肺癌化療近期進(jìn)展

1、    肺癌化療近期進(jìn)展        肺癌是全球發(fā)病率和死亡率增加最快的腫瘤，我國(guó)九十年代死亡調(diào)查結(jié)果表明，肺癌已從七十年代第四位上升到首位。肺癌早期診斷困難，既使是美國(guó)也有50%以上的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者診斷時(shí)已局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(、期)；這類(lèi)病人單純手術(shù)治療效果近30年來(lái)沒(méi)有明顯提高，然而近年來(lái)開(kāi)展的多手段綜合治療卻已使其生存情況明顯改善，其中化療方面的進(jìn)展更令人鼓舞；而小細(xì)胞肺癌(SCLC)則化療對(duì)各期病人均為最重要的治療方法1。1肺癌新型化療藥物的開(kāi)發(fā)研究

2、15目前現(xiàn)有的大部分化療藥物對(duì)肺癌均有一定療效。但是進(jìn)入九十年代開(kāi)始了新化療藥物的時(shí)代，這些新藥主要包括兩個(gè)紫杉醇類(lèi)藥(泰素和紫杉特爾)、抗代謝藥吉西他濱、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑依蓮洛特肯(CPT-11)和新型人工合成長(zhǎng)春堿類(lèi)長(zhǎng)春瑞濱(諾維本)，期臨床研究表明其單藥療效在20%30%，由其組成的新化療方案有望進(jìn)一步提高肺癌療效和改善生存。1.1依蓮洛特肯(irinotecan,即CPT-11)和拓?fù)涮乜?topotecan,即TPT)，屬水溶性喜樹(shù)堿衍生物，是化療藥物中唯一抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶者。期臨床證明其為近年來(lái)開(kāi)發(fā)的對(duì)肺癌最有作用的藥物之一。CPT-11最早通過(guò)臨床前試驗(yàn)并獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，以粒細(xì)胞

3、減少為劑量限制毒性，非血液性毒性為胃腸反應(yīng)5。來(lái)自日本的研究顯示CPT-11對(duì)既往化療的SCLC仍有40%有效(CR：5%)，TPT為35%。在NSCLC中也有滿(mǎn)意療效，新近(1998年)Masuda報(bào)告CPT-11加DDP治療69例進(jìn)展期NSCLC(B26例，期43例)，結(jié)果療效52%(其中CR2%)，中位有效期19周，中位總生存期44周，一年生存率為33%6。1.2吉西他濱(Gemcitabine,GEM)即雙氟阿糖胞苷，系脫氧胞苷衍生物，為抗代謝藥物，較易進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)堆積，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡5。期臨床研究顯示，骨髓抑制為限制性毒性，主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血，還有流感樣發(fā)熱癥狀等。對(duì)肺癌的

4、單藥療效至少大于20%，常用的劑量為10001250mg/m2/w×3周。Hansen總結(jié)5組臨床資料(共438例)有效率為21%，中位生存期為2646周7。1.3長(zhǎng)春瑞濱(Vinovelbine,VRB)，專(zhuān)利名諾維本(Navelbine,NVB)，是新近進(jìn)入臨床的去甲去氫長(zhǎng)春堿(又名異長(zhǎng)春花堿)，神經(jīng)毒性低于VCR，但粒細(xì)胞減少為劑量限制性毒性，近25%還有局部靜脈炎致疼痛?？拱C(jī)制為作用于微管蛋白(結(jié)合)，阻止紡綞體形成，臨床前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物集中于肺，對(duì)初治NSCLC單藥療效達(dá)30%為目前各化療藥之最8。在聯(lián)合化療中與DDP合用療效較引人注目，Le Chevaliver910。1

5、.4紫杉醇(Paclitaxel)，專(zhuān)利商品名為泰素(taxol)，1983年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的新植物類(lèi)抗癌藥，被推薦于晚期乳癌和卵巢癌，期臨床中單藥對(duì)晚期乳癌療效達(dá)50%以上，且對(duì)多種實(shí)體瘤有效。紫杉詩(shī)爾(docetaxel,taxotere)是從另一植物taxus baccata的提取物baccatin經(jīng)半合成而成，其基本核與taxol相似，優(yōu)點(diǎn)是水溶性略高和來(lái)源較易，且一些體外研究發(fā)現(xiàn)作用強(qiáng)于taxol，因此可以部分取代taxol。Fossella11報(bào)告docetaxel對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC療效達(dá)33%。Bonomi(1997年)的期臨床研究比較兩個(gè)劑量組Paclitaxel

6、(250mg/m2和135mg/m212。而Langer完成的taxoe加卡鉑治療期，NSCLC療效高達(dá)50%，一年生存率54%，中位生存期一年左右13。研究還發(fā)現(xiàn)taxol有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系1214，其靜脈給藥方式是24小時(shí)持續(xù)還是13小時(shí)滴注尚未定論。其他對(duì)肺癌有效的新藥可能象甲氨喋噲衍生物三甲曲沙(trimetrexate,TMTX)和乙基去氮氨喋呤(edetrexate,10-EDAM)，它們單藥對(duì)肺癌療效優(yōu)于MTX，可達(dá)20%。此外臨床上發(fā)現(xiàn)大劑量表阿霉素(120165mg/m2)可提高肺癌療效(25%36%)，與DDP或VP-16聯(lián)合則更佳3。2小細(xì)胞肺癌化療聯(lián)合化療是SCLC的

7、主要治療手段，八十年代以來(lái)由于開(kāi)展了聯(lián)合化療為主的綜合治療，使SCLC的治療結(jié)果發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，成為少數(shù)幾個(gè)有治愈希望的實(shí)體瘤之一，不僅有75%95%的有效率和20%40%的完全緩解率，而且生存期有明顯延長(zhǎng)。目前臨床上大部分化療藥物對(duì)SCLC均有效，聯(lián)合化療療效常優(yōu)于單藥，且主張大劑量化療，在治療原則上已基本達(dá)成一定的共識(shí)，但在聯(lián)合化療方案上由于新藥的不斷開(kāi)發(fā)有待形成更理想的誘導(dǎo)化療方案。2.1交替治療初期，SCLC的聯(lián)合化療組成以CTX為主，如CAV等。八十年代后則以VP-16代替其中的一種，或VP-16+DDP(PE方案)，后二者聯(lián)合有協(xié)同作用，其生存率至少與CAV相同，且即使CAV失

8、敗者仍有50%左右的有效率，說(shuō)明兩方案無(wú)交叉耐藥性；此外，PE方案方便、毒性小，已成為目前大部分SCLC標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案，兩方案交替應(yīng)用可克服耐藥性和提高療效。Johnson以交替方案(CAV/PE)使廣泛期SCLC的中位生存期延長(zhǎng)(P<0.05)15。2.2大劑量化療大劑量化療是目前克服腫瘤耐藥性的有效手段之一，配合自體骨髓移植療效將更引人瞻目，劑量強(qiáng)度(Dose intensity)是指單位時(shí)間內(nèi)所給藥物劑量(mg/m216?？梢哉f(shuō)加大劑量確可能提高化療效果，但其毒性所致劑量限制成為臨床應(yīng)用的一大障礙，但隨著自體骨髓移植和集落刺激因子的廣泛應(yīng)用將開(kāi)辟提高化療劑量強(qiáng)度的新途徑。一組小的隨機(jī)

9、資料(n=45)顯示大劑量CBE(CTX，BCNU和VP-16)加自體骨髓移植的無(wú)瘤生存期大于常規(guī)劑量，28周對(duì)10周(P=0.002)16。2.3后期強(qiáng)化治療后期強(qiáng)化治療的原理是根據(jù)當(dāng)腫瘤經(jīng)治療縮小后，可能會(huì)反過(guò)來(lái)使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)加快，原方案和原劑量已不再很好地使腫瘤縮小。因此，在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療完成后給強(qiáng)化治療有望提高生存率。早期的一項(xiàng)研究報(bào)告中，CAV達(dá)到CR或PR后接受二周期強(qiáng)化治療(EP方案)，結(jié)果中位生存期延長(zhǎng)(98周對(duì)68周，P<0.01)，2年生存率有改善。最近，Veslemes172.1VP-16小劑量長(zhǎng)療程治療VP-16是SCLC最有效的化療藥物之一，VP-16單藥主要用于

10、老年病例(70歲)，其耐受性好，療效也確切，還可根據(jù)具體情況聯(lián)合DDP等以提高療效。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合化療中改用或加用小劑量長(zhǎng)療程口服足葉乙甙(VP-16)療效有提高。Minami以改良EP方案(Etoposide 40mg/m2*d連續(xù)口服21天，卡鉑300mg/m2)治療74例初治SCLC，結(jié)果42例局限型69%有效(CR：19%，PR：50%)，廣泛型32例72%有效(CR：9%，PR：63%)18。Glisson以DDP/IFO加VP-16口服14天(50mg/m2/天)治療30例廣泛型SCLC，有效率達(dá)93%(CR：17%，PR：76%)，中位緩解期36周，總生存期54周；值得一提的

11、是5例腦轉(zhuǎn)移者經(jīng)三個(gè)療程后即達(dá)到3例CR和一例PR，唯一失敗者也是在二個(gè)療程后退出治療所致19。這一引人注目的療效與VP-16小劑量長(zhǎng)療程口服不無(wú)關(guān)聯(lián)。3非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)非小細(xì)胞肺癌占肺癌80%左右，成為肺癌治療的重點(diǎn)，但其確診時(shí)僅20%30%的病例有手術(shù)根治機(jī)會(huì)；且大部分對(duì)放化療的敏感性較差，使既往進(jìn)展期NSCLC的治療效果不滿(mǎn)意。近年來(lái)由于化療方案的改進(jìn)和開(kāi)展積極的綜合治療，以及新型化療藥物不斷問(wèn)世，使NSCLC療效和生存有明顯改善，有40%65%的緩解率和10%20%的CR率，NSCLC治療中化療的作用和地位已基本確立1、5。3.1、和a期NSCLC的術(shù)后輔助化療早期肺癌的術(shù)后

12、輔助化療不象乳腺癌和胃腸癌那樣有非?？隙ǖ淖饔?。但早期肺癌手術(shù)失敗的主要原因仍是全身播散，尤其是腺癌有較早的血道轉(zhuǎn)移傾向，而且30%40%的肺鱗癌中混有腺癌細(xì)胞；因此，術(shù)后輔助化療對(duì)大部分肺癌是必要的，其中期病例化療與否爭(zhēng)議較多，應(yīng)視具體情況而論，而期術(shù)后化療輔助意見(jiàn)基本一致。3.2期NSCLC的誘導(dǎo)化療(Induction Chemotherapy)期NSCLC的手術(shù)切除率通常極低，而術(shù)前誘導(dǎo)化療將提高術(shù)中切除率，有利于改善治愈率和生存率。胸部照射治療一度成為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療，但在近10年的多中心前瞻性研究結(jié)果評(píng)價(jià)中，術(shù)前誘導(dǎo)化療療效醒目：40%49%的有效率，15%90%不等的切除率，以及34

13、%53%的一年生存率，甚至個(gè)別5年生存率達(dá)26%20。甚至美國(guó)學(xué)者Sherman認(rèn)為誘導(dǎo)化療有緩解者，不論手術(shù)與否，五年生存率可達(dá)25%。3.3T3N0和A NSCLC的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)臨床T3N0和部分A期NSCLC屬外科手術(shù)切除適應(yīng)征。其術(shù)前化療除了降低腫瘤負(fù)荷(大小)和減少腫瘤與鄰近組織或結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)以提高切除率，最重要的是為清除循環(huán)系統(tǒng)中的微小轉(zhuǎn)移灶，以改善生存。給人們印象最深的是1994年相繼報(bào)告的幾個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照期臨床結(jié)果，治療組和對(duì)照組均為30例；Rosell21以MIP(MMC，IFO和DDP)為術(shù)前化療方案，兩組均術(shù)后加放療，化療

14、組A期比例高(25/30對(duì)19/30)，但無(wú)瘤生存期和中位生存期更長(zhǎng)，分別是20月和26月對(duì)5月和8月(P<0.001)；Roth的研究中不加放療，術(shù)前化療為CEP(CTX，VP-16和DDP)，結(jié)果，中位生存期和3年生存率均高，64月對(duì)11月和56%對(duì)15%(P=0.018)22；更有趣的結(jié)果是Albeit的報(bào)告與Roth有驚人的吻合，MS和三年生存率均為64月對(duì)11月和56%對(duì)15%(P<0.008)5。在對(duì)術(shù)后病理標(biāo)本的研究中還發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療組中腫瘤K-ras基因突變率低，為15%對(duì)42%(P<0.05)，而且異倍體腫瘤細(xì)胞更少(29%對(duì)70%)，這些負(fù)性預(yù)后因子降低與術(shù)

15、前化療及對(duì)改善生存的關(guān)系有待探討5。此外，術(shù)前新輔助化療改善A NSCLC生存是否確切，尚需將來(lái)大量期臨床研究確定。3.4晚期NSCLC的化療晚期NSCLC臨床上占相當(dāng)大的比例，最初的研究提示其聯(lián)合化療的效果不到10%，而且效果及生存與單藥相比幾無(wú)差別。經(jīng)過(guò)多年來(lái)化療方案和藥物類(lèi)型的不斷更新，治療景況有顯著改善，并已產(chǎn)生了有限但確切的完全緩解病例。但總的看來(lái)，由于NSCLC有明顯的天然耐藥性和復(fù)雜的組織學(xué)組成，至今難以形成標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合化療方案。NSCLC化療早期以亞硝脲類(lèi)或阿霉素為主，后期以DDP為核心的化療方案療效已上升到30%左右，并逐漸形成近年來(lái)較流行的如MVP、MAP或MEP、IVP、EAP和FP等聯(lián)合化療方案，緩解率達(dá)4060不等。今后將以Taxol、NVB、CPT-11、GEM等為核心組成新的聯(lián)合化療，療效會(huì)更高；而且方案組成上將形成藥物數(shù)量增加和包含2個(gè)核心藥物的趨勢(shì)。理論上認(rèn)為核心藥物必須單藥有20%以上的療效，因此，兩個(gè)核心藥物的理想組合療效可達(dá)50%以上。Tonato報(bào)告的8個(gè)隨機(jī)研究結(jié)果中，DDP+GEM對(duì)晚期NSCLC的有效率達(dá)到54%，中位生存期13個(gè)月23。Abratt報(bào)告GEM(1000mg/m2，d1、d8、d15)和DDP(100mg/m2，d15)的療效相近(52%)，且有4%的CR率24。而Gatzemeier將DDP換成IFO(1.5g/m2