口服固體制劑車間生產(chǎn)公用設(shè)備清潔驗證風險評估報告

1、驗證報告名稱起草部門質(zhì)保部質(zhì)量受權(quán)人驗證報告口服固體制劑車間生產(chǎn)公用設(shè)備清潔驗證風險評估報告起草人秋香日期2013年3月3日驗證報告審批表部門名稱審核結(jié)果簽名日期質(zhì)保部生產(chǎn)部質(zhì)控部工程部批準日期驗證報告目錄1. 概述2. 圍3. 驗證組織及職責3.1 驗證組織3.2 職責4. 容4.1 風險管理使用評估工具4.2 風險指數(shù)（ RPN ）的定級標準4.3 風險各因素評分標準4.4 設(shè)備最難清潔部位4.5 影響清潔驗證效果的工藝參數(shù) FMEA 分析評估4.6 風險評估后對高風險項目建議采取的措施4.7 高風險項目采取措施后的重新定級5. 本次風險評估結(jié)論 附件 1 產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況1.

2、概述口服固體制劑車間生產(chǎn)時有很多共用設(shè)備，位于口服固體制劑車間篩粉室、制粒室、壓片室、鋁塑包裝 室，主要用于阿司匹林緩釋片、布洛偽麻緩釋片、復方氨酚烷胺片、小兒氨酚黃那敏片、諾氟沙星膠囊的生 產(chǎn)（附件1產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況）。由于各設(shè)備涉及多品種的生產(chǎn)，因而應(yīng)對該設(shè)備的清潔進行風險評估，確定設(shè)備在清潔過程中可能存在的風險點，并針對風險點采取相應(yīng)的控制措施，然后通過清潔驗證的方式確定清潔效果是否符合生產(chǎn)實際需 求，以防止藥品交叉污染，保障產(chǎn)品質(zhì)量，確保驗證結(jié)果的可靠性。2. 圍2.1本方案適用于口服固體制劑車間 GF-300A高效萬能粉碎機、YFS-400拋射式分篩機、SHK-220A 濕

3、法 混合顆粒機、YK-160B搖擺式顆粒機、CH-200槽型混合機、GF-60沸騰干燥機、HDJ-400 多向運動混合 機、ZP-35D 旋轉(zhuǎn)式壓片機、DPP-250D H型自動泡罩包裝機（4）的清潔驗證；2.2各設(shè)備清潔驗證計劃于 2013年3月1日至2013年12月30日完成。3. 驗證組織及職責3.1驗證組織：參與部門：質(zhì)保部、人力資源部；3.2職責：質(zhì)保部：負責起草驗證報告；人力資源部：負責對相關(guān)人員進行培訓并考核；驗證領(lǐng)導小組：負責對驗證報告審核匯簽，由質(zhì)量受權(quán)人批準。4. 容4.1風險管理使用評估工具：失效模式與影響分析（ FMEA ）；4.2風險指數(shù)（RPN ）的定級標準：風險主

4、要由三個因素組成：傷害的嚴重性、發(fā)生頻率、發(fā)現(xiàn)的可能性：風險指數(shù)（RPN）=嚴重性（S）X發(fā)生頻率（0）X發(fā)現(xiàn)的可能性（D），風險指數(shù)數(shù)值越高說明該風險越 高。1 ） RPN<16為低風險水平（C級），存在一般性安全隱患，預計不會造成不良后果的風險等級；2 ） 16銀PN<25為中等風險水平（B級），存在比較嚴重安全隱患，可能造成不良后果的風險等級；3） RPN淳5為高風險水平（A級），屬紅色預警圍；即存在重大隱患，可能違反有關(guān)法律法規(guī)，可能造成嚴 重后果的風險等級；4.3風險各因素評分標準：嚴重性系數(shù)（S）結(jié)果標準評分嚴重危害由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量

5、問題而使患者健康有 很大損害，甚至可能導致死亡。5高由于清潔不徹底導致發(fā)生污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者處于一定危 害之中。4中等由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響， 導致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而感到不滿意。3低由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能導致成品的一般缺陷，對產(chǎn) 品質(zhì)量影響不太明顯。2微小由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽 略。1發(fā)生頻率系數(shù)（0）發(fā)生頻率標準評分非常咼肯定會發(fā)生，如：復雜手工操作中的未經(jīng)培訓人員的人為失誤。5高極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。

6、4中等偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。3低很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗。2微小發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自動化操作失敗。1433發(fā)現(xiàn)的可能性系數(shù)（D）發(fā)現(xiàn)的可能性標準評分絕對不可能或極小目前的控制方法無法檢測不出潛在的缺陷5可能性較低潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小4中等可能性潛在缺陷在抵達下一個過程前不大可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止3可能性較大潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止2可能性非常大或幾乎肯定能潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止14.4設(shè)備最難清潔部位:序號設(shè)備名稱最難清潔部位（設(shè)備最差區(qū)域）1G

7、F-300A高效萬能粉碎機料斗邊角、料斗蓋蓋邊角、滾筒2YFS-400拋射式分篩機篩網(wǎng)、蓋壁、密封圈3SHK-220A 濕法混合顆粒機切碎刀、鍋蓋的密封圈、鍋蓋側(cè)壁、鍋底面4YK160B搖擺式顆粒機篩網(wǎng)、滾筒、蓋邊角、出料擋板5CH-200槽型混合機攪拌槳、混合罐壁、蓋的邊角6GF-60沸騰干燥機捕集袋、攪拌槳、料倉、氣體分布板及密封圈7HDJ-400 多向運動混合機混合罐壁、罐蓋的密封圈8ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機加料桶、刮粉器、中盤、出料口9DPP-250D H型自動泡罩包裝機（4）上料器、加料器及毛刷、滾刷、操作臺公用設(shè)備清潔和清潔驗證的風險評估表序號風險源風險發(fā)生模式風險可能導致的后果S

8、ODRPN現(xiàn)在的控制措施1設(shè)備按清潔SOP操作,難清潔部位清潔不徹底:清潔效果達不到要求，微生物與殘留限度超限43336設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2清洗員工未按清潔SOP操作清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染52220加強操作人員的培訓，現(xiàn)場監(jiān)督檢查設(shè)備使用較長時間后，清潔不等效清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染52220周期性驗證清潔劑選擇不合適1. 不能有效清潔，導致殘留物超標2. 清潔劑殘留超標3. 清潔殘留量無法檢測53345選擇安全度高的清潔劑清潔工具選擇不合適1. 不能有效清潔2. 不符合GMP要求，造成二次污染521101. 根據(jù)設(shè)備結(jié)構(gòu)特點，選擇使用適宜的

9、清潔工具2. 使用材質(zhì)符合GMP要求、清潔干凈的清潔工具清潔部位拆卸不規(guī)不能確保清潔效果32161. 清潔SOP中規(guī)定設(shè)備的拆卸要求2. 對操作人員進行設(shè)備的拆卸培訓和實際操作的 監(jiān)督清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次 數(shù)、清潔順序的選擇等不合適殘留物和微生物超標，污染下批產(chǎn)品533451. 清潔SOP中規(guī)定相關(guān)參數(shù)，并對此參數(shù)進行驗 證2. 對清潔SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查清潔操 作沒有相應(yīng)的干燥設(shè)施或干燥設(shè)施不能有 效的干燥清潔后的設(shè)備（部件）微生物容易滋生繁殖42216米用干燥潔凈的抹布擦干清潔后的設(shè)備消毒劑的選擇不合適1. 不能有效消毒，導致微生物超標2. 消毒劑殘留超標3. 消

10、毒劑殘留量無法檢測522201. 使用易揮發(fā)無殘留的 75%的乙醇、5%石碳酸、 3%過氧化氫溶液、3%來爾溶液作為消毒劑2. 對微生物限度進行檢測消毒操作方式不合適微生物超標533451. 清潔SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對清潔SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查操作過 程3取樣未選擇到最難清潔的部位取樣驗證結(jié)果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果52110取樣盡量選取最難清潔部位即設(shè)備最差區(qū)域取樣人員未按SOP操作驗證結(jié)果不能反映按清潔 SOP執(zhí)行后的清潔 效果52220加強取樣人員的培訓和考核供試品未能代表取樣部位所有殘留物驗證結(jié)果不能反映按清潔SO

11、P執(zhí)行后的清潔效果53345無4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理檢驗結(jié)果合格，但實際設(shè)備上仍有超過限度的 殘留；或者非人為因素造成檢驗結(jié)果不合格， 實際合格53345無檢驗人員未按檢驗方法操作檢驗結(jié)果合格，但是實際設(shè)備上仍有超過限度 的殘留51210加強檢驗人員的培訓考核4.6風險評估后對高風險項目建議采取的措施：公用設(shè)備清潔和清潔驗證高風險項目建議采取措施序號風險源風險發(fā)生模式RPN建議采取的措施1設(shè)備按清潔SOP操作,難清潔部位清潔不徹底361. 設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2. 通過清潔驗證確認清潔 SOP的有效性2清洗清潔劑選擇不合適45不使用清潔劑，使用飲用水和純

12、化水，手工進行清潔，對清潔結(jié)果進行驗證清洗劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適451. 清潔SOP中規(guī)定各項參數(shù)，并對活性物質(zhì)和微生物的殘留進行驗證2. 對清潔SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查清潔操作消毒操作方式不合適451. 清潔SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對清潔SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查操作過程4. 對消毒效果進行驗證3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物45取樣回收率進行驗證4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理45對殘留物檢驗、分析方法、微生物檢驗、分析方法進行驗證4.7高風險項目采取措施后的重新定級：公用設(shè)備清潔

13、和清潔驗證高風險項目采取措施后風險降低序 號風險源風險發(fā)生模式SOD整改刖RPN改進措施OD整改后RPN是否產(chǎn)生新的風險1設(shè)備按清潔SOP操作,難清潔部位清潔不 徹底433361. 設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2. 通過清潔驗證確認清潔 SOP的有效性4218否2清洗清潔劑選擇不合適53345不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進行清潔，對清潔結(jié) 果進行驗證32212否清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清 潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適533451. 清潔SOP中規(guī)定各項參數(shù)，并對活性物質(zhì)和微生物的殘留進行 驗證2. 對清潔SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查清潔操作3126否消毒操作方式

14、不合適533451. 清潔SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對清潔SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查操作過程4. 對消毒效果進行驗證4128否3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物53345取樣回收率驗證4218否4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不 合理53345對殘留物檢驗、分析方法、微生物檢驗、分析方法進行驗證4218否5. 本次風險評估結(jié)論：影響清潔驗證效果的主要高風險點存在于人員操作、檢驗、分析方法的確定等。在清潔驗證中應(yīng)作為檢查監(jiān)控的重點，將其作為質(zhì)量控制點，在驗證方案及 報告中檢查記錄。對所有已知的風險均應(yīng)采取針對性的CAPA措施：硬件方面，通過設(shè)備調(diào)試優(yōu)化、加強維護保養(yǎng)來杜絕風險的發(fā)生；軟件方面，通過參照相關(guān)指南、標準等來科學制定檢驗標準，系統(tǒng)制訂相關(guān) SMP和SOP、加強人員培訓和檢查監(jiān)控，以降低清潔驗證中的風險。產(chǎn)品設(shè)備GF-300A 高 效萬能粉碎 機YFS-400 拋射式分篩機SHK-220A 濕法混合顆粒機YK160B 搖擺式顆粒