中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求沿革及最新要求特點(diǎn)

1、中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求沿革及最新要求特點(diǎn)    中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求沿革及最新要求特點(diǎn) 審評(píng)二部 張曉東 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)中藥、天然藥物注射劑的研究工作，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年12月6日發(fā)布了最新的中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求。該版技術(shù)要求涵蓋了中藥、天然藥物注射劑新藥、仿制、改劑型、改給藥途徑及補(bǔ)充申請(qǐng)等不同注冊(cè)申請(qǐng)情況在立題依據(jù)、藥學(xué)、藥理毒理和臨床等各方面的具體技術(shù)要求。這些技術(shù)要求的提出，立足于對(duì)藥物研究客觀規(guī)律的認(rèn)識(shí)并結(jié)合了當(dāng)前中藥、天然藥物注射劑研究的實(shí)際情況和存在的問(wèn)題，倍受業(yè)界所關(guān)注。總體上看，較原有的中

2、藥注射劑研究技術(shù)要求，本版技術(shù)要求在諸多方面均有了進(jìn)一步的提高。本文擬從回顧中藥、天然藥物注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求的歷史沿革入手，對(duì)新版技術(shù)要求中關(guān)于藥理毒理方面技術(shù)要求的主要變化和特點(diǎn)做一淺要分析，以饗讀者。一、中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求的歷史沿革和進(jìn)展情況自1985年我國(guó)頒布藥品管理法以來(lái)，我國(guó)發(fā)布的首版具體到中藥注射劑研究的技術(shù)要求是衛(wèi)生部于1993年頒布的中藥注射劑研制指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則要求中藥注射劑的藥理毒理研究分別按1992年衛(wèi)生部頒布實(shí)施的“新藥審批辦法有關(guān)中藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定”的附件四：“藥理研究的技術(shù)要求”和附件五：“毒理研究的技術(shù)要求”以及1985年頒布的新藥審

3、批辦法附件五：“新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求”的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行；有關(guān)的制劑安全性試驗(yàn)要求參照該指導(dǎo)原則后附的附件一：有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求進(jìn)行。這些“要求”在具體內(nèi)容方面基本涵蓋了非臨床藥效學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、一般藥理、藥代動(dòng)力學(xué)、特殊毒性等各方面的研究原則。但總體上分析該中藥注射劑研制指導(dǎo)原則，其在中藥注射劑藥理毒理研究方面要求的提出主要是基于在當(dāng)時(shí)條件下對(duì)中藥注射劑的認(rèn)識(shí)和理解。在現(xiàn)在看來(lái)，其在藥理毒理研究方面的要求廣度和深度存在較大的局限性，有關(guān)研究項(xiàng)目和觀察指標(biāo)的全面性、科學(xué)分析要求和綜合評(píng)價(jià)等方面尚有明顯的不足。1999年11月12日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了中藥注射劑研究的技術(shù)要求。該

4、技術(shù)要求在中藥注射劑藥理毒理研究方面要求執(zhí)行當(dāng)時(shí)一起發(fā)布實(shí)施的中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求及該技術(shù)要求后附的附件一有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求。該版技術(shù)要求在藥理毒理研究方面的框架基本沿襲了1993年版的中藥注射劑研制指導(dǎo)原則，但在一些具體的試驗(yàn)項(xiàng)目和評(píng)價(jià)要求方面有了較大的提高，并在藥效學(xué)研究要求方面提出了“中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強(qiáng)度和時(shí)效關(guān)系等”的要求。上述技術(shù)要求為我國(guó)中藥注射劑的研究和開(kāi)發(fā)，起到了較好的指導(dǎo)和規(guī)范作用。尤其是1999年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的中藥注射劑研究的技術(shù)要求，許多內(nèi)容均較為科學(xué)合理。但上述兩版技術(shù)要求中也有些內(nèi)容和保證注射劑安全有效的要求尚有一定距離。隨著對(duì)中

5、藥、天然藥物研究和認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，原來(lái)的中藥藥理毒理研究技術(shù)要求越來(lái)越顯示出其局限性。鑒于此，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2005年發(fā)布了有關(guān)中藥藥理毒理學(xué)研究的5個(gè)指導(dǎo)原則，內(nèi)容分別涉及急性毒性、長(zhǎng)期毒性、一般藥理學(xué)、免疫毒性及刺激性與溶血性研究等5個(gè)方面，并于2006年和2007年初分別發(fā)布了關(guān)于藥物生殖毒性、遺傳毒性以及依賴性研究的三個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則。這8個(gè)指導(dǎo)原則基于當(dāng)前國(guó)內(nèi)外對(duì)于藥物非臨床安全性研究評(píng)價(jià)的認(rèn)識(shí)，結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)以及我國(guó)的實(shí)際國(guó)情，對(duì)中藥、天然藥物相關(guān)的安全性研究要求進(jìn)行了具體的規(guī)范，并將中藥、天然藥物注射劑有關(guān)方面研究的要求靈活的涵蓋其中。應(yīng)該說(shuō)，上述8個(gè)指導(dǎo)原則

6、對(duì)中藥、天然藥物，包括其注射劑的非臨床安全性研究起到很好的規(guī)范和指導(dǎo)作用。但縱觀各指導(dǎo)原則，內(nèi)容僅局限于非臨床安全性研究方面，且重在對(duì)具體研究?jī)?nèi)容和細(xì)則的具體深入和規(guī)范，未能特別地針對(duì)中藥、天然藥物注射劑的特殊性和特點(diǎn)及其當(dāng)前面臨的問(wèn)題，在總體藥理毒理研究，尤其是相關(guān)立題依據(jù)方面提出明確而系統(tǒng)的要求。新版中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的修訂工作被提上議事日程，主要是基于當(dāng)前中藥、天然藥物注射劑研究面臨的實(shí)際問(wèn)題以及中藥注射劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中遇及的巨大挑戰(zhàn)，同時(shí)也為系統(tǒng)地梳理和歸整原分散于各技術(shù)指導(dǎo)原則中有關(guān)中藥注射劑研究的技術(shù)要求提供了一次很好的機(jī)會(huì)。經(jīng)過(guò)相關(guān)部門的努力，在廣泛征求社會(huì)各界意

7、見(jiàn)和綜合各相關(guān)機(jī)構(gòu)及專家的建議后，最新的中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求于2007年12月6日發(fā)布實(shí)施。就藥理毒理研究方面的技術(shù)要求而言，本版要求較以往兩個(gè)版本有了較為明顯的提高，而相對(duì)于后期發(fā)布的各非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，本版技術(shù)要求則更為系統(tǒng)明確，更具針對(duì)性。 二、新版中藥注射劑研究技術(shù)要求和原技術(shù)要求比較，在藥理毒理研究要求方面的特點(diǎn)和變化如前所述，新版技術(shù)要求相對(duì)于1993年和1999年兩個(gè)專門針對(duì)中藥注射劑的技術(shù)要求，在各方面的要求上均有了明顯的提高；而相對(duì)于目前零散地分布于各相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中的要求，最新的中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求則在藥理毒理研究方面進(jìn)行了系統(tǒng)梳理和歸

8、整，因而更為明確和系統(tǒng)，更具針對(duì)性。新版的技術(shù)要求結(jié)合先前已有的各具體的指導(dǎo)原則，對(duì)立題依據(jù)（包括組方合理性、非臨床藥效和安全性優(yōu)勢(shì)、藥代動(dòng)力學(xué)研究）、非臨床有效性研究和非臨床安全性評(píng)價(jià)等方面的要求進(jìn)行了明確。具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1、除從單一藥材中采用同一工藝提取的以外，其他多成份制成的注射劑和有效成份制成的復(fù)方注射劑要求進(jìn)行組方合理性研究；2、與相同處方的口服或其他非注射給藥途徑的制劑進(jìn)行非臨床藥效比較研究；3、復(fù)方注射劑，如處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治基本一致，要求在非臨床藥效學(xué)和安全性研究中增加和已經(jīng)上市注射劑的對(duì)照比較研究；4、多成份制成的注射劑需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)探

9、索性研究；5、處方組成中如含有首次用于注射給藥途徑的原料，需要提供遺傳毒性、生殖毒性等試驗(yàn)資料，必要時(shí)還需提供致癌性試驗(yàn)資料；6、急性毒性試驗(yàn)需采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物；7、輔料用量超過(guò)常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料；如使用了未經(jīng)國(guó)家局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時(shí)提供相關(guān)的非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。其中前4條，集中反映了對(duì)于將中藥、天然藥物開(kāi)發(fā)成注射劑的“必要性”和“合理性”的考慮，即強(qiáng)調(diào)了中藥、天然藥物注射劑開(kāi)發(fā)的立題依據(jù)。對(duì)于將中藥、天然藥物開(kāi)發(fā)成注射劑，注重其立題依據(jù)，重視其“必要性”與“合理性”的衡量驗(yàn)證和評(píng)估，是本版

10、中藥注射劑研究技術(shù)要求的突出特點(diǎn)之一。這種重視是基于對(duì)注射給藥可能潛在的較大安全隱患的擔(dān)憂，也是出于對(duì)注射給藥有別于中藥傳統(tǒng)用藥途徑而導(dǎo)致的在藥效、藥代、安全性方面差異的考慮。應(yīng)該說(shuō)，這種重視是有其必要性和科學(xué)性的。中藥、天然藥物注射劑的給藥途徑不同于傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)注射劑的處方（配伍和配比）及臨床使用方法確定的指導(dǎo)作用有限。故需要有相關(guān)的藥效學(xué)及毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果來(lái)支持和確定上述決策內(nèi)容。同時(shí)，根據(jù)臨床用藥安全、有效、方便的原則，注射給藥途徑應(yīng)該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時(shí)的劑型選擇，因此在立題方面需要全面衡量和評(píng)估其“必要性”和“合理性”

11、。 另外，要求新開(kāi)發(fā)的中藥、天然藥物注射劑和已經(jīng)上市的相同給藥途徑、同類功能主治、處方“類似”的注射劑比較，有其有效性或安全性等方面的優(yōu)勢(shì)或特色，這應(yīng)該是以往中藥注射劑研究和一直以來(lái)其他給藥途徑中藥制劑研究未做強(qiáng)行要求的。后3條要求和原技術(shù)要求比較均有了明顯的提高。如對(duì)于“三致”試驗(yàn)的要求，原來(lái)主要限于有效成份制劑、含毒性藥材制劑以及部分特殊適用人群制劑；對(duì)于急性毒性試驗(yàn)，原來(lái)只是建議中藥注射劑一般需要采用非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行；對(duì)于注射劑輔料，原來(lái)并未在非臨床安全性方面做出明確的規(guī)定。這些要求的明確和提高，充分反映了是對(duì)中藥、天然藥物注射劑安全性評(píng)價(jià)的重視和規(guī)范。注射給藥，尤其是血管注射給藥制劑，對(duì)其安全性的擔(dān)憂比其他非注射給藥制劑要大。特別是多成份制成的注射劑，有些制劑中尚有較大比例的未知成份，其安全性評(píng)價(jià)更需引起充分重視。這種擔(dān)憂和考慮和當(dāng)前中藥注射劑在使用過(guò)程中面臨的實(shí)際問(wèn)題以及本版技術(shù)要求起草背景是密切相關(guān)的。另外，在技術(shù)要求的標(biāo)題措辭上，可以看到增加了“基本”一詞?？此坪?jiǎn)單的一個(gè)詞，卻蘊(yùn)含著深刻的內(nèi)涵和變化。在“技術(shù)要求”前加上“基本”兩字，體現(xiàn)了對(duì)技術(shù)要求的定位，即該技術(shù)要求是在中藥、天然藥物注射劑研究過(guò)程中的一個(gè)“