肺癌化療近期進展

1、    肺癌化療近期進展        肺癌是全球發(fā)病率和死亡率增加最快的腫瘤，我國九十年代死亡調(diào)查結(jié)果表明，肺癌已從七十年代第四位上升到首位。肺癌早期診斷困難，既使是美國也有50%以上的非小細胞肺癌(NSCLC)患者診斷時已局部進展或遠處轉(zhuǎn)移(、期)；這類病人單純手術(shù)治療效果近30年來沒有明顯提高，然而近年來開展的多手段綜合治療卻已使其生存情況明顯改善，其中化療方面的進展更令人鼓舞；而小細胞肺癌(SCLC)則化療對各期病人均為最重要的治療方法1。1肺癌新型化療藥物的開發(fā)研究

2、15目前現(xiàn)有的大部分化療藥物對肺癌均有一定療效。但是進入九十年代開始了新化療藥物的時代，這些新藥主要包括兩個紫杉醇類藥(泰素和紫杉特爾)、抗代謝藥吉西他濱、拓撲異構(gòu)酶抑制劑依蓮洛特肯(CPT-11)和新型人工合成長春堿類長春瑞濱(諾維本)，期臨床研究表明其單藥療效在20%30%，由其組成的新化療方案有望進一步提高肺癌療效和改善生存。1.1依蓮洛特肯(irinotecan,即CPT-11)和拓撲特肯(topotecan,即TPT)，屬水溶性喜樹堿衍生物，是化療藥物中唯一抑制拓撲異構(gòu)酶者。期臨床證明其為近年來開發(fā)的對肺癌最有作用的藥物之一。CPT-11最早通過臨床前試驗并獲準進入臨床研究，以粒細胞

3、減少為劑量限制毒性，非血液性毒性為胃腸反應5。來自日本的研究顯示CPT-11對既往化療的SCLC仍有40%有效(CR：5%)，TPT為35%。在NSCLC中也有滿意療效，新近(1998年)Masuda報告CPT-11加DDP治療69例進展期NSCLC(B26例，期43例)，結(jié)果療效52%(其中CR2%)，中位有效期19周，中位總生存期44周，一年生存率為33%6。1.2吉西他濱(Gemcitabine,GEM)即雙氟阿糖胞苷，系脫氧胞苷衍生物，為抗代謝藥物，較易進入癌細胞內(nèi)堆積，并能誘導細胞凋亡5。期臨床研究顯示，骨髓抑制為限制性毒性，主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血，還有流感樣發(fā)熱癥狀等。對肺癌的

4、單藥療效至少大于20%，常用的劑量為10001250mg/m2/w×3周。Hansen總結(jié)5組臨床資料(共438例)有效率為21%，中位生存期為2646周7。1.3長春瑞濱(Vinovelbine,VRB)，專利名諾維本(Navelbine,NVB)，是新近進入臨床的去甲去氫長春堿(又名異長春花堿)，神經(jīng)毒性低于VCR，但粒細胞減少為劑量限制性毒性，近25%還有局部靜脈炎致疼痛?？拱C制為作用于微管蛋白(結(jié)合)，阻止紡綞體形成，臨床前實驗發(fā)現(xiàn)藥物集中于肺，對初治NSCLC單藥療效達30%為目前各化療藥之最8。在聯(lián)合化療中與DDP合用療效較引人注目，Le Chevaliver910。1

5、.4紫杉醇(Paclitaxel)，專利商品名為泰素(taxol)，1983年由美國FDA批準進入臨床的新植物類抗癌藥，被推薦于晚期乳癌和卵巢癌，期臨床中單藥對晚期乳癌療效達50%以上，且對多種實體瘤有效。紫杉詩爾(docetaxel,taxotere)是從另一植物taxus baccata的提取物baccatin經(jīng)半合成而成，其基本核與taxol相似，優(yōu)點是水溶性略高和來源較易，且一些體外研究發(fā)現(xiàn)作用強于taxol，因此可以部分取代taxol。Fossella11報告docetaxel對復發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC療效達33%。Bonomi(1997年)的期臨床研究比較兩個劑量組Paclitaxel

6、(250mg/m2和135mg/m212。而Langer完成的taxoe加卡鉑治療期，NSCLC療效高達50%，一年生存率54%，中位生存期一年左右13。研究還發(fā)現(xiàn)taxol有明顯的劑量效應關(guān)系1214，其靜脈給藥方式是24小時持續(xù)還是13小時滴注尚未定論。其他對肺癌有效的新藥可能象甲氨喋噲衍生物三甲曲沙(trimetrexate,TMTX)和乙基去氮氨喋呤(edetrexate,10-EDAM)，它們單藥對肺癌療效優(yōu)于MTX，可達20%。此外臨床上發(fā)現(xiàn)大劑量表阿霉素(120165mg/m2)可提高肺癌療效(25%36%)，與DDP或VP-16聯(lián)合則更佳3。2小細胞肺癌化療聯(lián)合化療是SCLC的

7、主要治療手段，八十年代以來由于開展了聯(lián)合化療為主的綜合治療，使SCLC的治療結(jié)果發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，成為少數(shù)幾個有治愈希望的實體瘤之一，不僅有75%95%的有效率和20%40%的完全緩解率，而且生存期有明顯延長。目前臨床上大部分化療藥物對SCLC均有效，聯(lián)合化療療效常優(yōu)于單藥，且主張大劑量化療，在治療原則上已基本達成一定的共識，但在聯(lián)合化療方案上由于新藥的不斷開發(fā)有待形成更理想的誘導化療方案。2.1交替治療初期，SCLC的聯(lián)合化療組成以CTX為主，如CAV等。八十年代后則以VP-16代替其中的一種，或VP-16+DDP(PE方案)，后二者聯(lián)合有協(xié)同作用，其生存率至少與CAV相同，且即使CAV失

8、敗者仍有50%左右的有效率，說明兩方案無交叉耐藥性；此外，PE方案方便、毒性小，已成為目前大部分SCLC標準誘導方案，兩方案交替應用可克服耐藥性和提高療效。Johnson以交替方案(CAV/PE)使廣泛期SCLC的中位生存期延長(P<0.05)15。2.2大劑量化療大劑量化療是目前克服腫瘤耐藥性的有效手段之一，配合自體骨髓移植療效將更引人瞻目，劑量強度(Dose intensity)是指單位時間內(nèi)所給藥物劑量(mg/m216?？梢哉f加大劑量確可能提高化療效果，但其毒性所致劑量限制成為臨床應用的一大障礙，但隨著自體骨髓移植和集落刺激因子的廣泛應用將開辟提高化療劑量強度的新途徑。一組小的隨機

9、資料(n=45)顯示大劑量CBE(CTX，BCNU和VP-16)加自體骨髓移植的無瘤生存期大于常規(guī)劑量，28周對10周(P=0.002)16。2.3后期強化治療后期強化治療的原理是根據(jù)當腫瘤經(jīng)治療縮小后，可能會反過來使腫瘤細胞生長加快，原方案和原劑量已不再很好地使腫瘤縮小。因此，在標準誘導化療完成后給強化治療有望提高生存率。早期的一項研究報告中，CAV達到CR或PR后接受二周期強化治療(EP方案)，結(jié)果中位生存期延長(98周對68周，P<0.01)，2年生存率有改善。最近，Veslemes172.1VP-16小劑量長療程治療VP-16是SCLC最有效的化療藥物之一，VP-16單藥主要用于

10、老年病例(70歲)，其耐受性好，療效也確切，還可根據(jù)具體情況聯(lián)合DDP等以提高療效。近來研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合化療中改用或加用小劑量長療程口服足葉乙甙(VP-16)療效有提高。Minami以改良EP方案(Etoposide 40mg/m2*d連續(xù)口服21天，卡鉑300mg/m2)治療74例初治SCLC，結(jié)果42例局限型69%有效(CR：19%，PR：50%)，廣泛型32例72%有效(CR：9%，PR：63%)18。Glisson以DDP/IFO加VP-16口服14天(50mg/m2/天)治療30例廣泛型SCLC，有效率達93%(CR：17%，PR：76%)，中位緩解期36周，總生存期54周；值得一提的

11、是5例腦轉(zhuǎn)移者經(jīng)三個療程后即達到3例CR和一例PR，唯一失敗者也是在二個療程后退出治療所致19。這一引人注目的療效與VP-16小劑量長療程口服不無關(guān)聯(lián)。3非小細胞肺癌(NSCLC)非小細胞肺癌占肺癌80%左右，成為肺癌治療的重點，但其確診時僅20%30%的病例有手術(shù)根治機會；且大部分對放化療的敏感性較差，使既往進展期NSCLC的治療效果不滿意。近年來由于化療方案的改進和開展積極的綜合治療，以及新型化療藥物不斷問世，使NSCLC療效和生存有明顯改善，有40%65%的緩解率和10%20%的CR率，NSCLC治療中化療的作用和地位已基本確立1、5。3.1、和a期NSCLC的術(shù)后輔助化療早期肺癌的術(shù)后

12、輔助化療不象乳腺癌和胃腸癌那樣有非?？隙ǖ淖饔?。但早期肺癌手術(shù)失敗的主要原因仍是全身播散，尤其是腺癌有較早的血道轉(zhuǎn)移傾向，而且30%40%的肺鱗癌中混有腺癌細胞；因此，術(shù)后輔助化療對大部分肺癌是必要的，其中期病例化療與否爭議較多，應視具體情況而論，而期術(shù)后化療輔助意見基本一致。3.2期NSCLC的誘導化療(Induction Chemotherapy)期NSCLC的手術(shù)切除率通常極低，而術(shù)前誘導化療將提高術(shù)中切除率，有利于改善治愈率和生存率。胸部照射治療一度成為標準誘導治療，但在近10年的多中心前瞻性研究結(jié)果評價中，術(shù)前誘導化療療效醒目：40%49%的有效率，15%90%不等的切除率，以及34

13、%53%的一年生存率，甚至個別5年生存率達26%20。甚至美國學者Sherman認為誘導化療有緩解者，不論手術(shù)與否，五年生存率可達25%。3.3T3N0和A NSCLC的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)臨床T3N0和部分A期NSCLC屬外科手術(shù)切除適應征。其術(shù)前化療除了降低腫瘤負荷(大小)和減少腫瘤與鄰近組織或結(jié)構(gòu)的浸潤以提高切除率，最重要的是為清除循環(huán)系統(tǒng)中的微小轉(zhuǎn)移灶，以改善生存。給人們印象最深的是1994年相繼報告的幾個前瞻性隨機對照期臨床結(jié)果，治療組和對照組均為30例；Rosell21以MIP(MMC，IFO和DDP)為術(shù)前化療方案，兩組均術(shù)后加放療，化療

14、組A期比例高(25/30對19/30)，但無瘤生存期和中位生存期更長，分別是20月和26月對5月和8月(P<0.001)；Roth的研究中不加放療，術(shù)前化療為CEP(CTX，VP-16和DDP)，結(jié)果，中位生存期和3年生存率均高，64月對11月和56%對15%(P=0.018)22；更有趣的結(jié)果是Albeit的報告與Roth有驚人的吻合，MS和三年生存率均為64月對11月和56%對15%(P<0.008)5。在對術(shù)后病理標本的研究中還發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療組中腫瘤K-ras基因突變率低，為15%對42%(P<0.05)，而且異倍體腫瘤細胞更少(29%對70%)，這些負性預后因子降低與術(shù)

15、前化療及對改善生存的關(guān)系有待探討5。此外，術(shù)前新輔助化療改善A NSCLC生存是否確切，尚需將來大量期臨床研究確定。3.4晚期NSCLC的化療晚期NSCLC臨床上占相當大的比例，最初的研究提示其聯(lián)合化療的效果不到10%，而且效果及生存與單藥相比幾無差別。經(jīng)過多年來化療方案和藥物類型的不斷更新，治療景況有顯著改善，并已產(chǎn)生了有限但確切的完全緩解病例。但總的看來，由于NSCLC有明顯的天然耐藥性和復雜的組織學組成，至今難以形成標準的聯(lián)合化療方案。NSCLC化療早期以亞硝脲類或阿霉素為主，后期以DDP為核心的化療方案療效已上升到30%左右，并逐漸形成近年來較流行的如MVP、MAP或MEP、IVP、EAP和FP等聯(lián)合化療方案，緩解率達4060不等。今后將以Taxol、NVB、CPT-11、GEM等為核心組成新的聯(lián)合化療，療效會更高；而且方案組成上將形成藥物數(shù)量增加和包含2個核心藥物的趨勢。理論上認為核心藥物必須單藥有20%以上的療效，因此，兩個核心藥物的理想組合療效可達50%以上。Tonato報告的8個隨機研究結(jié)果中，DDP+GEM對晚期NSCLC的有效率達到54%，中位生存期13個月23。Abratt報告GEM(1000mg/m2，d1、d8、d15)和DDP(100mg/m2，d15)的療效相近(52%)，且有4%的CR率24。而Gatzemeier將DDP換成IFO(1.5g/m2