同樣手術(shù)術(shù)后深部靜脈血栓增加 2 倍,致死性肺栓塞增加 3 倍，通過前瞻性研究對癌癥患者臨床靜脈血栓的發(fā)病率比較清楚的是乳腺癌患者在 I 或II 期乳腺癌者應用他莫昔芬(Tamoxifen)治療者血栓栓塞的危險約 1%.62012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together在一組大規(guī)模的臨床試驗中，估價

4、 Tamoxifen 對乳腺癌的預防，將高危的健康婦女隨機分為Tamoxifen 或安慰劑歷時5 年，深部靜脈血栓的危險在Tamoxifen 組每年為0.314%而安慰劑組為每年0.084%，與此相關(guān)的肺栓塞為0.069%和0.023%，而且在年齡大于 50歲的婦女血栓發(fā)生率最高。72012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together在 II 期乳腺癌婦女接受化療者其血栓發(fā)生率在 5%和13% 之間，其中絕經(jīng)期之后的婦女血栓發(fā)生率最高，化療加用 Tamoxifen也比單用化療增加血栓危險，有報道乳腺癌已轉(zhuǎn)移的患者接受化療其血栓發(fā)生率為 17.6%

5、 ，在患進展性癌癥患者血栓栓塞的危險較高，如接受化療的腦瘤患者，腺癌患者，如直腸癌，胰腺癌，和胃腸癌似乎特別易于發(fā)生靜脈血栓，但是目前尚未精確地估計其血栓發(fā)生率。82012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 有報道在進展性卵巢癌接受化療的患者血栓發(fā)生率為 10.6% ，癌癥患者進行手術(shù)時其術(shù)后血栓形成比經(jīng)歷同樣手術(shù)的非癌癥患者約高 2 倍。日本婦產(chǎn)腫瘤學會統(tǒng)計了19912007 年十五年中子宮癌切除的患者肺栓塞增加了 6.5 倍，下肢靜脈血栓增加了 3.5 倍。子宮惡性腫瘤患者的PE和DVT高出良性子宮切除疾病的 16倍。2008 年A

6、SCO 報導惡性腫瘤PE、DVT比非腫瘤人群高出 6 倍。92012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together Sack 等綜合文獻報道指出：最常見的并發(fā)血栓的腫瘤好發(fā)于胰腺、肺和胃。Lieberman通過回顧性的系列分析報道，在男性中肺和胰腺的癌是最常見并發(fā)血栓形成，而在女性中最常見的并發(fā)血栓的是婦科的癌，如子宮和卵巢癌。結(jié)腸和胰腺的癌，很可能是并發(fā)血栓形的癌的分布與在總?cè)丝谥邪┑念l率相關(guān)。 102012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together Trousseau報道的血栓性靜脈炎是惡性腫瘤

7、的先兆，但是有關(guān)原發(fā)性深部靜脈血栓的患者有發(fā)生癌的危險還存在爭論，雖然不少學者的報道認為原發(fā)性深部靜脈血栓是隱匿性癌的信號，但是仍然有些學者認為對這種患者嚴格的觀察有無隱匿性癌是否合宜。一般認為在年齡大的患者若出現(xiàn)原發(fā)性深部靜脈血栓應該警惕是否有隱匿性癌，在男性應注意前列腺、結(jié)腸和膀胱癌，而在女性應注意結(jié)腸、乳腺和子宮內(nèi)膜癌，應進行相關(guān)的篩選檢驗。112012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together122012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 應用免疫化學或電子顯微鏡技術(shù)已經(jīng)證實在原

8、發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌之中和周圍有纖維蛋白，同樣也發(fā)現(xiàn)，血小板血栓和生長中的瘤細胞緊密結(jié)合，表明血小板在腫瘤生長過程中有一定的功用，這種病理所見表明止血作用引起的腫瘤周圍纖維蛋白的沉積和血小板的激活可能在宿主對生長的腫瘤的反應中起重要作用。132012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together這種反應在輕度時可能有助于限制腫瘤生長，但是過度的反應對宿主是有害的( 即產(chǎn)生血栓) 和有助于腫瘤(促進血管生成和腫瘤生長) ，與纖維蛋白原相關(guān)的蛋白(Fibrinogen - related proteins FRPs) 在腫瘤中的分布為在癌癥患者中高凝狀態(tài)的發(fā)生

9、原因提供了重要線索，有實驗證明給予纖維蛋白原和抗纖維蛋白原抗體可選擇性地濃集在動物和人的腫瘤，也有實驗證明在大鼠和人的腫瘤中有FRPs.142012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together近年來大量的免疫組化，電子顯微鏡已經(jīng)顯示在人和動物腫瘤的幾種原位瘤和轉(zhuǎn)移瘤中 FRPs沉積并且有交聯(lián)的纖維蛋白，F(xiàn)RPs的解剖分布因腫瘤而異，在癌癥中 FRPs是沉積于圍繞腫瘤細胞的基質(zhì)中，相反在腫瘤基質(zhì)中心區(qū) FRPs不明顯，應用抗體鑒定 FRPs確認有纖維蛋白原和各種相關(guān)的蛋白，包括未交聯(lián)的和交聯(lián)的纖維蛋白，以及纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，在腫瘤中纖維

10、蛋白的沉積也因腫瘤類型而異。152012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 已有報道：50% 癌癥患者和 90% 有轉(zhuǎn)移瘤的患者顯示 1 至數(shù)個凝血參數(shù)異常。最常見的包括凝血因子水平升高( 如纖維蛋白原，因子 V，VIII，IX 和XI)，纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDPs) 增加和血小板增加，癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)病機制十分復雜，一般的因素如發(fā)生急性相反應，蛋白代謝異常，壞死，血液動力學的改變( 如臥床導致瘀血) 都會有助于凝血的激活，但是關(guān)鍵的作用是由于腫瘤細胞特殊的促凝機制。162012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Bui

11、lding the Future Together惡性腫瘤細胞可以通過多種途徑和止血系統(tǒng)相互作用，基本上可分為 2 類，其一是腫瘤細胞的活性，包括促凝活性，纖維蛋白溶解活性和釋放細胞因子 如白細胞介素(IL- 1) ，腫瘤壞死因子(TNF) 和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) ，其二直接與其它血細胞相互作用，如內(nèi)皮細胞，血小板和單核細胞。172012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 腫瘤細胞的促凝活性，大量的文獻報道腫瘤細胞有各種促凝活性(Procoagulant activit ies PCAs) ，其中已明確認定的是組織因子(TF)

12、和癌促凝物(CP) 。TF是47KD 的穿膜糖蛋白，它和因子VII形成大分子復合物，這是凝血過程啟動的第一步。182012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together這種復合物可激活因子 X 和IX.用免疫組化方法可在正常和惡性瘤組織中發(fā)現(xiàn)它們，CP是68KD 的半胱氨酸蛋白酶，它可以直接激活因子 I 而不依賴因子 VII，已在惡性腫瘤組織中檢查出來，人的腫瘤中還發(fā)現(xiàn)數(shù)種其它PCAs，包括腫瘤細胞膜上伴有因子 V 受體的微體，這有助于組合凝血酶原酶復合物，以及能夠使纖維蛋白交聯(lián)的類因子 XIII 活性。腫瘤細胞還可引起內(nèi)皮細胞激活并釋放促凝物質(zhì)。

13、192012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together(1)TF依賴因子VII，因此不能使缺因子VII血漿的凝固時間縮短，或者直接激活因子X 為因子Xa，CP的作用與其相反因CP可直接激活因子X 不依賴因子VII，(2)各有特定的抑制劑，TF有大量脂類，因此對磷脂酶- C敏感，而CP對半胱氨酸蛋白酶抑制物如碘乙酰胺或HgCL2 敏感，202012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together(3)使用抗TF單抗和抗CP單抗對各自的凝血試驗有不同的抑制作用，(4)TF的活性可被組織因子途徑抑制物(TF

14、PI) 抑制，而TFPI對CP無抑制作用，近年來應用全反式維甲酸( AT R A )治療急性早幼粒細胞白血病(APL) ，一些報道指出APL 細胞表達TF和CP，AT R A可以減低APL 細胞表達TF和CP212012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future TogetherTF可見于單核細胞，內(nèi)皮細胞，成纖維細胞，平滑肌細胞等，而CP僅見于惡性細胞，在急性髓系白血病中發(fā)病時可在骨髓單個核細胞發(fā)現(xiàn)CP但在完全緩解后不能再查出，這些都表明CP系被未分化的幼稚細胞和惡性細胞所表達，一旦細胞分化正常即不再表達，在不同類型細胞中TF可被AT R A下調(diào)，因此這兩種主

15、要的細胞促凝物TF和CP不同表達和調(diào)節(jié)對于了解惡性腫瘤凝血激活的病理生理以及監(jiān)測腫瘤的治療反應可能有重要意義。此外癌癥患者血小板釋放微顆粒到血漿也與PCA 有關(guān)。222012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together許多腫瘤細胞在它們的表面能夠表達纖溶系統(tǒng)所需要的全部蛋白，如尿激酶型(U- PA )和組織型纖溶酶原激活劑(t - PA ) ，也能產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制物 1 和2( PA I- 1 和PA I - 2) ，此外在腫瘤細胞膜上存在特殊的受體，它們有利于所有纖溶成分的組合，這些受體除調(diào)節(jié)纖維蛋白外可能對腫瘤的不同功能的調(diào)節(jié)具有重要作

16、用。232012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together通過這些受體介導有助于纖溶系統(tǒng)激活，而且可能在一些白血病患者發(fā)生出血的原因中有重要作用，相反某些實體瘤患者出現(xiàn)的血漿纖溶活性的受損可能是這些患者血栓形成的原因，近來的報道表明纖溶酶原激活劑和它們的抑制物的失衡可能在腫瘤浸潤、腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移中起作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些蛋白的一種或多種在一些惡性腫瘤患者中是無病間隔和長期生存指數(shù)。242012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together腫瘤細胞可產(chǎn)生一些不同的炎性細胞因子，其中有些可影響內(nèi)皮細胞的

17、抗凝特性，如TNF - 2 和IL - 1以及脂多糖(LPS或內(nèi)毒素)可引起內(nèi)皮細胞表達 TF和PA I - 1，下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin TM) 而TM- 凝血酶水平的減低可使蛋白 C 系統(tǒng)的激活減低，而蛋白C 是重要的抗凝系統(tǒng)，也有報道認為來自腫瘤的IL - 1在一些急性白血病患者 DIC 的發(fā)病中起作用。252012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together此外在人和動物的腫瘤細胞還分泌一種多肽血管通透因子(VPF) 或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，這就闡明了為什么許多腫瘤微血管通透性增高，VEGF 在腫瘤血管增生

18、中起重要作用，在一些腫瘤細胞中VEGF 的合成已在分子水平上與這些細胞中 TF合成的調(diào)節(jié)相聯(lián)接，有些腫瘤細胞 TF基因的高表達可引起 VEGF 基因的高表達，因此細胞表面 VEGF 表達的分子關(guān)聯(lián)顯示凝血過程，炎性細胞因子和惡性腫瘤生長及轉(zhuǎn)移之間的重要的相互作用。262012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 在實體瘤患者 TFPI 水平升高而TFPI抑制bFGF 引起的血管增生。腫瘤引起的新生血管結(jié)構(gòu)和功能異常其特點是高通透性導致血漿漏出造成比容增加，血黏度增高，血流淤滯易發(fā)生血栓。 腫瘤細胞與血細胞的相互作用包括內(nèi)皮細胞、血小板和單

19、核細胞巨噬細胞。272012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 腫瘤細胞或腫瘤細胞產(chǎn)物，也可以和單核 巨噬系統(tǒng)作用，并引起這些細胞表達TF，有報道由腫瘤患者分離的巨噬細胞比對照細胞表達更多的 TF，這可能與癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)生有關(guān)也與腫瘤組織中纖維蛋白的沉積有關(guān)，也有材料顯示不同類型癌癥患者循環(huán)中的單核細胞TF的表達增加。282012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together可見高凝狀態(tài)或稱為易栓狀態(tài)(Thrombophilic state) 是由于腫瘤細胞本身可以影響止血作用各方面即

20、凝血過程，抗凝，纖溶和血小板，這不僅造成惡性腫瘤患者的易栓狀態(tài)，而且凝血，血小板等的改變，還有利于腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。 292012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 在癌癥患者多種危險因子有助于引起高凝狀態(tài)，抗腫瘤療法包括單一的或多種的化療，激素療法和血液細胞生長因子都不可避免的參與靜脈和動脈血栓形成，化療可改變凝血因子和自然抗凝物的水平，降低纖溶活性和直接損傷內(nèi)皮細胞，已觀察到 49例II 期乳腺癌患者在化療前和化療過程中出現(xiàn)激活的部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT) 縮短，在10例頭頸部癌患者注射 5Fu 后纖維蛋白

21、A肽( F PA ) 水平增加，注射結(jié)束后F PA 回復正常。302012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together在應用環(huán)磷酰胺，methotrexate和5Fu(CMF)治療II 期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)蛋白C和蛋白S抗原水平和活性減低( 可降 70%90%) 而PA I - 1 水平升高，在 40 例III 期和IV期肺癌患者化療后組織型纖溶酶原激活劑(t - PA ) 明顯下降，PA I - 1 增加，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)doxorubicin ，vincristine和bleomycin引起內(nèi)皮收縮和血小板粘附，而內(nèi)皮收縮可以暴露內(nèi)皮下基質(zhì)，它可以啟動

22、凝血激活，312012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together在體外試驗觀察到內(nèi)皮細胞與化療后的血漿溫育后與血小板的反應性增加，但化療前的血漿無此作用，這一作用也可由于將血漿加熱或者加入可以封閉血小板糖蛋白IIb/IIIa 的合成多肽RGD而消失，而且內(nèi)皮細胞反應性的增加與血漿中白細胞介素I(IL - 1) 有關(guān)，表明化療藥通過引起IL - 1 釋放(I L- 1 有助于黏附分子在內(nèi)皮細胞表面表達)未改變內(nèi)皮細胞對對血小板的反應性。322012 | 共創(chuàng)未來共創(chuàng)未來2012 | Building the Future Together 由于年齡，癌的類型和病期等因素因此難以確定每一藥物的病因作用和危險程度，但對少數(shù)抗腫瘤藥物，如L- 門冬酰胺酶和Ta moxi fa n的引起高凝的作用了解最多，L- 門冬酰胺酶通過減低血漿中蛋白合成所需的L- 門冬氨酸而抑制白細胞的