抗生素的神經(jīng)精神副作用

1、精選文檔抗生素的神經(jīng)精神副作用理論上，所有可穿透血腦屏障的藥物均可能導(dǎo)致精神狀態(tài)改變。針對(duì)抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變這一課題，美國(guó)紐約州阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心Adrienne M. Rouiller和Ben M. Lomaestro博士在回顧相關(guān)證據(jù)后進(jìn)行了探討。原文于1月5日發(fā)表于Medscape。以下為主要內(nèi)容：流行病學(xué)一旦患者發(fā)生精神狀態(tài)改變，任何情況下均應(yīng)回顧現(xiàn)有藥物，判斷是否存在藥源性可能。其中，抗生素對(duì)精神狀態(tài)的影響常常被忽視；事實(shí)上，此類藥物可引發(fā)一系列的神經(jīng)精神癥狀，包括鎮(zhèn)靜、睡眠紊亂、意識(shí)混亂、譫妄、驚厥、心境改變、精神病發(fā)作及幻覺(jué)等。精神狀態(tài)改變的類型及風(fēng)險(xiǎn)因具體藥物而異，高危因素包

2、括使用高劑量、患者現(xiàn)患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病、高齡、腎功能異常等。氟喹諾酮類、頭孢菌素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險(xiǎn)可能最高；除一些個(gè)案報(bào)告外，數(shù)據(jù)顯示使用頭孢吡肟的重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者中，有15%出現(xiàn)了此類現(xiàn)象；在使用高劑量克拉霉素的老年患者中，這一比例超過(guò)50%。鑒于抗生素的使用頻率很高，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險(xiǎn)，并與患者及其家人溝通；有效的識(shí)別及管理有助于減少共病，改善整體轉(zhuǎn)歸。機(jī)制及病理生理學(xué)抗生素導(dǎo)致精神狀態(tài)改變的確切機(jī)制仍不明確，包括針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接/間接影響。首先，抗生素可通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)直接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，例如氟喹諾酮類、頭孢菌

3、素類及青霉素類抗生素可拮抗GABA能，進(jìn)而造成中樞神經(jīng)效應(yīng)。精神狀態(tài)改變也可能繼發(fā)于抗生素的其他副作用。例如有報(bào)告稱，老年患者或免疫功能缺陷患者使用復(fù)方新諾明時(shí)可發(fā)生無(wú)菌性腦膜炎，進(jìn)而間接誘發(fā)精神狀態(tài)改變。另外，抗生素還可與聯(lián)用藥物發(fā)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生中樞神經(jīng)效應(yīng)。例如，利奈唑胺與5-HT能藥物聯(lián)用時(shí)可能誘發(fā)5-HT綜合征；抗生素也可抑制細(xì)胞色素P450酶，進(jìn)而導(dǎo)致其他具有中樞神經(jīng)效應(yīng)藥物的蓄積。14837952212033.png (273.22 KB, 下載次數(shù): 3)下載附件  保存到相冊(cè) 前天 08:50 上傳 氟喹諾酮類2016年5月，美國(guó)食品及藥物管理局（FD

4、A）發(fā)布安全警報(bào)，建議如有其他藥物可供選擇，則應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥物治療常見(jiàn)感染；主要原因在于此類藥物潛在的副作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。FDA建議，用藥患者應(yīng)監(jiān)測(cè)意識(shí)混亂及幻覺(jué)的體征和癥狀。 -內(nèi)酰胺類由于側(cè)鏈不同，-內(nèi)酰胺類抗生素引發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險(xiǎn)也存在差異：側(cè)鏈堿性越強(qiáng)，藥物與GABA受體的親和力越強(qiáng)，發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越高。這也可以解釋美羅培南的神經(jīng)毒性為何輕于亞胺培南。針對(duì)神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體，如驚厥障礙患者，神經(jīng)毒性的差異有助于指導(dǎo)治療決策。例如，美羅培南和頭孢他啶的神經(jīng)毒性弱于亞胺培南和頭孢吡肟。 頭孢菌素類一項(xiàng)回顧性研究中，研究者評(píng)估了2009-2011年間于ICU

5、內(nèi)靜脈使用頭孢吡肟的100名患者發(fā)生神經(jīng)精神副作用的情況。結(jié)果顯示，15%的患者出現(xiàn)了頭孢吡肟相關(guān)的神經(jīng)毒性；出現(xiàn)毒性的患者既往罹患慢性腎病的比例更高，且未根據(jù)腎功能情況進(jìn)行適宜的劑量調(diào)整。盡管頭孢吡肟的神經(jīng)毒性較頭孢曲松等其他頭孢類藥物更常見(jiàn)，但這些副作用往往識(shí)別不足，診斷也存在延遲。 甲硝唑甲硝唑和雙硫侖聯(lián)用時(shí)可引發(fā)精神病性發(fā)作，機(jī)制為兩者共同抑制了乙醛脫氫酶。一項(xiàng)研究納入了58名使用雙硫侖戒酒的男性受試者；在同時(shí)使用甲硝唑的患者中，20%出現(xiàn)急性精神病發(fā)作/混亂狀態(tài)。甲硝唑的神經(jīng)毒性似乎與藥物蓄積和暴露相關(guān)。考慮到重復(fù)使用該藥的神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，建議限制其療程。 唑烷酮類（利奈唑胺）利奈唑胺

6、可抑制單胺氧化酶（MAO）A和B，與升高5-HT水平的藥物聯(lián)用時(shí)可能導(dǎo)致5-HT綜合征及其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用。5-HT綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)從震顫到精神狀態(tài)改變、昏迷甚至死亡。有25%的感染科醫(yī)生報(bào)告稱，曾觀察到利奈唑胺與SSRIs/SNRIs聯(lián)用時(shí)發(fā)生5-HT綜合征。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)利奈唑胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的警告，此后進(jìn)一步升級(jí)，稱“利奈唑胺通常不應(yīng)用于使用5-HT能藥物的患者”。然而在臨床實(shí)踐中，避免聯(lián)用上述兩類藥物，或在未充分洗脫的情況下使用，在操作上存在難度。 唑類抗真菌藥此類藥物中，伏立康唑的神經(jīng)毒性似乎最為顯著。有報(bào)告稱，當(dāng)該藥的血藥濃度> 5.5 g/mL時(shí)，

7、20-33%的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用。2016年，美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)發(fā)布的曲霉病治療指南建議，為降低神經(jīng)毒性，伏立康唑的血藥濃度應(yīng)控制在5-6 g/mL以下。另：抗病毒藥（奧司他韋）由于證據(jù)不足及存在沖突，以及流感本身即可出現(xiàn)精神癥狀，奧司他韋與精神狀態(tài)改變的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，發(fā)生率一般較低（5-12%），但在特殊基因型患者中可達(dá)到67%。兒童及青少年可能更容易出現(xiàn)此類副作用。美國(guó)的產(chǎn)品標(biāo)簽并未強(qiáng)調(diào)年齡，而在日本，奧司他韋禁用于這一年齡群體。一項(xiàng)倫敦研究顯示，預(yù)防性使用奧司他韋的學(xué)齡兒童中，18%出現(xiàn)了神經(jīng)精神副作用；然而，這些副作用的程度往往較輕，停藥后即緩解。FDA在一項(xiàng)回顧中指出，這些副

8、作用的高發(fā)生率可能與以下因素有關(guān)：對(duì)流感相關(guān)腦病認(rèn)識(shí)程度的提高；這一人群使用奧司他韋的機(jī)會(huì)更多；以及偶然“趕上”不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)時(shí)段。預(yù)防及管理住院期間持續(xù)存在譫妄可延長(zhǎng)住院時(shí)間、升高死亡率及增加醫(yī)療成本。抗生素相關(guān)神經(jīng)精神副作用的預(yù)防主要包括：謹(jǐn)慎選用抗生素；適宜的個(gè)體化劑量及監(jiān)測(cè)；合理限制用藥時(shí)長(zhǎng)?；颊咝?、臨床醫(yī)師重視潛在副作用、監(jiān)測(cè)相關(guān)體征及癥狀有助于早期識(shí)別。若懷疑患者的精神狀態(tài)改變與抗生素有關(guān)，則應(yīng)考慮減量，或選用另一種抗生素，或停用相關(guān)治療。大部分情況下，在停用罪犯藥物后，癥狀可在48小時(shí)內(nèi)消失；對(duì)于部分嚴(yán)重案例，可考慮包括藥物在內(nèi)的支持性治療。警惕頭孢類抗生素腦病案例某男，5

9、8歲。查血清肌酐為541 mol/L，醫(yī)囑予以頭孢克肟2g靜脈輸入一日兩次，4日后患者突然出現(xiàn)，煩躁不安、胡言亂語(yǔ)、行為異常，完善神經(jīng)系統(tǒng)檢查，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，排除腦血管意外，考慮頭孢類抗生素腦病。更換抗生素并給予血液凈化治療，2天后神志轉(zhuǎn)清，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)遺留癥。一、頭孢類抗生素腦病定義頭孢類抗生素腦病（Cephalosporin encephalopathy，CE）是頭孢類抗生素的一種并不少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，在慢性腎功能不全病人，用量過(guò)大，靜滴速度過(guò)快，療程過(guò)長(zhǎng)時(shí)，藥物迅速進(jìn)入腦組織，即腦脊液中藥物的濃度快速升高，干擾正常的神經(jīng)細(xì)胞功能，致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如欣快、幻覺(jué)、知覺(jué)

10、障礙、反射亢進(jìn)，甚至抽搐、昏睡、昏迷等一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。二、病因及發(fā)病機(jī)理1、頭孢類抗生素用量過(guò)大，療程過(guò)長(zhǎng)。2、老年人：隨著年齡的增長(zhǎng)，肝、腎機(jī)能逐漸減退，頭孢類抗生素半衰期延長(zhǎng)。且因動(dòng)脈硬化等老年疾病的影響，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受毒物侵害的血惱屏障功能減退，使頭孢類抗生素較易進(jìn)入腦脊液和腦組織。3、腎功能不全：頭孢類抗生素主要是經(jīng)過(guò)腎臟排泄，在腎功能不全、少尿甚或無(wú)尿情況下，頭孢類抗生素在機(jī)體內(nèi)的半衰期就會(huì)大大延長(zhǎng)。4、癲癇患者：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)癲癇患者使用頭孢類抗生素，常易誘發(fā)癲癇發(fā)作，或使發(fā)作更加頻繁。頭孢菌素類藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，在一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸，同時(shí)抑

11、制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na-K-ATP酶，使靜息膜電位降低，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，導(dǎo)致精神異常、驚厥、昏迷等中樞毒性反應(yīng)。三、臨床表現(xiàn)1、起病時(shí)間：使用抗生素310d 后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2、有使用頭孢菌素類抗生素用藥史：這些藥物主要或全部經(jīng)腎臟排泄，雖已減量但用藥時(shí)間長(zhǎng)，可能存在相對(duì)過(guò)量史。3、神經(jīng)精神癥狀：多表現(xiàn)為認(rèn)知能力差、興奮不安、思維混亂、語(yǔ)無(wú)倫次。少部分表現(xiàn)為譫妄、躁狂、胡言亂語(yǔ)、煩躁不安，腱反射亢進(jìn)、肌肉震顫。嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐、癲癇大發(fā)作、意識(shí)障礙等。4、不同頭孢菌素表現(xiàn)不同 ：第1、2、3代頭孢菌素腦病臨床表現(xiàn)有所不同。第1代頭孢菌素腦病多發(fā)生于用藥劑量未作適當(dāng)調(diào)整且未規(guī)則血透病人，發(fā)

12、病后血透效果好；第3代頭孢菌素腦病在血透病人也會(huì)發(fā)生，發(fā)生后血透療效差，但停藥后可自行緩解；第2代頭孢菌素引起腦病，血透效果差，且不能自行緩解，預(yù)后最差；四、診斷及鑒別診斷依據(jù)頭孢菌素類藥物用藥病史，以及隨之出現(xiàn)的腦病癥狀，不難做出診斷。若腦病癥狀與原發(fā)病病情不符，或停用頭孢菌素類藥物后神經(jīng)癥狀逐漸消失，均有助于本病的診斷。    頭孢類抗生素腦病由于并發(fā)尿毒癥，患者肌酐水平的升高，部分病人會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的相關(guān)癥狀，臨床易誤診為尿毒癥腦病，需加以鑒別。五、治療1、停用頭孢類抗生素；頭孢類抗生素腦病一經(jīng)確診或疑診，應(yīng)立即停用各種劑型頭孢類抗生素藥物，增加尿量，促進(jìn)頭孢類抗生素排泄，盡可能縮短其半衰期。2、根據(jù)患者情況使用抗驚厥、抗癲癇藥物。3、腦細(xì)胞代謝激活劑。4、脫水劑  20%甘露醇125ml，每46小時(shí)一次，靜脈滴注，以防腦疝。同時(shí)還可加用快速利尿劑以增強(qiáng)脫水劑的作用。5、加強(qiáng)透析及配合血液灌流、血液凈化等。6、立即吸氧  對(duì)昏迷病人按照昏迷病人護(hù)理常規(guī)進(jìn)行護(hù)理，及時(shí)給氧，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行氣管切開(kāi)和人工呼吸。7、其他處理  對(duì)高熱、脫水、及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進(jìn)行正確處理。六、預(yù)防對(duì)慢性腎衰竭病人，除了考慮腎功能情況外，用頭孢菌